Введение
Рис. 1. Поперечный срез роговицы
Fig. 1. Cross section of the cornea
Рис. 2. Строма роговицы при электронной микроскопии: фибриллярная структура коллагеновых волокон (1 – щелевой контакт, окружающий отростки кератоцитов стромы роговицы)
Fig. 2. Corneal stroma under electron microscopy: fibrillar structure of collagen fibers (1 – slit contact surrounding the processes of keratocytes of the corneal stroma)
Цель
Сравнительный анализ эффективности существующих офтальмологических средств на основе биомиметиков ВКМ для стимулирования процессов репаративной регенерации роговицы при нейротрофических, герпетических, рецидивирующих кератитах и эрозиях.
Материал и методы
Роль внеклеточного матрикса в процессе регенерации роговицы
Более 90% толщины нормальной роговицы приходится на ее строму, 2–3% которой занимают кератоциты, оставшаяся часть – компоненты ВКМ, такие как коллаген, протеогликаны(рис. 1)[4]. Более 70% сухого вещества стромы роговицы составляют молекулы основного фибриллярного белка – коллагена, секретируемого кератоцитами, впоследствии организующегося в фибриллы, а далее – в коллагеновые волокна. Основное анатомическое свойство роговицы – прозрачность – обеспечивается ортогональным расположением коллагеновых волокон относительно друг друга (рис. 2, 3)[5].
Также в фибриллогенезе, регуляции нормального расположения коллагеновых волокон активное участие принимают находящиеся среди последних протеогликаны, представляющие молекулы белка, связанные цепями гликозаминогликанов (ГАГ). Важность наиболее многочисленных ГАГ, таких как: кератансульфат, хондроитин-сульфат (ХС), дерматансульфат, гепарансульфат, определяется их функцией, регуляцией тока межклеточной жидкости, способностью поглощать и удерживать молекулы воды. Изменения функции таких молекул, развивающиеся вследствие воспалительных заболеваний, ведут к изменению динамики нормального тока жидкости, развитию отека [6, 7]. Другой функцией ГАГ является механическая защита сигнальных белков матрикса от протеолитической деградации [8–10].
Рис. 3. Ортогональная организация коллагеновых фибрилл стромы роговицы
Fig. 3. Orthogonal organization of collagen fibrils of the corneal stroma
Рис. 4. Механизм деградации коллагена ВКМ в момент течения бактериального кератита
Fig. 4. The mechanism of degradation of ECM collagen at the time of bacterial keratitis
Кроме названных основных характеристик, ВКМ осуществляет поддержание роговичного гомеостаза, важность сохранения которого делает возможным проведение эндогенных сигналов, необходимых для активации регенерации при различных повреждениях стромы. Также матриксом обеспечивается дифференцировка, пролиферация, миграция, рост, поддержание жизнедеятельности, изменение формы клеточных структур ВКМ.
Инфекционно-воспалительные процессы, травматизация приводят к несоответствию соотношения компонентов ВКМ. Так, в процессе подавления воспаления, рубцевания снижается экспрессия белка кератокана, повышается экспрессия бигликана. Также в большей степени начинают экспрессироваться фибронектин и другие гликопротеины, являющиеся замещающими поврежденные структуры матрикса, что, в свою очередь, ведет к нарушению основных функций стромы роговицы [12–14]. Патологические состояния, сопровождающиеся гипоксией, приводят к ингибированию выработки ламинина и коллагена IV типа, что способствует модификации жесткости роговицы, следовательно, изменению ее функций [15]. Показано также и участие фибробластов (активированных кератоцитов) в нарушении внутренней архитектоники ВКМ, наблюдаемой при бактериальном кератите. Толл-подобные рецепторы (TLR) на поверхности фибробластов, распознавая липополисахариды бактериальной стенки, индуцируют продукцию матричной металлопротеиназы – основного медиатора деградации коллагена ВКМ (рис. 4)[16].
Повреждение эпителия и стромы роговицы сопровождается экспрессией фактора роста фибробластов (FGF), индуцирующих выработку металлопротеиназы-14, способной инициировать активность белков, что, в свою очередь, ведет к синтезу фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
Как деградация ВКМ, так и повышенная выработка VEGF вызывает усиление пролиферации, миграцию эндотелиальных клеток сосудов, что приводит к неоваскуляризации роговицы. Несмотря на недостаточную изученность патофизиологии ангиогенеза опосредованную компонентами ВКМ, становится ясно, что дезорганизация матрикса способствует формированию и поддержанию процесса образования патологических сосудов [17, 18].
Результаты
Офтальмологические средства на основе биомиметиков ВКМ
Рис. 5. Секторальная схема роговицы (сектора: 1 – центральный, 2 – темпоральный, 3 – назальный, 4 – верхний, 5 – нижний)
Fig. 5. Sectoral corneal diagram (sectors: 1 – central, 2 – temporal, 3 – nasal, 4 – upper, 5 – lower)
Рис. 6. Биомикроскопия OD в момент первого визита пациента: а) участок деэпителизации роговицы с 6 до 12 часов, ее отек, гиперемия и отечность тарзальной и бульбарной конъюнктивы; б) при окрашивании флюоресцеином
Fig. 6. Biomicroscopy of OD at the time of the patient's first visit: а) corneal deepithelization site from 6 to 12 o'clock, its edema, hyperemia and swelling of the tarsal and bulbar conjunctiva; б) with fluoroscein staining
Согласно данным литературы, биомиметики в офтальмологии используются с 90-х годов прошлого столетия [19]. Однако основные исследования их функциональной эффективности в лечении патологии роговицы активно начались с 2012 г. В одноцентровом проспективном исследовании были показаны эффективность и отсутствие отрицательных как местных, так и системных эффектов при матричной терапии нейротрофической кератопатии препаратом, имитирующим гепаран-сульфат [20].
В серии работ было убедительно доказано терапевтическое действие компонентов ВКМ, выделенных из хондроцитов коленного сустава свиней, при щелочном ожоге роговицы, сопровождающимся помутнением стромы и неоваскуляризацией. Установлено, что наблюдаемый положительный эффект обусловлен ингибированием экспрессии металлопротеиназы-9, приводящей к патологическому ремоделированию структуры ВКМ [21–23].
Спектр выбора офтальмологических препаратов, имеющихся на российском рынке фармацевтической продукции, содержащих в своем составе один или более компонентов ВКМ, представлен в таблице. Основными действующими веществами таких офтальмологических форм являются: ГАГ, гликопротеины, коллаген, гиалуроновая кислота, гепарин [24].
Протектор эпителия роговицы СФЕРО® око – многокомпонентный биомиметик ВКМ
Рис. 7. Бимикроскопия OD спустя 1 месяц терапии: полная эпителизация роговицы
Fig. 7. Bimicroscopy of OD after 1 month of therapy: complete epithelialization of the cornea
Таблица Топические офтальмологические средства, содержащие в качестве действующих веществ компоненты ВКМ (таблица составлена на основании официальных инструкций по применению к указанным выше препаратам)
Table Topical ophthalmic products containing components of ECM as active substances (the table is compiled on the basis of official instructions for use to the above drugs)
В состав СФЕРО®око входят как основные компоненты ВКМ (коллаген, протеогликаны и гликопротеины), так и другие биологически активные вещества, включая пептиды, аминокислоты, уроновые кислоты, моносахариды, факторы роста и др. Многокомпонентность состава СФЕРО ® око обеспечивает необходимое для клеток тканей глаза микроокружение, способствующее процессам их пролиферации, дифференцировки и, как конечный результат, ускорению репаративной регенерации поврежденных в результате травмы или инфекционно-воспалительного процесса тканей. Также СФЕРО ® око проявляет противовоспалительное, противоотечное, слезозамещающее действие, способствует снижению неоваскуляризации, ввиду описанных ранее функций каждого из действующих компонентов средства.
К показаниям относятся:
• рецидивирующие эрозии роговицы;
• нитчатый кератит;
• токсические эрозии;
• «сухой» кераконъюнктивит.
Профилактика деэпителизации при использовании ортокератологических линз
В клинической практике область применения офтальмологического геля СФЕРО®око значительно шире указанных в инструкции к применению показаний. СФЕРО® око используется также при следующих патологиях переднего отрезка глаза:
• вирусные (вызванные вирусами семейства Herpesviridae), бактериальные кератиты с обширными участками деэпителизации в качестве средства, способного ускорить эпителизацию;
• нейротрофический кератит;
• аллергические, токсико-аллергические кератоконъюнктивиты, требующие защиты роговицы по причине гипертрофии тканей конъюнктивы век;
• патологии придаточного аппарата глаза (лагофтальм и др.) в качестве ночного средства, учитывая бандажные свойства офтальмологического геля СФЕРО ® око;
• нарушения эпителизации после хирургии катаракты, витреоретинальных вмешательствах.
Способ применения СФЕРО® око – инстилляции до 6 раз в день.
Для иллюстрации терапевтической эффективности СФЕРО®око приведем один из результатов его клинического применения в отделении терапевтической офтальмологии МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова (г. Москва) для лечения метагерпетической рецидивирующей эрозии, возникшей в результате цитомегаловирусного кератита.
Обратившемуся пациенту, в анамнезе имеющему неоднократное рецидивирование роговичного дефекта после перенесенного герпетического кератита, подтвержденного результатами ИФА крови, были назначены местно: антибиотик, противовирусные, противовоспалительный препараты, а также в качестве единственного репаративного средства – гель СФЕРО® око. При биомикроскопии OD в момент первого визита визуализировались: обширный участок деэпителизации с 6 до 12 ч, занимающий весь темпоральный, а также верхний и нижний сектора роговицы (рис. 5), ее отек, гиперемия и отечность тарзальной и бульбарной конъюнктивы (рис. 6 а, б).
Спустя 1 месяц применения геля СФЕРО®око произошли: полная эпителизация эрозированной поверхности роговицы, исчезновение ее отека, снижение отечности тарзальной и бульбарной конъюнктивы (рис. 7) [27–29].
Заключение
В настоящее время применение многокомпонентных биополимерных средств (таких, как СФЕРО ®око) привлекает особое внимание, благодаря их действию на различные звенья патогенеза при повреждениях роговицы независимо от их этиологии. Как травматические, так и имеющие инфекционную природу дефекты роговицы всегда сопровождает воспаление. В каждом из указанных состояний оптимальным является выбор местной терапии, сочетающей стимуляцию репаративной регенерации, противовоспалительное и увлажняющее действие, гипоаллергенность, низкую иммуногенность, а также отсутствие в составе терапевтических средств консервантов. Использование комбинированных офтальмологических средств с разнонаправленным действием сокращает количество назначаемых препаратов, упрощает режим закапывания, способствует комплаентности пациентов, позволяет избежать трудных вопросов полипрагмазии.
Информация об авторах
Дмитрий Юрьевич Майчук, д.м.н., maychuk@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-1674-4656
Анастасия Андреевна Тарханова, аспирант, anastasiyatarkhanova@icloud.com, https://orcid.org/0000-0002-1786-840X
Иван Александрович Пронкин, к.м.н., врач-офтальмолог, https://orcid.org/0000-0001-9961-9150
Information about the authors
Dmitry Yu. Maychuk, Doctor of Science (Medicine), maychuk@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-1674-4656
Anastasia A. Tarkhanova, graduate student, anastasiyatarkhanova@icloud.com, https://orcid.org/0000-0002-1786-840X
Ivan A. Pronkin, PhD in Medical Science, ophthalmologist, https://orcid.org/0000-0001-9961-9150
Вклад авторов в работу:
Д.Ю. Майчук: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.
А.А. Тарханова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка информации, статистическая обработка данных, написание текста, редактирование.
И.А. Пронкин: сбор, анализ и обработка материала.
Authors' contribution:
D.Yu. Maychuk: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of material, statistical data processing, editing, final approval of the version to be published.
A.A. Tarkhanova: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of material, statistical data processing, writing the text, editing, final approval of the version to be published.
I.A. Pronkin: collection, analysis and processing of material.
Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.
Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.
Конфликт интересов: Отсутствует.
Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.
Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.
Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.
Поступила: 14.04.2022
Переработана: 29.04.2022
Принята к печати: 05.05.2022
Originally received: 14.04.2022
Final revision: 29.04.2022
Accepted: 05.05.2022
