О влиянии цитокинов на репаративные процессы и исход антиглаукоматозных операций

ГУ «Уфимский НИИ глазных болезней» АН РБ, г. Уфа
  
  Избыточное рубцевание, связанное с повышенной пролиферацией фибробластов и выработкой коллагена в зоне вновь созданных путей оттока, является главной причиной неудач в хирургическом лечении глаукомы. В патогенезе избыточного рубцевания после антиглаукоматозных операций важная роль отводится иммунным механизмам. К сожалению, в широкой клинической практике при хирургии глаукомы это обстоятельство практически не учитывается. В последние годы повышенный интерес исследователей к системе цитокинов связан с ключевой ролью этих молекул в развитии патологии у человека.
  Установлено, что при раннем избыточном рубцевании после антиглаукоматозных операций нарастает дисбаланс в продукции TGF-β1 (увеличение местной продукции при усугублении системной) [6] и TGF-β2 [19]. Благоприятные исходы антиглаукоматозных операций ассоциируются с практически неизменным местным и системным содержанием TGF-β1 и увеличением уровня противовоспалительных цитокинов IL-4 и IL-6 [6], а низкая концентрация IFN-γ в слезной жидкости и высокие уровни TNF-α и IL-6 во внутриглазной жидкости до операции являются прогностически неблагоприятными признаками в отношении высокого риска развития избыточного рубцевания после антиглаукоматозной операции [5, 12].
  Прогностическими неблагоприятными признаками являются существенное повышение локального уровня TNF-α и антител к денатурированной ДНК в первую неделю после антиглаукоматозной операции [5]. Выяснилось, что у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) существенную роль в регуляции репаративных процессов играет IL-17, который влияет на уровень раннего послеоперационного рубцевания [3].
  Некоторые авторы [2] отмечают повышенное содержание в слезной жидкости больных глаукомой провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNF-α), а также фактора роста (TGF-β), что коррелирует с избыточным рубцеванием созданных путей оттока внутриглазной жидкости.
  Неблагоприятный исход антиглаукоматозных операций с имплантацией клапана Ахмеда у пациентов с неоваскулярной глаукомой ассоциируется со значительным ростом содержания VEGF при незначительных изменениях концентраций TGF-β1 и TGF-β2 во влаге передней камеры в раннем постоперационном периоде [15].
  Предшествующее длительное применение местных гипотензивных препаратов провоцирует рост грануляционной ткани, а содержащийся в их составе консервант — бензалкония хлорид, оказывает токсическое действие на клетки конъюнктивы, что предрасполагает к повышенному местному воспалительному ответу на операционную травму [8, 9]. Кроме того, применение антиглаукомных препаратов приводит к значительному увеличению содержания белка ? хемоаттрактанта моноцитов в слезной жидкости, что также способствует более быстрому развитию процессов избыточного рубцевания в раннем послеоперационном периоде [11]. Повышенный воспалительный ответ на фоне трофических изменений и активности свободнорадикальных процессов создает предпосылки для повреждения покровных тканей глаза и грубого рубцевания в зоне оперативного вмешательства, являясь одной из главных причин снижения гипотензивного эффекта антиглаукоматозных операций [10, 24].
  В настоящее время отмечается рост числа исследований, направленных на снижение активности послеоперационного воспалительнопролиферативного процесса и минимизацию операционной травмы. Так, проведение микроинвазивной операции, по сравнению с традиционной, вызывает достоверно меньшую местную активизацию IL-1β и TGF-β — основных цитокинов, определяющих воспаление тканей глаза после антиглаукомных вмешательств, и стимулирующих процессы избыточного рубцевания [7].
  В эксперименте доказано, что ингибитор альфалипоевой кислоты эффективно подавляет избыточное рубцевание после антиглаукомных фильтрирующих операций путем нарушения связывания активированных рецепторов TGF-β со специфическими сигнальными белками Smad2, что, в свою очередь, препятствует индуцированной TGF-β трансформации фибробластов и уменьшает рубцевание [25].
  Перспективным направлением повышения эффективности медикаментозного лечения после антиглаукоматозных операций является цитокинотерапия. Применение в клинике инстилляций препарата Суперлимф способствовало снижению локального содержания провоспалительных цитокинов IL-1β и TNF-α, а также нормализации содержания TGF-β1 и TGF-β2, что привело к снижению числа послеоперационных осложнений и обеспечило стойкую нормализацию ВГД [1]. Интраоперационное подшивание коллагенового импланта, насыщенного цитокинами (препарат Суперлимф), способствовало уменьшению пролиферации фибробластов, локального содержания провоспалительных цитокинов, и соответственно, частоты рецидивов повышения ВГД после антиглаукомных операций [4].
  Установлено, что в процессах постоперационного заживления раны при хирургии глаукомы играет роль и V EGF. В частности, доказана эффективность антиVEGF терапии в снижении процесса избыточного рубцевания после оперативного лечения глаукомы [22].
  Благоприятный исход трабекулэктомии в сочетании с субконъюнктивальным введением aнти-TGF-?2 препарата наблюдается при пигментной глаукоме и высоком уровне соотношения площади глаукомной экскавации и диска зрительного нерва [14].
  Для нейропротекции при глаукоме перспективно использование цитокина эритропоэтина, который к тому же обладает и нейрорегенеративным действием [16, 20, 23].
  Установлено также, что статины могут быть использованы для уменьшения избыточного рубцевания после хирургического лечения глаукомы (в частности, Ловастатин ингибирует индуцированную TGF-? дифференциацию фибробластов тенноновой капсулы в миофибробласты) [18]. Синтез проколлагена теноновой капсулы может подавляться некоторыми цитокинами, например, IFN-? [13, 17].
  В последние годы для предотвращения избыточного рубцевания вновь созданных путей оттоков после антиглаукоматозных операций доказана возможность использования дендримеров — химически синтезированных полимеров. Их применение в эксперименте у кроликов после антиглаукоматозной фильтрирующей операции способствовало существенному увеличению числа успешных исходов хирургического лечения [21].
  Выводы. Выявление новых иммунологических маркеров риска раннего послеоперационного рубцевания должны являться необходимым условием для разработки современных хирургических методов лечения глаукомы.