Репозиторий OAI—PMH
Репозиторий Российская Офтальмология Онлайн по протоколу OAI-PMH
Конференции
Офтальмологические конференции и симпозиумы
Видео
Видео докладов
Yeu E, Wirta DL, Karpecki P, Baba SN, Holdbrook M
Офтальмологический раствор lotilaner 0,25% для лечения демодекозного блефарита: результаты проспективного рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования
Клещи Demodex являются наиболее распространенными эктопаразитами, обнаруживаемыми на коже человека (Zhang AC et al, 2020).
Клещи могут стать причиной дерматологических и глазных заболеваний, включая блефарит. По литературным данным, около 45% пациентов с блефаритом имеют сопутствующую инвазию демодексом или патологически чрезмерное количество клещей Demodex в тканях век (Zhao YE et al, 2012).
При демодекозном блефарите клещи поселяются в фолликулах ресниц, где они вызывают повреждения путем механических, химических и бактериальных механизмов.
Во-первых, поскольку клещи питаются кожным салом, они вызывают микроскопические нарушения эпителия, что приводит к последующей гиперплазии эпителия и реактивной гиперкератинизации. Во-вторых, воспалительную реакцию могут спровоцировать пищеварительные ферменты и остатки жизнедеятельности, оставленные клещами. Наконец, клещи сами являются переносчиками бактерий, а во время протирания глаз для облегчения вызванного блефаритом зуда дополнительные бактерии могут переносится на веки с кожи рук человека. Это увеличивает микробную обсемененность век при демодекозном блефарите, что в последующем приводит к вторичной бактериальной воспалительной реакции (Bitton E et al, 2021).
Чрезмерный рост клещей приводит к образованию «воротничков», или муфт, вокруг ресниц (также известных как цилиндрическая перхоть) – патогномоничный признак демодекозного блефарита.
«Воротнички» состоят из непереваренного материала, ороговевших клеток, яиц и мертвых клещей; они могут содержать и встроенных живых клещей (Gao YY et al, 2005).
Другие клинические проявления демодекозного блефарита включают нарушение слезной пленки, дисфункцию мейбомиевых желез, эритему краев век, отек век, смещение или выпадение ресниц, рецидивирующие халязионы и, реже, первичный и рецидивирующий птеригиум, периферическую васкуляризацию роговицы, фликтенулоподобные поражения и помутнение роговицы.
Блефарит, вызванный демодексом, также является коморбидным заболеванием глаз при других воспалительных заболеваниях, таких как розацеа, блефарокератит и блефароконъюнктивит.
В настоящее время не существует одобренных FDA методов лечения демодекозного блефарита. Лечение может включать гигиену век и теплые компрессы, а также блефароэксфолиацию – механическое очищение краев век, выполняемое специалистом в кабинете врача.
Безрецептурные шампуни и средства для гигиены век, содержащие масло чайного дерева, демонстрируют различную и сомнительную эффективность при лечении демодекозного блефарита (Gao YY et al, 2005). Побочные эффекты местного применения масла чайного дерева включают контактный дерматит, раздражение глаз и аллергические реакции. Кроме того, сообщалось, что terpinen-4-ol (T4O), один из компонентов масла чайного дерева, токсичен для эпителиальных клеток мейбомиевых желез человека in vitro (Chen D et al, 2020).
Lotilaner является хорошо изученным, высоко липофильным противопаразитарным средством, которое парализует и уничтожает клещей Demodex путем селективного ингибирования паразитоспецифических каналов γ-аминомасляной кислоты (Toutain CE et al, 2017). Препарат исходно применялся в ветеринарии. Безопасность и эффективность применения людьми офтальмологического раствора lotilaner 0,25% (TP-03, Tarsus Pharmaceuticals Inc, Irvine CA) оценивались ранее в двух исследованиях фазы 2 с одной группой пациентов (Gonzalez-Salinas R et al, 2021; Quiroz-Mercado et al, 2020, Mars study) и в двух исследованиях фазы 2 с контрольными группами с размерами выборки от 15 до 60 пациентов (Gonzalez-Salinas R et al, 2022; Gonzalez-Salinas R et al, 2021, EUROPA study). В этих исследованиях было показано, что lotilaner 0,25% хорошо переносится, безопасен и эффективен в снижении количества «воротничков» и плотности клещей после лечения в течение 28 или 42 дней, при этом 42-дневное лечение приводило к более выраженному эффекту.
Настоящее исследование Saturn-1 – наиболее свежее завершенное клиническое исследование фазы 2b/3, входящее в состав обширной программы по оценке офтальмологического раствора lotilaner 0,25%. Это первое из двух запланированных основных исследований; в настоящее время начался набор во второе ключевое исследование Saturn-2.
Цель
Оценка безопасности и эффективности офтальмологического раствора lotilaner 0,25% в сравнении с веществом-носителем при лечении демодекозного блефарита.
Материал и методы
Данное рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами проводилось в 15 клинических центрах США (ClinicalTrials.gov: NCT04475432).
В исследовании приняли участие пациенты старше 18 лет с документально подтвержденным демодекозным блефаритом и наличием всех следующих признаков, по крайней мере, на одном глазу: 1) заражение демодекозом более чем 10 ресниц с «воротничками», или муфтами на верхнем веке (степень 2 по шкале «воротничков», или хуже); 2) по крайней мере легкая эритема края верхнего века и 3) средняя плотность клещей ≥1,5 клеща на ресницу (вместе на верхнее и нижнее веко). Кроме того, пациенты должны были иметь корригированную остроту зрения вдаль (КОЗ) лучше или равную 0,7 logMAR по шкале ETDRS для каждого глаза. Критериями исключения были использование каких-либо антибактериальных, противопаразитарных или противовоспалительных средств менее чем за 14 дней до включения в исследование, местных аналогов простагландина, контактных линз, искусственных ресниц, а также структурные аномалии век, острые инфекции, воспаление, отличное от блефарита, сухость глаз и др.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для инстилляций в оба глаза либо исследуемого препарата TP-03 (офтальмологический раствор lotilaner 0,25%) (исследуемая группа), либо вещества-носителя без lotilaner (контрольная группа). Первую дозу препарата пациенты получали в клинике; далее они применяли препарат самостоятельно по 1 капле в каждый глаз 2 раза в сутки (утром и вечером). Лечение продолжалось в течение 43 дней. Оценка проводилась на 8, 15, 22 и 43 дни. Пациентам не разрешалось механически тереть или вытирать веки на протяжении всего исследования.
Наличие «воротничков», или муфт, оценивалось для каждого века с использованием оценочной шкалы, представленной на рисунке 1. Плотность клещей оценивали путем эпиляции двух или более ресниц с каждого верхнего и нижнего века, по одной реснице с каждой половины каждого века с помощью тонких щипцов. Если присутствовали «воротнички», именно эти ресницы выбирались для эпиляции. Плотность клещей определяли как количество клещей на одну ресницу.
Эритему края века оценивали по шкале от 0 до 3 (рис. 2). Для анализа выбирался один глаз каждого пациента с более высокой плотностью клещей, либо правый глаз при одинаковой плотности.
Первичной конечной точкой эффективности было полное исчезновение «воротничков» к 43-му дню наблюдения. Вторичными конечными точками эффективности были полное исчезновение клещей (0 клещей на одну ресницу) и комбинированный показатель эффективности лечения (присутствие «воротничков» степени 0 и эритема степени 0 одновременно) к 43-му дню наблюдения.
Параметры безопасности включали оценку нежелательных явлений и оценку любых изменений КОЗ, внутриглазного давления, данные исследования глазного дна с расширением зрачка, оценку эндотелиальных клеток, окрашивание роговицы и данные биомикроскопии за щелевой лампой. Комфорт инстилляций оценивали во время всех посещений. Пациенты оценивали удобство применения глазных капель как очень комфортное, слегка комфортное, ни комфортное, ни некомфортное, слегка некомфортное и очень некомфортное. Расчеты размера выборки основывались на данных предыдущих клинических исследований офтальмологического раствора lotilaner 0,25% для лечения демодекозного блефарита. Был запланирован набор 418 пациентов.
Результаты
Всего в исследование был включен 421 пациент, 212 в основной группе и 209 в контрольной группе. Восемь пациентов (3 в основной группе и 5 в контрольной группе) выбыли из исследования до 43-го дня. Основную группу составили 89 (42,0%) мужчин и 123 (58,0%) женщины в возрасте 66,1±12,1 лет. Контрольную группу составили 92 (44,0%) мужчины и 117 (56,0%) женщин в возрасте 67,8±12,6 лет.
В исследуемой группе произошли более выраженные улучшения в отношении количества «воротничков» по сравнению с контрольной группой, начиная с 8-го дня (P<0,0001). На 43-й день клиническое излечение от «воротничков» (определялось как степень наличия «воротничков» 0 или 1 на верхнем веке анализируемого глаза) произошло у 81,3% пациентов в исследуемой группе по сравнению с 23,0% в контрольной группе (P<0,0001).
Доля пациентов в каждой группе, у которых было достигнуто полное исчезновение «воротничков» (определялось как степень наличия «воротничков» 0 на верхнем веке анализируемого глаза) к 43-му дню составила 44,0% в основной группе и 7,4% в контрольной группе (P<0,0001).
Доля пациентов, достигших полной эрадикации клещей (плотность клещей 0 клещей на одну ресницу в анализируемом глазу), была статистически значимо выше в основной группе, чем в контрольной группе (P<0,0001). На 43-й день 94,7% глаз в исследуемой группе имели среднюю плотность клещей ≤0,5 клещей на одну ресницу по сравнению с 35,8% в контрольной группе. Полное исчезновение клещей (0 клещей на одну ресницу) отмечалось в 67,9% в основной группе по сравнению с 17,6% в контрольной группе (P<0,0001).
Средняя степень эритемы на исходном уровне составляла 1,5 в обеих группах. Эритема степени 0 к концу периода наблюдения имелась у 19,1% пациентов в основной группе по сравнению с 6,9% пациентов в контрольной группе (P=0,0001).
Комбинированный показатель эффективности лечения (присутствие «воротничков» степени 0 и эритема степени 0 одновременно) к концу периода наблюдения был достигнут в 13,9% случаев в основной группе и 1,0% в контрольной группе (P <0,0001).
Почти 92,0% пациентов оценили исследуемый офтальмологический раствор lotilaner 0,25% как нейтральный или очень комфортный. Все нежелательные явления со стороны глаз в исследуемой группе были легкими, наиболее частым из которых была боль при закапывании. Препарат не оказывал клинически значимого неблагоприятного влияния на КОЗ, окрашивание роговицы, внутриглазное давление, плотность эндотелиальных клеток, данные биомикроскопии и результаты исследования глазного дна.
Обсуждение
Все заданные первичные и вторичные конечные точки исследования безопасности и эффективности офтальмологического раствора lotilaner 0,25% к 43-му дню лечения были достигнуты. Исследуемый препарат продемонстрировал раннее начало действия с статистически значимыми изменениями, наблюдаемыми по всем показателям уже на 15-й день. Почти все пациенты в исследуемой группе реагировали на лечение улучшением состояния век, снижением количества «воротничков», уменьшением эритемы.
Блефарит, вызванный демодексом, оказывает значительное клиническое, функциональное и психосоциальное воздействие на пациентов: 80% пациентов в исследовании Atlas указали, что болезнь негативно повлияла на их повседневную жизнь. Лечение lotilaner 0,25% воздействовало на основную причину демодекозного блефарита, улучшало здоровье краев век и создавало противовоспалительный эффект.
Перед этим исследованием фазы 2b/3 исследуемый препарат, офтальмологический раствор lotilaner 0,25% для местного применения, прошел всестороннюю оценку в нескольких клинических испытаниях фазы 2. В первых двух клинических испытаниях Mars (пилотное=15) и Jupiter (исследование с контрольной группой с веществом-носителем, n=60) пациенты с демодекозным блефаритом использовали офтальмологический раствор lotilaner 0,25% в течение 4 недель, а затем наблюдались в течение еще двух месяцев после прекращения лечения. По итогам исследований отмечалось статистически значимое снижение количества «воротничков» и плотности клещей, а улучшение, наблюдаемое в период лечения, сохранялось в течение как минимум двух месяцев после прекращения лечения. В следующих двух клинических испытаниях, Io (n=18) и Europa (n=54), оценивалась более длительная продолжительность лечения – 6 недель: дополнительное лечение улучшило результаты.
Данное исследование с 6-недельным курсом лечения у 421 пациента подтверждает результаты предыдущих исследований фазы 2. Это первое из двух основных исследований, и ожидается, что результаты второго основного исследования подтвердят эффективность и безопасность офтальмологического раствора lotilaner 0,25%, после чего станет возможным одобрение препарата ассоциацией FDA для лечения демодекозного блефарита.
Заключение
Результаты этого ключевого исследования демонстрируют, что применение офтальмологического раствора lotilaner 0,25% два раза в день в течение 43 дней является безопасным и эффективным для лечения демодекозного блефарита по сравнению с веществом-носителем.
Yeu E, Wirta DL, Karpecki P, Baba SN, Holdbrook M, Saturn I Study Group. Lotilaner ophthalmic solution, 0.25%, for the treatment of DemodexBlepharitis: results of a prospective, randomized, vehicle-controlled, double-masked, pivotal Trial (Saturn-1). Cornea. 2023;42(4): 435–443. doi: 10.1097/ICO.0000000000003097
Страница источника: 22
OAI-PMH ID: oai:eyepress.ru:article58984
Просмотров: 2630
Каталог
Продукции
Организации
Офтальмологические клиники, производители и поставщики оборудования
Издания
Периодические издания
Партнеры
Проекта Российская Офтальмология Онлайн