Неполная регрессия ретинобластомы после химиотерапии: возможно ли динамическое наблюдение без дополнительного лечения?

    Актуальность

    Химиотерапия (ХТ) в настоящее время является важнейшей составляющей лечения пациентов с ретинобластомой (РБ) как в аспекте достижения локального контроля над опухолью, так и в профилактике системного метастазирования, что и позволило достичь высоких показателей выживаемости в развитых странах [1–3].

    На сегодняшний день выделяют 4 варианта ответа РБ на органосохраняющее лечение: 1-й тип регрессии (полная регрессия опухоли с формированием кальцината), 2-й тип (неполная регрессия опухоли без формирования кальцината), 3-й тип (неполная регрессия опухоли с формированием кальцината), 4-й тип (полная регрессия опухоли с формированием плоского хориоретинального рубца) [4]. В то время как достижение полной регрессии опухоли является желаемым результатом, в клинической практике нередко приходится сталкиваться с неполной регрессией РБ, что может быть чревато продолженным ростом опухоли. Так, опубликованные ранее работы по гистологическому исследованию энуклеированных глаз свидетельствуют о том, что опухоли со 2-м и 3-м типом регрессии могут содержать в себе живые опухолевые клетки и, соответственно, быть источником продолженного роста опухоли [5, 6]. В связи с этим данный вариант ответа опухоли на лечение таит в себе важнейший вопрос: проводить дополнительное локальное лечение при резистентности опухоли или нет?

    При расположении опухоли вне центральных отделов глазного дна и малом размере опухолевых очагов дополнительное локальное лечение позволяет полностью разрушить опухолевые очаги, при этом с минимальным риском осложнений [7–10]. В случаях неполной регрессии более крупных очагов, расположенных в функционально значимых отделах глазного дна, в особенности на единственном глазу, задача полного разрушения опухоли с проведением дополнительного агрессивного лечения может повлечь за собой фатальные для глаза последствия как в анатомическом, так и в функциональном отношении.

    Возможной тактикой ведения пациентов в данном случае может быть динамическое наблюдение с небольшим интервалом между контрольными осмотрами. Показаниям к проведению дополнительного лечения или динамическому наблюдению при неполной регрессии РБ ранее не уделялось внимание в имеющейся литературе. Таким образом, все вышесказанное подчеркивает высокую актуальность данной проблемы, что и послужило импульсом к проведению этого исследования.

    Цель

    Оценить безопасность динамического наблюдения пациентов с неполной регрессией РБ с определением предикторов продолженного роста опухоли на основе статистического анализа.

    Материал и методы

    Нами проанализированы данные 193 пациентов (226 глаз) с интраокулярной РБ, которые были направлены в отдел офтальмоонкологии и радиологии головной организации ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России с неполной регрессией РБ в период с 2011 по 2023 г.

    Решение о возможности динамического наблюдения принималось при обязательном наличии следующих признаков: полупрозрачный характер остаточной опухолевой ткани, бессосудистый характер опухоли (отсутствие новообразованных сосудов на поверхности очага и собственной сосудистой сети по результатам флуоресцентной ангиографии), а также при отсутствии продолженного роста опухоли в сравнении с предыдущими осмотрами по месту проведения ХТ (при наличии у пациентов данных фоторегистрации и ультразвукового В-сканирования).

    В результате нами были отобраны 80 пациентов (84 глаза, 89 опухолевых очагов) с неполной регрессией РБ, при ведении которых была выбрана тактика динамического наблюдения с обязательной оценкой размеров опухолевых очагов в динамике при помощи ультразвукового исследования и фоторегистрации с использованием широкоугольной ретинальной камеры RetCam III.

    Возраст пациентов на момент обращения составил от 1 до 62 месяцев (медиана (Ме) 14 мес.). Из них 46 детей были мальчики (58%), 34 – девочки (42%).

    У 64% пациентов (n=51) наблюдалась бинокулярная РБ, у 29 пациентов (36%) – монокулярная. В 11% случаев (n=9) имели место единственные глаза.

    Всем пациентам до направления в наше учреждение была проведена ХТ в необходимом объеме: системная ХТ – у 12 пациентов (15%), комбинированная системная и локальная (селективная интраартериальная и интравитреальная) ХТ – у 58 детей (73%), только локальная ХТ – у 10 (12%). У 4 пациентов на момент обращения была проведена дистанционная лучевая терапия.

    Распределение глаз по стадиям опухолевого процесса согласно классификации TNM и международной классификации РБ было следующим: T1b, группа В – 20 глаз (24%), Т2а, группа С – 18 глаз (21%), Т2b, группа D – 42 глаза (50%), T2c, группа E – 4 глаза (5%).

    Большинство очагов располагались в функционально значимых зонах глазного дна (n=60, 67%): юкстапапиллярно – 17 очагов (19%), макула – 29 очагов (32%), парамакулярно – 14 очагов (16%); 22 очага (25%) располагались постэкваториально вне центральных отделов, 7 очагов (8%) имели преэкваториальную локализацию на средней и крайней периферии глазного дна. Высота опухолевых очагов варьировалась от 1,5 до 6,1 мм (Ме 3,0 мм), максимальная протяженность – от 2,5 до 17,2 мм (Ме 8,0 мм). Из них 33% опухолевых очагов (n=29) имели признаки, соответствующие 2-му типу регрессии, 67% (n=60) – 3-му типу регрессии.

    В течение первого года наблюдения контрольные осмотры проводились 1 раз в 2 месяца, в течение второго года – 1 раз в 3 месяца, затем – 1 раз в 6 месяцев при отсутствии продолженного роста опухоли.

    Медиана срока наблюдения составила 42 месяца (от 7 до 125 мес.).

    Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программного обеспечения программ MedCalc 19.5.3 и Microsoft Office Excel 2019 и включала в себя методы описательной статистики, ROC-анализ и анализ выживаемости методом Каплана – Мейера. Различия считались статистически значимыми, если p<0,05.

    Результаты

    Системной диссеминации опухоли не наблюдалось ни у одного ребенка. Из 80 вошедших в данное исследование пациентов 79 (99%) живы, один умер из-за трилатеральной РБ с прогрессией опухоли по центральной нервной системе (ЦНС).

    Нами не было отмечено признаков локальной прогрессии при динамическом наблюдении за 76% опухолей (n=68). В 55% случаев (n=49) мы наблюдали дальнейшую регрессию опухолевых очагов (в среднем на 0,7 мм высоты и 1,0 мм протяженности опухоли) при медиане срока наблюдения 42 месяца (от 7 до 102 мес.). Пример дальнейшей регрессии опухолевого очага представлен на рисунке 1. При динамическом наблюдении 19 очагов (21%) не демонстрировали изменения размеров опухоли в сроки от 8 до 105 месяцев (Ме 20 мес.), что было расценено как стабилизация процесса.

    Практически в четверти случаев (n=21, 24%) нами был отмечен продолженный рост опухоли в сроки от 2 до 23 месяцев (Ме 6 мес.). Методом Каплана – Мейера нами было показано, что пик прогрессии опухоли приходится на первые 12 месяцев наблюдения (рис. 2). В двух случаях прогрессия основного опухолевого очага сопровождалась прогрессией по сетчатке в виде появления новых очагов в непосредственной близости с очагом. Пример прогрессии опухоли через 6 месяцев представлен на рисунке 3.

    Данные очаги были успешно пролечены с применением различных методов локального лечения в 19 случаях (селективная интраартериальная ХТ – 5 очагов, брахитерапия – 11 очагов, транспупиллярная лазерная термотерапия – 3 очага) с достижением полной регрессии. Два глаза были энуклеированы: один глаз был удален в связи с продолженным ростом опухолевой ткани на вершине крупного кальцината (высотой 5,5 мм), другой – на фоне продолженного роста опухоли после лазерной термотерапии с распространением опухоли на диск зрительного нерва. В результате проведения локального лечения на 5 глазах (23%) отмечались осложнения различной степени выраженности (непролиферативная ретинопатия – во всех 5 глазах, частичный гемофтальм и нейропатия – в 2 глазах, тотальный гемофтальм и экссудативная отслойка сетчатки – в одном случае). В 4 глазах осложнения были успешно купированы консервативно, однако в одном случае тотальный гемофтальм и вторичная субтотальная экссудативная отслойка сетчатки не позволяли адекватно оценивать состояние опухоли и глазного дна в динамике, и данный глаз был энуклеирован. Признаков прогрессии опухоли при гистологическом исследовании в данном случае выявлено не было. Таким образом, при выборе тактики динамического наблюдения нам удалось сохранить 96% глаз (n=81).

    В рамках определения предикторов продолженного роста опухоли нами были проанализированы пол и возраст пациентов, высота и протяженность опухоли, вид предшествующей ХТ, количество курсов ХТ, схема ХТ (двух- или трехкомпонентная), стадия опухолевого процесса, локализация опухоли и тип регрессии. При оценке количественных переменных проводился ROC-анализ для определения порогового значения признака (точка «cut-off»).

    Было продемонстрировано, что возраст пациентов (p=0,2), пол (p=0,09), высота (p=0,36) и протяженность опухоли (p=0,93), вид предшествующей ХТ (p=0,6), количество курсов ХТ (p=0,96), схема ХТ (p=0,21), стадия опухолевого процесса (p=0,74) и локализация опухоли (p=0,85) не оказывают достоверного влияния на возникновение продолженного роста опухоли. Единственным статистически значимым предиктором продолженного роста был тип регрессии опухоли (p=0,01) (рис. 4). Так, было доказано, что 3-й тип регрессии достоверно чаще сопровождается продолженным ростом (32%, 19/60 очагов), нежели 2-й тип, при котором частота продолженного роста составила лишь 7% (2/29).

    Обобщенные данные однофакторного анализа предикторов продолженного роста представлены в таблице.

    Обсуждение

    На сегодняшний день вопросу локального лечения РБ посвящены многочисленные публикации как в отечественной, так и в зарубежной литературе.

    Несмотря на высокую эффективность имеющихся подходов, ни один из методов локального лечения не может гарантировать отсутствие осложнений [7–13]. Данный вопрос становится особенно актуальным и сложным при ведении пациентов с РБ на единственных или единственных зрячих глазах, в особенности при больших размерах остаточного очага.

    Несмотря на появление перспективных и высокоэффективных методик локального химиотерапевтического разрушения опухоли, некоторые опухоли не поддаются полной регрессии ввиду необходимости прерывания курсов ХТ из-за ее токсичности либо химиорезистентности опухоли [14–16]. Это главным образом относится ко 2-му типу регрессии, в особенности в случае выявления признаков высокой дифференцировки («кавитарной» РБ). Подобные опухоли являются не только химио-, но также и радиорезистентными [17–19].

    Кроме того, с учетом большого размера опухолевых очагов и их «излюбленной» локализации в центральных отделах глазного дна, применение единственного оптимального для данных ситуаций метода – брахитерапии – сопряжено с достоверным риском развития постлучевых осложнений, что было описано ранее [10, 13].

    Учитывая возможность продолженного роста РБ при неполной регрессии по 2-му или 3-му типу, обязательным условием для дальнейшего динамического наблюдения мы считали отсутствие признаков «активности» опухоли: собственной сосудистой сети, белесой бугристой ткани с новообразованными сосудами на поверхности, а также отсутствие признаков роста опухоли в динамике в сравнении с предыдущими обследованиями [5, 6]. В настоящее время из-за отсутствия на отечественном рынке препарата флуоресцеина натрия флуоресцентная ангиография недоступна, однако на начальных этапах исследования данный метод являлся весьма ценным при выборе тактики ведения данной категории пациентов.

    В половине случаев в нашем исследовании под наблюдением находились пациенты с опухолевыми очагами высотой более 3,0 мм и протяженностью более 8,0 мм, однако особенностью данной работы являлось включение более маленьких опухолей. Так, самый маленький очаг в нашем исследовании имел высоту 1,5 мм и протяженность 2,5 мм. Включение подобных очагов объясняется их интимной близостью или непосредственным расположением в фовеа.

    Невзирая на возможный скепсис в отношении выжидательной тактики при ведении пациентов с неполной регрессией злокачественной опухоли, данный подход оказался оправданным с отсутствием продолженного роста в 76% случаев; 55% очагов и вовсе продолжили регрессировать со временем, что является закономерным с учетом возможного пролонгированного действия ХТ [20].

    Продолженный рост опухоли в 24% случаев оказался контролируемым явлением с возможностью разрушения активной опухоли в 90% случаев с умеренным процентом осложнений (23%), которые также были успешно купированы, за исключением одного случая.

    Проведенный нами однофакторный анализ предикторов продолженного роста опухоли позволил сделать вывод о том, что при решении вопроса о выборе тактике ведения пациентов с неполной регрессией РБ необходимо ориентироваться не только на размеры и локализацию опухоли, которые не продемонстрировали статистически достоверного влияния на прогрессию опухоли, а, прежде всего, оценивать тип регрессии опухоли после ХТ.

    Полученные данные о более редкой частоте прогрессии опухолевых очагов со 2-м типом регрессии имеют важное значение при определении тактики ведения пациентов. Отмеченный нами пик частоты прогрессии опухоли в первые 12 месяцев и возникновение всех случаев роста в первые 2 года наблюдения свидетельствуют о необходимости более частых контрольных осмотров у таких пациентов в указанные сроки, что также является важным и значимым результатом для повседневной клинической практики ведения пациентов с неполной регрессией РБ.

    Заключение

    Динамическое наблюдение является возможной тактикой ведения пациентов с химиорезистентной РБ, а в ряде случаев приоритетным подходом при локализации опухоли в центральных отделах глазного дна на единственном или единственно зрячем глазу. Опухоли, имеющие признаки 2-го типа регрессии РБ, достоверно в меньшем проценте случаев имеют тенденцию к продолженному росту, что важно иметь в виду при принятии решения о проведении дополнительного локального лечения остаточной опухоли.

    Продолженный рост опухоли происходит в первые 2 года наблюдения, что необходимо учитывать при планировании контрольных осмотров у данной категории пациентов, а при выявлении продолженного роста локальные методы позволяют сохранить 96% глаз.

    Информация об авторах

    Андрей Александрович Яровой, д.м.н., зав. отделом офтальмоонкологии и радиологии ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, yarovoyaa@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-2219-7054

    Денис Павлович Володин, к.м.н., врач-офтальмолог ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, volodin.den2016@yandex. ru, https://orcid.org/0000-0002-3660-7803

    Вера Андреевна Яровая, к.м.н., врач-офтальмолог отделения офтальмоонкологии и радиологии ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, veraandreevna@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-8937-7450

    Амина Мухаматовна Чочаева, врач-офтальмолог, аспирант ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, chochaevaamina@mail. ru, https://orcid.org/0000-0002-0072-8275

    Information about the authors

    Аndrey A. Yarovoy, Doctor of Science in Medicine, Head of Ocular Oncology and Radiology Department, yarovoyaa@ yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-2219-7054

    Denis P. Volodin, PhD in Medicine, Ophthalmologist of Ocular Oncology and Radiology Department, Ministry of Health of Russia, volodin.den2016@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0002-3660-7803

    Vera A. Yarovaya, PhD in Medicine, Ophthalmologist of Ocular Oncology and Radiology Department, verandreevna@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-8937-7450

    Amina M. Сhochaeva, Ophthalmologist, PhD Student of Ocular Oncology and Radiology Department of the National Medical Research Center Academician S.N. Fyodorov Intersectoral Scientific and Technical Complex «Eye microsurgery», Ministry of Health of Russia, chochaevaamina@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-0072-8275

    Вклад авторов в работу:

    А.А. Яровой: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Д.П. Володин: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста.

    В.А. Яровая: сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных.

    А.М. Чочаева: сбор, анализ и обработка материала, оформление списка литературы.

    Authors’ contribution:

    A.A. Yarovoy: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of the material, statistical data processing, writing, editing, final approval of the version to be published.

    D.P. Volodin: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of the material, writing, statistical data processing, writing of the bibliography.

    V.A. Yarovaya: collection, analysis and processing of the material, statistical data processing.

    A.M. Chochaeva: collection, analysis and processing of the material, writing of the bibliography.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Авторство: Авторы подтверждают, что они соответствует действующим критериям авторства ICMJE.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Authorship: Authors confirm that his meet the current ICMJE authorship criteria.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.

    Поступила: 26.03.2024

    Переработана: 28.05.2024

    Принята к печати: 25.06.2024

    Originally received: 26.03.2024

    Final revision: 28.05.2024

    Accepted: 25.06.2024