Рис. 1. Нейрофибромы и пятна цвета «кофе с молоком» на шее у 47-летней пациентки с НФ 1-го типа (собственное наблюдение)
Fig. 1. Neurofibromas and coffee-with-milk spots on the neck of a 47-yearold patient with NF type 1 (own observation)
Рис. 2. Нейрофибромы и пятна цвета «кофе с молоком» на теле у 47-летней пациентки с НФ 1-го типа (собственное наблюдение)
Fig. 2. Neurofibromas and coffee-with-milk spots on the body of a 47-yearold patient with NF type 1 (own observation)
Нейрофиброматоз (НФ), о котором известно с XIII века, представляет группу наследственных онкологических синдромов, приводящих к опухолям периферической и центральной нервной систем. У данного заболевания отсутствуют расовая и половая предрасположенности. На сегодняшний день наиболее распространенной формой (96% всех случаев) является нейрофиброматоз 1-го типа (neurofibromatosis, NF1, НФ1) или периферический НФ, более известный как болезнь Реклингхаузена (далее следуют значительно более редкие его формы: центральный НФ 2-го типа (НФ2) – 3% и шванноматоз – 1%, которые фенотипически близки). Именно Фридрих фон Реклингхаузен, ученик Вирхова, в 1882 г. дал наиболее полное клинико-морфологическое описание заболевания и ввел в оборот термин «нейрофиброма». Данная форма заболевания отмечается у 1 на 2500– 3000 новорожденных и отличается развитием множественных нейрофибром периферических нервов. Изза возникновения злокачественных опухолей (глиомы, феохромоцитомы, лейкемии и др.) продолжительность жизни пациентов сокращается примерно на 15 лет [1–5].
Для НФ1 характерен аутосомно-доминантный тип предрасположенности к опухоли, который вызван мутацией в гене-супрессоре опухоли нейрофибромина, расположенным на хромосоме 17q11.2, которая кодирует этот белок [6]. Он имеет высокую пенетрантность, а частота мутаций (наследования) гена NF по линии отца достигает 80%. Примерно половина мутаций происходят de novo (т.е. вновь) у пациентов без семейного анамнеза. У потомства больного человека есть 50% риск унаследовать измененный ген NF1 [7]. Для семей с наследованной мутацией наблюдается полная пенетрантность (т.е. признак проявляется у всех людей), при этом, однако, клинические проявления у членов семьи могут значительно различаться [8]. Надо отметить, что ген, связанный с НФ1, был идентифицирован в 1990 г., и он является одним из крупнейших генов в геноме человека, охватывающим 280 kbp ДНК [9].
Диагноз НФ1 чаще всего ставится на основании клинических данных. При этом симптомы у пациентов НФ1 могут различаться, причем нередко очень существенно, поэтому своевременно поставить точный диагноз в ряде случаев трудно. Например, клинический диагноз может быть заподозрен очень рано – еще во младенчестве, но основные признаки могут проявиться в более старшем возрасте. Так, только к 20 годам пациенты с НФ1 соответствовали всем диагностическим критериям, а к возрасту в 1 год – только у трети из них был отмечен один [1].
Нейрофибромы являются наиболее распространенным типом опухолей НФ1 (морфологически они неотличимы от спорадических опухолей и в некоторых случаях могут достигать гигантских размеров).
Множественные и безболезненные, они отмечаются примерно у 60–70% пациентов в различных участках тела, постепенно захватывая все новые области (на коже шеи, рук и т.д.) (рис. 1, 2). Они могут быть кожными (пятнистыми, узловатыми или бляшкообразными), как правило, развивающимися в позднем детстве и численно увеличивающимися во взрослом возрасте, или, что наблюдается реже, внутренними, находящимися в глубоких мягких тканях [2]. Фиброматозные узлы могут возникать не только по всему телу, включая периорбитальные, забрюшинные области, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и средостение, но и поражать головной мозг (что вызывает соответствующую, психоневрологическую симптоматику) и спинной (обуславливает костные нарушения) [4]. Именно внутренние плексиформные нейрофибромы (ПНФ) характерны для НФ1, являясь патогномоничным признаком заболевания. Они развиваются в детстве и быстро разрастаются, вовлекая несколько пучков либо ветвей нерва или сплетения и оказывая при этом негативное воздействие на соседние структуры. Самое важное, что они имеют повышенный риск трансформации в злокачественные опухоли оболочек периферических нервов – агрессивные веретеноклеточные саркомы [10]. Это и является самой распространенной причиной смертности у пациентов с НФ1. Несмотря на радикальное иссечение с широким хирургическим доступом и последующим химиолучевым лечением, 5-летняя выживаемость пациентов с саркомами остается низкой из-за частых рецидивов и метастазов в легких и костях [2].
Лечение нейрофибром – хирургическое и лазерное.
Достаточно обширное хирургическое удаление ПНФ сопряжено со значительными рисками (например, кровотечения и т.д.) и увечьями, к тому же повторный рост после удаления опухоли не является редкостью. В некоторых же случаях хирургическое удаление ПНФ просто невозможно вследствие их тотального распространения (рис. 3). Применение медикаментозной терапии, в частности, таргетной терапии (т.е. препаратов, блокирующих рост и распространение опухоли, которые применяются для лечения онкологических заболеваний) улучшает качество жизни пациентов, особенно с симптоматическими неоперабильными ПНФ [11, 12].
Другим частым признаком НФ1 являются доброкачественные коричнево-бежевые пигментированные новообразования в виде пятен «кофе с молоком» (гиперпигментация базального эпидермиса с присутствием макромеланосом), которые могут встречаться в любой области тела (хотя они неспецифичны, т.к. могут наблюдаться при других синдромах – карликовости Сильвера Рассела, Легиуса и др.). Как правило, к 1 году почти у всех детей с НФ1 (у 78–99%) диагностируется 6 или более макул цвета «кофе с молоком» размером более 5 мм (препубертатные критерии в соответствии с принятыми Национальным институтом здравоохранения). Иногда требуется их косметическое лечение, но после, например, лазерной терапии для депигментации часты рецидивы пигментации уже в течение полугода [1, 10].
Пигментные пятна в паху и под мышками (91%) являются еще одним характерным симптомом НФ1, причем у большинства пациентов они появляются только примерно к 7 годам [1].
У детей с НФ1 существенно повышен риск развития скелетно-мышечных нарушений, например, довольно часто диагностируются различные аномалии скелета, включая сколиоз, остеопению или врожденную дисплазию большеберцовой кости (при наличии костных деформаций и сколиоза применяются ортопедические операции). Кроме того, многие пациенты с НФ1 невысокого роста, с телами нормальной пропорции, а риск переломов у детей и взрослых – в 3–5 раза выше [13, 14]. Необходимо также отметить, что рабдомиосаркома – злокачественная опухоль, происходящая из скелетной (поперечнополосатой) мышцы, у пациентов с НФ1 наблюдается в 20 раз чаще, чем у населения в целом [2].
Прич
Рис. 3. Повсеместное распространение ПФН на теле у пациента 72 лет (НФ 1-го типа диагностирован с 14-летнего возраста)
Fig. 3. Widespread PFN on the body of a 72-year-old patient (type I NF was diagnosed at the age of 14)
Рис. 4. Узелки Лиша у пациента, 72 лет на поверхности радужки при НФ 1-го типа (собственное наблюдение)
Fig. 4. Lish nodules in a 72-year-old patient on the surface of the iris with NF type 1 (own observation)
Установлено, что дети с НФ1 также имеют предрасположенность к злокачественным новообразованиям, например, кроветворной системы, особенно миелоидного лейкоза [17]. Взрослые пациенты с НФ1 подвержены также повышенному риску развития рака молочной железы, особенно это касается женщин до 50 лет. Наконец, хотя и редким явлением является развитие феохромоцитомы надпочечников, которая наблюдается у пациентов с НФ1 чаще, чем в общей популяции [2, 18].
Клинические проявления НФ1 сходны с синдромами Пейтца–Егерса, Ложье–Хунцикера, Русалкаба–Мюре–Смита, Баннаяна–Зоннаны, LEOPARD, НФ2 и липоматозами, поэтому для подтверждения диагноза болезни важнейшим критерием является выявление генной мутации методом секвенирования [19].
Некоторые проявления НФ1 затрагивают глаз, орбиту и придатки, поэтому офтальмологическое обследование играет важную роль в диагностике и лечении пациентов с данным заболеванием [20]. ПНФ при НФ1 обычно диагностируются в детстве и могут быстро расти в течение этого периода. У 10–20% пациентов ПНФ затрагивает орбитально-периорбитальную область и может вызывать проблемы со зрением, включая птоз, глаукому, потерю зрения из-за амблиопии (депривационной, страбизмической или рефракционной), сдавление зрительного нерва или кератопатию [21]. Конечно же, клиническая картина преимущественно зависит от локализации и размера (реже – от числа) нейрофиброматозных узлов в тканях глазного яблока и его придатках, орбите. Например, при локализации их в полости черепа может возникнуть парез отводящего нерва, паралитическое косоглазие и застойный диск зрительного нерва.
Со стороны органа зрения при НФ1 визуально узелки отмечаются в области век, конъюнктивы, склеры, но наиболее часто встречаются небольшие, часто множественные меланоцитарные образования в радужной оболочке, известные как узелки Лиша (названы в честь австрийского офтальмолога, описавшего их в 1937 г.). Причем у детей они встречаются более чем в 50% случаев, а у взрослых пациентов – в 90% [20, 22–24]. Нередко они бывают связаны с поражением хориоидеи – ее гамартомой (врожденным узловым доброкачественным опухолевидным образованием, представляющим собой тканевую аномалию развития). Надо отметить, что отдельные исследователи [25], напротив, находят узелки Лиша редким явлением при НФ1. Так, по их опубликованным данным, ни у одного из 72 пациентов при осмотре глаз не было выявлено узелков Лиша в радужной оболочке, причем независимо от возраста пациентов.
Если наличие узелков радужки протекает бессимптомно, то при наиболее часто встречающейся глиоме (чаще всего зрительного нерва или ствола головного мозга), а пациенты с НФ1 подвергаются повышенному риску их развития, всегда остается опасность необратимой потери зрения [22, 26–28]. Прорастание глиомы в полость черепа и при вовлечении зрительного перекреста (реже гипоталамуса) и дальнейшее распространение опухоли за пределы хиазмы ухудшает прогноз quoad vitam – продолжительности жизни [29]. Особенно это касается лиц женского пола. Например, показано, что женщины с оптической глиомой, связанной с НФ1, в 2 раза чаще подвергались магнитно-резонансной томографии мозга (МРТ) и в 3 раза чаще нуждались в лечении по причине снижения зрения, чем мужчины [30].
Снижение остроты зрения происходит примерно у четверти пациентов с НФ, развитие косоглазия – в 8% случаев, птоза – в 5,8% [22]. Хотя надо сказать, что глиома зрительного нерва при НФ1 (пилоцитарная астроцитома), основная причина ухудшения зрительных функций, которая встречается у 15–23% пациентов, развивается в возрасте семи лет, имеет вялотекущий характер роста и низкую степень злокачественности [17].
Интраорбитальная форма НФ1 редко развивается без системного нейрофиброматоза и почти всегда бывает односторонней (описаны единичные случаи двустороннего поражения). Изолированная орбитальная нейрофиброма – медленно прогрессирующая опухоль, которая составляет менее 1% от всех поражений глазницы. Обычно она проявляется на 2–5-м десятке жизни экзофтальмом, отеком, парезом или параличем экстраокулярных мыщц, ухудшением зрения, птозом, диплопией и/или болью [31, 32]. Такая орбитальная опухоль медленно растет, но со временем, вследствие увеличения своего объема, может вызвать прогрессирующее выпячивание глазного яблока (экзофтальм), визуальные изменения, вплоть до слепоты, воздействовать на чувствительные нервы тройничного нерва. Конечно, в этом случае хирургическое удаление является единственным радикальным лечением. Кроме того, НФ1 орбиты иногда может протекать и бессимптомно, обнаруживаясь, как правило, у взрослых, случайно при исследовании головы с помощью компьютерной томографии и МРТ. Но значительно чаще такое поражение сопровождается жалобами, сопровождающимися асимметричной потерей зрения, дефектами поля зрения, цветоопределения, атрофией зрительного нерва, афферентными дефектами зрачка или проптозом без нарушения зрения и пр. [5].
До относительно недавнего времени наблюдения за офтальмологическими проявлениями у пациентов с НФ1 ограничивались в основном мониторингом за пигментированными узелками (из-за скопления дендритных меланоцитов) радужной оболочки Лиша, известными как гамартомы радужки – доброкачественные опухоли размером до 2 мм (рис. 4), наличием нейрофибромы век (рис. 5) и глиомы зрительного нерва. Однако достижения в области визуализации (оптическая когерентная томография (ОКТ), в т.ч. с ангиографией сетчатки, фундус-камера, инфракрасная конфокальная селективная лазерная офтальмоскопия) позволили исследовать и описать новые данные, касающиеся глазных проявлений этого заболевания. Так, описаны хориоидальные изменения в виде узелков (у детей 8–14 лет они были обнаружены в 63% случаев, т.е. чаще, чем в радужке и подтверждены гистологически), микрососудистые изменения в виде так называемых «штопорных» сосудов или наличия извилистых ретинальных сосудов, заканчивающихся в виде «клубов дыма» [23, 24, 33–37], ретинальная окклюзионная васкулопатия, связанная с NF1 [38], миелиновые волокна и макроаневризмы, а также неоваскуляризация сетчатки и др. [39, 40]. При этом было отмечено [41], что у пациентов с НФ1 ретинальные сосудистые аномалии являются характерным признаком, который ассоциируется с более тяжелым системным проявлением заболевания.
Кроме того, при НФ1 описывается такая офтальмопатология, как НФ века (обычно верхнего), в частности, в виде диффузного утолщения тарзальной конъюнктивы, орбитальный фиброз с дисплазией, например, клиновидной кости, опухолевый экзофтальм, редкая интраорбитальная ПНФ, связанная с аномальным развитием орбитальных костей и инфантильной глаукомой, а также врожденная и рефрактерная неоваскулярная глаукома, вызванная ретинальной вазопролиферативной опухолью у детей с НФ1 [23, 29, 42–44].
Что же касается хориоидальных гамартом [23], то исследования некоторых авторов [24] свидетельствуют, что хориоидальные узелки (до относительно недавнего времени еще неизвестное глазное проявление НФ1) имеют даже более высокую распространенность, чем узелки Лиша. В целом же хориоидальные аномалии в виде гамартом и узелков Лиша на радужке были признаны бессимптомными и характерными признаками НФ1, представляющими собой важный дифференциально-диагностический признак [45–47]. При этом у детей с НФ1 отмечено изменение хориоидальных аномалий с течением времени, в частности, увеличение их как по количеству, так и по размерам [48].
Диагноз обычно ставится на основании симптомов, результатов обследования, медицинской визуализации и биопсии. Хотя НФ1 диагностируется в большинстве случаев клинически, молекулярный анализ играет роль в скрининге атипичных форм и генетическом консультировании. Патогенетическое медикаментозное лечение болезни Реклингхаузена на современном этапе находится на стадии клинических исследований (используются бевацизунаб – ингибитор фактора роста эндотелия сосудов, эрлотиниб – ингибитор эпидермального фактора роста, иматиниб и лапатиниб – ингибиторы тирозинкиназы, сорафениб – мультикиназный ингибитор, салиразиб – дериват салициловой кислоты, сиролимус – природный антибиотик, рапамицин идр.) и повсеместно не применяется [49]. Следует, однако, отметить положительные отзывы о влиянии траметиниба (ингибирует активность митоген-активируемой протеинкиназы – МЕК-киназы) на когнитивные функции у пациентов с НФ1 при использовании его в лечении детских глиом низкой степени злокачественности и ПНФ [50]. Кроме того, было зафиксировано, что траметиниб может уменьшить размер опухоли у некоторых маленьких детей с орбитальной ПНФ [21].
Из средств таргетной терапии, применяющейся для лечения НФ1 за рубежом [51–53] и на территории РФ с 2021 г., неплохой результат показал разве, что селумитиниб. В настоящее время он является единственным одобренным терапевтическим средством для лечения НФ1. Применение данного перорального селективного ингибитора МЕК1/2 показало уменьшение объема ПНФ, частичный (68%) и длительный эффект (56%) терапии, но, к сожалению выявило побочные эффекты со стороны кожи (были распространены ксероз, в т.ч. со стороны глаз, паронихия и угревые высыпания, а также аномалии волос) [52, 54].
Тем не менее лечение селуметинибом требует индивидуальных стратегий, включая хирургическое вмешательство [52]. В качестве офтальмологического лечения применяются хирургические или лазерные вмешательства, а при снижении зрения вследствие глиомы преимущественно используется химиотерапия, т.к. такое расположение опухоли не позволяет выполнить операцию [2, 55].
Пациенты с НФ должны находиться под регулярным наблюдением [7]. Выявление осложнений основано на общем обследовании пациентов, включая офтальмологический контроль, а уже целевые клинические исследования должны проводиться при появлении соответствующих специфических симптомов и признаков: кожных, неврологических, эндокринологических, ортопедических и пр. Необходимо учитывать, что обезображивание лица и тела приводят к социальным проблемам и снижению самооценки. В обязательном порядке консультации должны быть посвящены оценке психомоторного развития и трудностей в обучении, которые являются общими чертами этого заболевания и существенно влияют на качество жизни ребенка [56].
Таким образом, НФ1 является относительно распространенным мультисистемным наследственным заболеванием. Специфические офтальмологические проявления могут помочь в установлении диагноза. Начало симптомов чаще всего в молодом возрасте обуславливает риск выраженного прогрессирования заболевания. Этих пациентов следует тщательно наблюдать, поскольку показатели выживаемости возросли, и зрение, естественно, становится все более важным по мере прогрессирования заболевания. Кроме того, многие проявления НФ1 затрагивают глаз и орбиту, и поэтому офтальмолог играет важную роль в диагностике и лечении пациентов с НФ1. Совершенствование диагностического оборудования, в частности, с визуализацией сетчатки, предоставили новые данные об офтальмологических проявлениях данного заболевания, но необходимо дальнейшее изучение данной патологии. С появлением таргетной терапии появился альтернативный подход к лечению симптоматических неоперабельных ПНФ.
Информация об авторах
Бабушкин Александр Эдуардович – д.м.н., зав. отделом организации научных исследований и разработок Уфимского НИИ ГБ ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, virologicdep@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-6700-0812
Гульназ Раисовна Саитова – врач-офтальмолог взрослой консультативной поликлиники Уфимского НИИ ГБ ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, lady sai78-78@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-7141-4858
Information about the authors
Aleksandr E. Babushkin – Doctor of Science, head of the department of research and development organisation Ufa Eye Research Institute, virologicdep@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-6700-0812.
Gulnaz R. Saitova – ophthalmologist of the adult consultative polyclinic department, lady sai78-78@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-7141-4858.
Вклад авторов:
Бабушкин А.Э. – написание текста, редактирование.
Саитова Г.Р. – сбор материала, анализ литературных источников.
Author’s contribution:
Babushkin A.E. – writing the text, editing.
Saitova G.R. – collection of material, analysis of literary sources.
Конфликт интересов: Отсутствует.
Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest..
Поступила: 15.07.2025
Переработана: 29.07.2025
Принята к печати: 4.08.2025
Originally received: 15.07.2025
Final revision: 29.07.2025
Accepted: 4.08.2025
