Офтальмотуберкулез – через тернии к звездам. Вебинар компании«Senju»

     Компанией Senju, Япония, 25 марта 2022 года в пределах специальной программы «Медзнания. Образование врача – через всю жизнь!» был создан вебинар, приглашенным докладчиком которого стал Мурат Гайбатович Гамзаев, к.м.н., заведующий туберкулезным офтальмологическим отделением Клиники ГБУЗ «МНПИЦ борьбы с туберкулезом ДЗМ», представивший лекцию на тему «Офтальмотуберкулез – через тернии к звездам». Интереснейшее выступление было посвящено довольно редкой, сложно распознаваемой патологии органа зрения – туберкулезу глаза, способам специфической диагностики и методам его лечения.

    Мурад Гайбатович приурочил свое выступление ко Всемирному дню борьбы с туберкулезом, который отмечается 24 марта, ведь актуальность борьбы с туберкулезом не теряет своего значения и на сегодняшний день.

    Туберкулез – древнее инфекционное заболевание, о чем свидетельствуют характерные поражения тканей и костей человека периода неолита (около 5000 лет д.н.э.), египетских мумий (около 2700 лет д.н.э.), мумии молодого жреца в Фивах (около 1000 лет д.н.э.) и многих других, а на стенах египетских гробниц изображены фигуры людей с изменениями, характерными для туберкулеза позвоночника и тазобедренных суставов.

    Рене Теофиль Гиацинт Лаэннек (1781–1826) в 1819 году описал туберкулезный бугорок и казеозный некроз, являющиеся универсальными морфологическими проявлениями заболевания, которому посвящено данное сообщение. Он же предложил назвать чахотку туберкулезом (от лат. Tuberculum – бугорок). Отсюда появилось и еще одно его название – бугорчатка.

    Доктор Роберт Кох 24 марта 1882 года сделал доклад «Этиология туберкулеза», где привел исчерпывающие доказательства его инфекционной природы. Из мокроты пациента, страдавшего деструктивным туберкулезом, доктор Кох выделил бациллу, которую назвали «БК» (бацилла Коха).

    Заболеваемость туберкулезом на сегодняшний день то незначительно увеличивается, то уменьшается, и Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) разработана программа по ликвидации туберкулеза к 2030 году. Если, например, в Москве и странах Западной Европы заболеваемость орфанная (редкая), т.е. не более 10 человек на 100 тыс. населения, то существуют такие страны, как Папуа – Новая Гвинея, Намибия, КНДР, Мозамбик, Филиппины, где уровень заболеваемости довольно высок и составляет около 500 человек на 100 тыс. населения. Важно отметить, что туберкулез как инфекционное заболевание развивается в социально организованном человеческом обществе и во многом его распространение зависит от организации и благополучия этого общества.

    По данным ВОЗ, в мире 16 млн человек болеют туберкулезом, из них 8 млн заболели впервые, 3 млн ежегодно умирают от туберкулеза, 1/3 населения Земли инфицирована микобактериями туберкулеза (МБТ).

    Существует ли офтальмотуберкулез?

     R. Jaeger в 1831 году доказал возможность поражения глаз туберкулезом и подтвердил это патогистологическими данными (рис. 1). W. Stock в 1903 году доказал возможность гематогенного переноса микобактерий из первичных очагов туберкулеза в глаз. Профессор А.В. Лотин в 1913 году обосновал туберкулинотерапию на I съезде глазных врачей в Москве. Профессор А.Я. Самойлов в 1936 году выступил с докладом о туберкулинодиагностике с применением подкожного введения туберкулина в слабых разведениях на II съезде офтальмологов.

    Впервые в Москве в 1964 году была организована глазная туберкулезная школа, которая состояла из кабинета глазного туберкулеза и 10 коек на базе Московской глазной клинической больницы. А в 1979 году появились фтизиоофтальмологическое отделение и консультативный кабинет на базе Туберкулезной клинической больницы № 7 ДЗМ (50 коек). На сегодняшний день с 2015 года офтальмологическое отделение на базе клиники № 2 Московского научно-прикладного центра борьбы с туберкулезом ДЗМ развернуто до 25 коек и продолжает работать в штатном режиме.

    Туберкулез органа зрения – одна из самых тяжелых патологий органа зрения. Она имеет широкую распространенность среди воспалений глаз, вызывает трудности в диагностике, развитие ранних и поздних осложнений, часто возникает в трудоспособном возрасте (20–60 лет), способствует длительной утрате трудоспособности и инвалидизации больных.

    Наиболее часто туберкулезное поражение глаз представлено увеитами. Отечественные ученые отдают пятую часть МБТ как этиологическому фактору возникновения увеитов (18–20,5% среди всей воспалительной патологии органа зрения).

    Офтальмотуберкулез занимает 3–4-е место в структуре внелегочного туберкулеза после туберкулеза костей и суставов, почек и мочевыводящих путей, половых органов.

    Интерес к поражению органа зрения туберкулезом неуклонно возрастает, согласно данным PubMed. Если в 2008 году публикации были единичными, то к 2021 году их стало больше 160.

    Туберкулез глаз является гранулематозным заболеванием, возникающим вследствие гематогенного заноса МБТ в сосудистый тракт глаза. Патоморфологически увеит характеризуется развитием туберкулезной гранулемы, представляющей собой компактное скопление эпителиальных клеток и макрофагов, в которой находятся немногочисленные нейтрофильные и эозинофильные гранулоциты, лимфоциты и плазматические клетки.

    Важно помнить, что офтальмотуберкулез, кроме поражения непосредственно глаза и его придатков (веки, слезная железа и др.), проявляется еще как параспецифическая аллергическая реакция наружных оболочек глазного яблока на туберкулезный процесс другой локализации в виде эписклеритов, ретиноваскулитов, кератоконъюнктивитов.

    Согласно современной классификации офтальмотуберкулеза, принятой на заседании Европейского общества офтальмоинфектологов в 2017 году, он подразделяется на вероятный, предполагаемый и достоверный (когда уже существует гистологическая верификация). Для установки диагнозов «вероятный» и «достоверный» достаточно 2–3 косвенных признаков.

     Существуют патогномоничные признаки туберкулезных увеитов: корнеальный синдром (он сохраняется даже при длительном течении), преципитаты на эндотелии (сероватого цвета, на нижней трети роговицы – на треугольнике Эрлиха), воспалительные изменения радужки (туберкулемы), задние синехии (очень плотные, которые невозможно разорвать), экссудат на передней капсуле хрусталика, в стекловидном теле.

    Как правило, офтальмотуберкулез носит односторонний характер, и второй глаз может присоединиться через месяцы или годы, имеет постепенное начало, хроническое течение и гранулематозный тип воспаления.

    На так называемом «стационарном этапе» важно обследовать пациента с подозрением на офтальмотуберкулез всеми имеющимися в арсенале способами: общий анализ мочи и крови; компьютерная томография легких; посевы мокроты и мочи на МБТ, флору; биохимия и иммунологическое исследование крови; исключение других инфекций; туберкулинодиагностика; пробное лечение противотуберкулезными препаратами (тест-лечение), микробиологические и гистоморфологические исследования патологического очага в глазу. Например, был случай, когда пациента, кроме «красного глаза», ничего не беспокоило, но при посеве мочи был обнаружен рост МБТ и установлен первичный очаг в почках.

    По мнению зарубежных ученых, отсутствие клинически выраженного туберкулеза легких не исключает возможности офтальмологического туберкулеза, поскольку у 60% пациентов в внелегочными формами нет данных о перенесенном легочном процессе, а рентгенография грудной клетки не обнаруживает патологии.

    Квантифероновый тест (quantiferon – tb gold/tb spot) – один из современных лабораторных тестов для выявления туберкулезной инфекции, альтернатива классическому кожному тесту с туберкулином. Он основан на определении интерферона-гамма, освобождаемого из МБТ (рис. 2).

    Еще одним важным рутинным тестом является диаскин-тест (проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным). Данный препарат дает возможность подтвердить наличие или отсутствие туберкулезных палочек в организме человека. В его основе лежит белок, состоящий из двух антигенов, которые присутствуют в вирулентных штаммах МБТ.

    Широко известная туберкулинодиагностика, или проба Манту, вызывает специфическую местную и общую реакцию в ответ на введение при инфицировании МБТ, поэтому имеет абсолютные противопоказания: заболевание единственного глаза; центральная локализация очагов в роговице или на глазном дне; отсутствие стабилизации воспалительного процесса.

    Мурад Гайбатович представил таблицу, в которой представлены сравнительная характеристика всех трех тестов и их преимущества и недостатки (рис. 3). Следует помнить, что данные тесты могут быть псевдоположительными при онкологических заболеваниях, массивном поражении организма герпес-вирусами.

    Основным недостатком всех вышеперечисленных тестов является то, что они выявляют как активную, так и латентную форму МБТ в организме, но не доказывают наличие его в глазу.

    Что же делать?

    В настоящее время, согласно протоколам ведения пациентов, «царицей диагностики» является гистологическое исследование. К сожалению, в офтальмологии, в силу анатомических причин, очень ограничена эта возможность верификации, потому что любая инвазия на высоте воспаления может привести к еще большему обсеменению и ухудшению течения заболевания. Поэтому, несмотря на высокую чувствительность и специфичность микроскопии, культурального исследования и ПЦР-диагностики образцов влаги передней камеры, стекловидного тела, применение данных методик ограничено сложностью извлечения материала из специфического очага.

    Согласно зарубежным источникам, глазные проявления туберкулеза могут представлять собой скорее отсроченную реакцию гиперчувствительности, нежели прямое микобактериальное поражение, что нивелирует информативность исследования жидкого образца из глаза. По мнению доктора J.J. Kanski, диагноз нередко является предположительным, основанным на косвенных признаках, таких как наличие упорного увеита, не отвечающего на стероидную терапию, контакт с больным туберкулезом, положительный кожный тест и отсутствие данных о другой этиологии.

    «Золотой стандарт» диагностики туберкулеза органа зрения основан на особенностях клинической картины (патогномоничных признаках), улучшении на фоне тест-терапии и очаговой реакции в глазу (ухудшение состояния) на фоне туберкулинодиагностики. Для постановки диагноза достаточно двух положительных тестов из трех.

    Доктор Гамзаев уже дважды упоминал о тест-терапии (пробное лечение) (рис. 4). Что же она из себя представляет? Это лечение в течение 1 месяца предполагаемого офтальмотуберкулеза высокоспецифическими препаратами, активными в отношении МБТ (пиразинамид, изониазид, протионамид), но в этот период запрещена терапия глюкокортикостероидами (ГКС), антибиотиками широкого спектра действия, ферментами. К сожалению, на сегодняшний день в клинических рекомендациях не прописан данный метод, который фактически является лечением ex uvanticus.

    Схема лечения, представленная на рисунке 5, включает в себя этиотропную и местную терапию.

    Этиотропное лечение состоит из двух фаз: интенсивной, которая длится 60–90 дней с назначением 3–4 препаратов, и фазы продолжения длительностью 120–180 дней с применением 2 препаратов.

    Патогенетическая местная терапия включает применение ГКС, мидриатика, антиоксидантов и нестероидного противовоспалительного препарата (НПВС) – лучше всего себя зарекомендовал Накван® (бромфенак). В данном препарате производства фирмы Senju (Япония) самое низкое содержание консерванта бензалкония хлорида – всего 0,01 мг/мл, а это в 5–10 раз меньше в сравнении с другими НПВС, что крайне важно в условиях длительного применения. Также добавление брома придает молекуле бромфенака важные характеристики, отличающие данный препарат от других НПВС. Бромфенак повышает липофильность молекулы препарата и облегчает ее проникновение через мембраны клеток различных тканей. Бромирование четвертого атома углерода фенильного кольца усиливает обезболивающие и противовоспалительные свойства препарата. Модификация бромом данного средства приводит к более активному ингибированию циклооксигеназы, отвечающей за синтез медиаторов воспаления.

    Симптоматическая местная терапия офтальмотуберкулеза включает в себя офтальмогипертензивный режим, использование кератопротекторов.

    Далее Мурад Гайбатович привел несколько очень интересных клинических примеров пациентов совершенно разного возраста: от 15 до 64 лет. Все случаи обобщают патогномоничные признаки: явления длительно существующего фликтенулезного кератоконъюнктивита или увеита, устойчивого к лечению (иногда в течение многих лет); воспалительную реакция на проведение пробы Манту (усиление инъекции на глазах, нарастание болевого синдрома, повышение температуры тела, местная реакция в виде папулы); улучшение на фоне тест-терапии. Также у некоторых пациентов были обнаружены очаговые изменения в легких, был установлен контакт с людьми, которые болели туберкулезом (рис.6).

    Целью данного вебинара явилось расширение кругозора офтальмологов, когда при долго присутствующем воспалении глаз, рефрактерном к многокомпонентной терапии, частых его рецидивах, сомнительных или положительных диаскин-тестах или туберкулиновых пробах в анамнезе, информации о контактах с больными туберкулезом, определенной совокупности косвенных признаков должна появиться мысль о том, что, возможно, необходима консультация фтизиоофтальмолога для исключения туберкулеза органа зрения.