Новости в лекарственном лечении метастатической увеальной меланомы

    Актуальность

    Несомненно, за последние годы произошел прорыв в лечении метастатической увеальной меланомы (МУМ). Понимание молекулярно-генетических механизмов, использование ингибиторов контрольных точек иммунитета (ИКТИ) и комбинированных режимов лечения с включением ИКТИ и методов локального лечения (изолированная перфузия печени мелфаланом/стереотаксическая лучевая терапия/чрескожная перфузия печени мелфаланом) и их влияние на показатели выживаемости, разработка клеточных технологий и других экспериментальных методов лечения привели к новым возможностям в терапии пациентов с МУМ. В данном обзоре мы рассмотрим основные новости в лечении пациентов с МУМ.

    Цель

    Представить перспективные исследования в лекарственном лечении пациентов с МУМ.

    Материал и методы

    В обзор были включены опубликованные полнотекстовые статьи, а также абстракты и тезисы по результатам клинических исследований, которые были представлены в рамках крупных онкологических конгрессов (ESMO и ASCO) за период с 2023 по 2025 г.

    Критерии исключения: негативные результаты актуальных исследований за данный период клинических исследований.

    Результаты

    Настоящее. Химиотерапия длительное время была одним из основных методов лечения МУМ. В рамках наблюдательного ретроспективного исследования, выполненного в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России в 2019 г., был представлен анализ эффективности и переносимости лекарственной терапии 200 пациентов с МУМ. Среди всех изученных режимов химиотерапии наиболее оптимальным по эффективности и переносимости был режим полихимиотерапии по схеме: паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC 5. Контроль над заболеванием удалось достичь у 41% пациентов (табл. 1) [1].

    Следующим шагом стало внедрение ИКТИ в практику лечения пациентов с МУМ. С постепенным более широким внедрением в мировую клиническую практику ИКТИ стал меняться прогноз пациентов с МУМ.

    Иммунотерапия по сравнению с химиотерапией позволила увеличить общую выживаемость (ОВ) пациентов с МУМ: однолетняя выживаемость увеличилась с 25 до 41,9%, а медиана ОВ изменилась по сравнению с исторической с 7,8 до 10 мес. (ОР 0,52; 95% ДИ 0,34–0,79). Эффективность комбинированной иммунотерапии была продемонстрирована в двух наиболее крупных проспективных исследованиях: GEM-1402 и CA184-187 [2, 3]. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 3,0 мес. (95% ДИ 2,0–4,1) в исследовании GEM-1402 и 5,5 мес. (95% ДИ 3,4–9,5) в исследовании CA184-187, медиана ОВ — 12,7 (95% ДИ 7,1–18,3) и 19,1 мес. (95% ДИ 9,6–НД) соответственно. Частота объективного ответа (ЧОО) составила 11,5% (95% ДИ 2,9–20,2) и 18% (95% ДИ 7,0–35,5) [4]. В.В. Назаровой и соавт. в 2023 г. были опубликованы результаты оценки эффективности и переносимости комбинированной иммунотерапии (ипилимумаб 3 мг/кг + ниволумаб 1 мг/кг) в рутинной клинической практике в Российской Федерации [5]. В анализ эффективности было включено 33 пациента с МУМ, которые получили комбинированную иммунотерапию, из них 13 пациентов получили лечение в первую линию. В этой подгруппе пациентов ЧОО составила 7,7%.

    Медиана ВБП в первую линию составила 5,95 мес. Общая выживаемость не была достигнута (табл. 1) [5].

    В 2024 г. в метаанализе К. Yamada и соавт. было показано преимущество комбинированной иммунотерапии по сравнению с моноиммунотерапией: ЧОО составила 3,4% (95% ДИ 1,8–5,1) против 12,4% (95% ДИ 8,0–16,9) для комбинированной терапии (p<0,001). Медиана ОВ оказалась значительно выше в группе комбинированного лечения — 16,3 мес. (95% ДИ 13,5–19,7) против 9,8 мес. (95% ДИ 8,0–12,2) (p<0,001). Эти данные подчеркивают потенциальное преимущество комбинированной иммунотерапии, несмотря на более высокий риск развития нежелательных явлений [6].

    Будущее. Ключевой особенностью МУМ является высокая частота соматических мутаций в генах GNAQ и GNA11 (до 90% случаев), которые приводят к активации сигнальных путей PKC/MAPK (Protein kinase C/Mitogen-activated protein kinase) и YAP (The yesassociated protein)/TAZ (PDZ-binding motif), регулирующих пролиферацию и выживаемость, и определяют метастатический потенциал опухолевых клеток [7]. Эти мутации, наряду с низкой опухолевой мутационной нагрузкой и иммунологически холодным микроокружением, долгое время ограничивали применение лекарственных методов лечения [8]. Ингибиторы MEK (селуметиниб, траметиниб и др.), эффективные при меланоме кожи, не показали значимых преимуществ при увеальной меланоме (УМ) [9].

    Появление ингибитора протеинкиназы С (PKC) нового поколения — даровасертиба — стало одной из ключевых новостей по лечению пациентов с первичной УМ с неоадъювантной целью [10]. Появилась возможность при первичной опухоли большого диаметра избежать энуклеации с помощью применения таргетной терапии даровасертибом (NCT05907954).

    В свою очередь, комбинированная таргетная терапия даровасертибом и кризотинибом при МУМ стала самой обсуждаемой новостью на всех конгрессах, посвященных УМ [11, 12]. В клиническом исследовании I/II фазы с включением 63 пациентов, получавших ранее лечение по поводу МУМ, ЧОО составила 30%, медиана ВБП — 7 мес. [13]. Не менее важное достоинство данной комбинации — это переносимость. Сравнивая профиль токсичности с комбинированной иммунотерапией (ниволумаб + ипилимумаб), где частота нежелательных явлений (НЯ) ≥3-й степени достигает 55%, токсичность даровасертиба + кризотиниба составила 31% НЯ ≥3-й степени.

    В обзоре Xiao-lian Liu и соавт. [14] были представлены потенциальные мишени и новые таргетные препараты для лечения пациентов с МУМ. В таблице 2 приведены самые свежие клинические исследования по изучению комбинированных режимов таргетной терапии.

    Несмотря на значительные успехи в разработке таргетных препаратов, по-прежнему существует ряд фундаментальных ограничений. Резистентность при МУМ, обусловленная активацией альтернативных сигнальных путей, побуждает к поиску новых терапевтических стратегий.

    Препарат, который осуществил прорыв в терапии МУМ — это, несомненно, тебентафусп (киммтрак). На основании данных регистрационного исследования III фазы IMC gp100-202, тебентафусп 25 января 2022 г. был зарегистрирован Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA) [15]. Первичной конечной точкой в исследовании была оценка ОВ. Медиана ОВ составила 21,7 мес. для пациентов, получавших тебентафусп, и 16 мес. для пациентов, которые получали лечение по выбору исследователя (анти-PD1 терапия или химиотерапия) (ОР 0,51; 95% ДИ 0,37–0,71). ВБП составила 3,3 мес. (95% ДИ 3–5) для пациентов, которые получали тебентафусп, и 2,9 мес. (95% ДИ 2,8–3,0) для пациентов, которые получали терапию по выбору исследователя (ОР 0,73; 95% ДИ 0,58–0,94). В 2023 г. были получены обновленные данные по ОВ. При 3-летнем анализе ОВ продолжала быть в пользу тебентафуспа, со стратификационным отношением риска смерти 0,68 (95% ДИ 0,54– 0,87). Процент выживших пациентов, которые получали тебентафусп в 1, 2 и 3-й годы, был также выше по сравнению с процентом пациентов, получавших препараты из группы сравнения: 73, 45 и 27% соответственно по сравнению с 60, 30 и 18% в контрольной группе [16].

    Преимущество тебентафуспа особенно было отмечено в подгруппе пациентов с низким уровнем лактатдегидрогеназы, имеющих менее трех метастатических очагов в печени: в ретроспективном анализе реальной клинической практики (n=78) медиана ОВ составила 28 мес. [17].

    Интересным оказывается тот факт, что у части пациентов после прогрессирования на фоне терапии тебентафуспом последующая терапия ИКТИ демонстрировала эффективность в виде объективных ответов, что, возможно, указывает на наличие синергизма между биспецифическим антителом и блокаторами иммунного ответа [18]. Однако данный препарат может применяться только у 40–50% пациентов с наличием в крови генотипа HLA-A*02:01. Это существенное ограничение для пациентов с МУМ.

    Принципиально новая молекула DYP688 — антителоконъюгат, направленное против белка меланоцитарной линии PMEL17. PMEL17 высоко экспрессирован в меланоме кожи и при меланоме сосудистой оболочки глаза.

    При связывании ADC с PMEL17 высвобождается молекула SDZ475, которая напрямую ингибирует онкогенные сигналы GNAQ/11, что приводит к апоптозу. В 2022 г. стартовало многоцентровое исследование фазы I/II по оценке эффективности DYP688 у пациентов с МУМ.

    Предварительные результаты этого исследования показали высокую противоопухолевую активность, уменьшение размера опухоли наблюдалось у 26 пациентов (76%), получавших лечение DYP688. Кроме того, введение DYP688 продемонстрировало удовлетворительную переносимость. Эти данные свидетельствуют о том, что прямое ингибирование мутантного Ğq/11 с помощью DYP688 приводит к высокой клинической активности у пациентов с МУМ [14].

    Еще более высокую селективность и влияние на циркулирующие иммунные клетки продемонстрировал рогинолисиб (IOA-244) — пероральный аллостерический модулятор PI3Kδ, избирательно подавляющий PI3Kδ-зависимую передачу сигналов в опухолевых клетках и T-регуляторных лимфоцитах (Treg).

    В исследовании фазы I/II (NCT04328844) оценивалась безопасность и эффективность рогинолисиба у пациентов с предлеченными солидными опухолями, включая УМ. Среди всех пациентов зарегистрированы только НЯ 1–2-й степени по CTCAE v. 5, включая диарею и повышение аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрасферазы. У пациентов с УМ (n=23, получивших препарат в дозе 80 мг/сут) медиана времени лечения составила 10,7 мес. (диапазон 1,5–39,6).

    Общий ответ (по критериям RECIST 1.1): частичный ответ — 3% (1/29), стабилизация болезни — 72% (21/29). Медиана ОВ — 20,1 мес. [19].

    И все же в случае МУМ, где опухоль характеризуется низкой иммуногенностью и ограниченной инфильтрацией лимфоцитами, адаптивная клеточная терапия опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами (TIL) становится потенциальным инструментом для «перепрограммирования» микроокружения опухоли.
<br />    Исследование NCT00338377 направлено на изучение влияния TIL-терапии на пациентов с МУМ ex vivo.

    По предварительной оценке эффективности среди когорты из 8 пациентов с гистологически подтвержденной МУМ с прогрессированием болезни после стандартной терапии и наличием резектабельно-доступных метастатических очагов для забора клеток, объективный ответ был достигнут у 22% пациентов продолжительностью 22 мес., у 44% была достигнута стабилизация заболевания. Таким образом, TIL-терапия в узкой популяции продемонстрировала эффективность среди ранее получавшей лечение когорты пациентов с МУМ. Однако мы осознаем высокие трудозатраты и лабораторную сложность при подготовке опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов.

    Данные по эффективности новых молекул, проанализированных в обзоре, представлены в таблице 3.

    Таким образом, отобранные для итогового анализа публикации по результатам применения принципиально новых таргетных и иммунотерапевтических агентов при МУМ демонстрируют крайне обнадеживающие результаты. Пока это не является стандартом терапии ни в одной из стран. Но, возможно, уже в ближайшем будущем у нас появится возможность использования более эффективных лекарственных опций для пациентов с МУМ.

    Информация об авторах

    Валерия Витальевна Назарова, к.м.н., врач-онколог отделения опухолей кожи отдела лекарственного лечения, jezerovel@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-0532-6061

    Кристина Вячеславовна Орлова, к.м.н., старший научный сотрудник отделения опухолей кожи отдела лекарственного лечения, krisman03@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-0442-5917

    Захра Рамазановна Магомедова, аспирант отделения опухолей кожи отдела лекарственного лечения, zahra.magomedova@gmail.com, https://orcid.org/0009-0006-9145-0905

    Лев Вадимович Демидов, д.м.н., профессор, зав. отделением опухолей кожи отдела лекарственного лечения, demidov.lev@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-8562-6082

    Information about the authors

    Valeriya V. Nazarova, PhD in Medicine, Oncologist of the Department of Skin Tumors of the Department of Drug Treatment, jezerovel@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-0532-6061

    Kristina V. Orlova, PhD in Medicine, Senior Researcher at the Department of Skin Tumors of the Department of Drug Treatment, krisman03@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-0442-5917

    Zakhra R. Magomedova, PhD student of the Department of Skin Tumors of the Department of Drug Treatment, zahra.magomedova@gmail.com, https://orcid.org/0009-0006-9145-0905

    Lev V. Demidov, Doctor of Sciences in Medicine, Professor, Head of the Department of Skin Tumors of the Department of Drug Treatment, demidov.lev@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-8562-6082

    Вклад авторов в работу:

    В.В. Назарова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, написание статьи.

    К.В. Орлова: сбор, анализ и обработка материала, редактирование.

    З.Р. Магомедова: редактирование.

    Л.В. Демидов: окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Authors’ contribution:

    V.V. Nazarova: significant contribution to the concept and design of the work, writing.

    K.V. Orlova: collection, analysis and processing of the material, editing.

    Z.R. Magomedova: editing.

    L.V. Demidov: final approval of the version to be published.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Patient consent for publications: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: There is no conflict of interest.

    Поступила: 13.05.2025

    Переработана: 20.06.2025

    Принята к печати: 22.07.2025

    Originally received: 13.05.2025

    Final revision: 20.06.2025

    Accepted: 22.07.2025