Оптическая когерентная томография-ангиография в исследовании ретинального кровотока у беременных с сахарным диабетом

    

    Актуальность

     В современном мире сахарный диабет (СД) приобрел значение глобальной эпидемии. По данным Международной федерации диабета (IDF), число больных СД в мире в настоящее время составляет более 380 млн и, по прогнозам, это число увеличится к 2035 г. до 600 млн [1].

    Диабетическая ретинопатия (ДР) находится на пятом месте среди причин обратимой слепоты в мире [2]. У пациентов с длительностью СД 1-го типа (СД1) 20 лет и более пролиферативная ДР (ПДР) выявляется в 50% случаев, ДР диагностируется почти в 100% случаев, а у каждого 30-го больного развивается полная потеря зрения. У пациентов, страдающих СД 2-го типа (СД2) менее 5 лет, ПДР устанавливают в 2% случаев, а 25 лет и более – в 25% случаев [3]. Ранняя диагностика ДР играет большую роль в контроле заболевания и сохранении зрения.

    В Российской Федерации распространенность СД среди женщин репродуктивного возраста составляет 0,9–2%, у 1% беременных имеет место прегестационный диабет, а в 1–5% случаев развивается гестационный СД (ГСД) или манифестирует истинный СД (https://rosinfostat.ru/zdravoohranenie/).

    Беременность рассматривают как фактор риска манифестации и прогрессирования ДР, которую диагностируют у 9,7% беременных с СД [4].

    Исследование The diabetes control and complications trial выявило увеличение риска ухудшения состояния глазного дна во время беременности в 1,63 раза по сравнению со статусом до беременности и в 2,48 раза по сравнению с небеременными женщинами [3].

    Из-за фазового изменения гормонального статуса, обусловленного развитием плода, формированием плаценты, продуцирующей контринсулярные факторы, подготовкой организма к родам, чувствительность тканей организма женщины к глюкозе изменяется на протяжении беременности. На этом фоне необходимость жесткого контроля гликемии приводит к запуску микрососудистых реакций, в том числе в ретинальном русле, которые могут носить как транзиторный, так и стационарный характер. Повышение ретинального кровотока, соответствующее гипердинамическому циркуляторному состоянию при беременности, может стимулировать повреждение эндотелия и стать значимым фактором в прогрессировании микроангиопатии [5].

    Манифестация и прогрессирование ДР при беременности зависят от целого ряда факторов, в том числе от контроля гликемии до и во время беременности, от уровня артериального давления, наличия и тяжести ДР в прегестационном периоде и ее предшествующего лечения, длительности СД [4–8]. Существует мнение, что ДР регрессирует в послеродовом периоде [3, 6]. Однако, по данным ряда авторов, прогрессирование ДР во время беременности может протекать агрессивно, приводя к драматичным морфофункциональным результатам, при отсутствии своевременного лечения [9].

    В последние годы в диагностике ДР широкое распространение получил метод оптической когерентной томографии с функцией ангиографии (ОКТ-А), позволяющий неинвазивно проводить качественный и количественный анализ ретинального и хориоидального микроциркуляторного русла [9–12]. К преимуществам ОКТ-А относят быстроту проведения исследования, возможность применять данный метод многократно, экономичность, отсутствие необходимости внутривенного введения красителей, побочных эффектов и противопоказаний, что максимально актуально у беременных пациенток [13].

    Ряд исследований показал, что при ДР отмечаются уменьшение парафовеальной и перифовеальной плотности сосудов, расширение центральной аваскулярной зоны, что имеет большое значение в определении прогноза течения заболевания [11]. Однако в литературе присутствует лишь ограниченное количество сведений о состоянии ретинального кровотока по данным ОКТ-А у беременных пациенток с СД. Подобные данные могут стать основой для разграничения транзиторных и стационарных изменений сетчатки и формирования показаний к лазеркоагуляции сетчатки (ЛКС) у этой группы пациенток.

    Цель

    Исследовать ретинальный кровоток у беременных с СД с помощью ОКТ-А.

    Материал и методы

    Обследованы 60 беременных женщин. Из их числа 24 женщины страдали СД1 и СД2 (основная группа); у 36 здоровых женщин отмечалось физиологическое течение беременности (группа контроля).

    Беременные с СД были отобраны методом сплошной выборки из пациенток, направленных из КГБУЗ «Перинатальный центр» Министерства здравоохранения Хабаровского края (Хабаровск) в Хабаровский филиал ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России в период 2016–2018 гг. Беременные из группы контроля проходили плановое обследование по беременности в диагностическом отделении клиники и были отобраны случайным образом.

    В основной группе средний возраст беременных составил 29,1±4,7 года (от 24 до 39 лет). У 22 (92%) пациенток имел место СД1, у 2 пациенток – СД2. Средняя продолжительность СД была 11,1±8,4 года (от 1 года до 32 лет). Среднее значение гликированного гемоглобина составляло 6,3±1,5% (от 4,0 до 9,0%). Пятнадцать (63%) пациенток были компенсированы по уровню глюкозы крови – среднее значение гликированного гемоглобина (НbА1с) у них составляло 5,3±0,2%. У оставшихся 9 пациенток среднее значение гликированного гемоглобина было 7,1±1,5%. У 18 (75%) пациенток имела место артериальная гипертензия, по поводу которой они принимали допегит. Две (8%) беременных страдали диабетической нефропатией.

    У 10 пациенток (в том числе у 2 с СД2) на протяжении беременности ДР не выявлялась. У 14 (58%) беременных была диагностирована ДР. Из них у 5 пациенток ДР была выявлена в прегестационном периоде, в связи с чем до наступления беременности им была проведена ЛКС: у одной пациентки по поводу ПДР в объеме панретинальной лазеркоагуляции (ПРЛК); у 4 – по поводу непролиферативной и препролиферативной ДР (НПДР и ППДР) в объеме неполной ПРЛК. У остальных 9 обследуемых ДР манифестировала во время беременности. К III триместру беременности у 6 пациенток имела место ПДР, у 5 – ППДР, у 3 – НПДР. У 2 пациенток с ППДР на обоих глазах имел место фокальный диабетический макулярный отек субфовеальной локализации с утолщением сетчатки от 385 до 450 мкм (рис. 1). Всем пациенткам с ПДР и ППДР была проведена ЛКС до начала обследования.

     В группе контроля средний возраст пациенток составил 30±4,2 года (от 23 до 37 лет). Критериями исключения в этой группе являлись осевая миопия высокой степени и другая сопутствующая патология зрительного анализатора, в связи с ее возможным влиянием на параметры ретинального кровотока.

    Всем беременным осуществлялась ОКТ-А на приборе Optovue RTVue XR Avanti (Optovue Inc., США), с использованием протокола сканирования HD Angio Retina 6,0 мм. Исследовались общая плотность сосудов (ОПС), фовеальная плотность сосудов (ФПС), площадь фовеальной аваскулярной зоны (ФАЗ) в поверхностном сосудистом сплетении. Площадь ФАЗ (ПФАЗ) рассчитывалась автоматически за счет программного обеспечения прибора (рис. 2).

    В анализ включался один случайный глаз. Во всех случаях качество полученных в результате сканирования данных соответствовало возможностям адекватного анализа – сила сигнала была 70% и более.

    Обследование пациенток основной группы проводилось во всех трех триместрах беременности, группы контроля – однократно в III триместре. Оценивали различия показателей ОКТ-А у пациенток основной группы и группы контроля в III триместре беременности, а также у пациенток основной группы в различных триместрах. Статистические данные представлены в виде М±σ, где М – среднее значение, σ – стандартное отклонение. Так как большинство выборок не являлись нормально распределенными (критерий Шапиро–Уилка), использовались непараметрические методы статистики, а именно критерий U Манна–Уитни для сравнений независимых выборок и критерий Фридмана для сравнений повторных измерений по триместрам. Статистический анализ осуществлялся в программе IBM SPSS Statistics 20. Критический уровень значимости составлял 0,05.

    Результаты

    У пациенток основной группы в III триместре средние значения ОПС составили 50,47±4,45% (от 39,03 до 56,98%), ФПС – 27,15±8,08% (от 9,8 до 43,32%), ПФАЗ – 0,36±0,15 мм²(от 0,22 до 0,79 мм²).

    У беременных группы контроля в III триместре средние значения ОПС составили 51,93±3,16% (от 44,08 до 56,68%), ФПС – 34,52±6,32% (от 26,57 до 49,14%), ПФАЗ – 0,27±0,1 мм²(от 0,02 до 0,39 мм²). Данные представлены в таблице 1.

    При проведении сравнительного анализа с использованием критерия U Манна–Уитни значимых отличий в значениях ОПС и ПФАЗ между основной группой и группой контроля не было выявлено. В то же время значения ФПС у беременных с СД были статистически значимо меньше, чем в группе контроля (p=0,001).

    На следующем этапе был проведен детальный анализ значений параметров, характеризующих ретинальный кровоток в группе беременных с СД. На основании отсутствия либо наличия ДР были выделены 2 подгруппы пациенток: в подгруппу «ДР+» вошли 14 беременных, в подгруппу «ДР–» – 10 беременных.

    У беременных с ДР в III триместре средние значения ОПС соответствовали 48,68±4,89% (от 39,03 до 56,98%), ФПС – 29,93±6,93% (от 18,72 до 43,32%), ПФАЗ – 0,43±0,18 мм²(от 0,25 до 0,79 мм²). У беременных с СД и отсутствием ДР в III триместре средние значения ОПС составляли 52,26±3,22% (от 45,8 до 56,24%), ФПС – 24,37±8,47% (от 9,8 до 34,42%), ПФАЗ – 0,30±0,07 мм² (от 0,22 до 0,45 мм²). Данные представлены в таблице 2.

    При проведении сравнительного анализа с использованием критерия U Манна–Уитни значимых отличий значений ФПС в группах беременных с ДР и с СД и отсутствием ДР в III триместре выявлено не было. Однако показатели ПФАЗ у пациенток с ДР оказались значимо выше, а ОПС – значимо ниже в сравнении с беременными с СД и отсутствием ДР. Для ОПС значение p=0,035, для ФПС – p=0,114, для ПФАЗ – p=0,039.

    У 11 беременных с ДР (6 женщин с ПДР, 5 – с ППДР) при проведении ОКТ-А в заднем полюсе визуализировались зоны ретинальной неперфузии, которые у 6 пациенток (2 с ПДР и 4 с ППДР) на протяжении беременности от I триместра к III имели тенденцию к расширению (рис. 3). Средние значения общей площади зон неперфузии, измеренной в ручном режиме, в III триместре у данных пациенток составили 2,55±0,81 мм²(от 1,38 до 3,52 мм²). У 2 пациенток с СД1 и отсутствием офтальмоскопических признаков ДР (группа «ДР–») в III триместре методом ОКТ-А также были выявлены зоны неперфузии в заднем полюсе (рис. 4).Помимо этого, для оценки влияния ПРЛК на параметры микрокровотока в поверхностном ретинальном сплетении был проведен сравнительный анализ значений параметров, характеризующих ретинальную перфузию. Их исследовали у 11 пациенток с СД, которым была проведена ЛКС, и у 13 пациенток с СД, которым она не проводилась.У 11 беременных с СД и ДР (ППДР и ПДР), которым ранее проводилась ЛКС, среднее значение ОПС в III триместре составило 48,5±5,4% (от 39,0 до 57,0%), ФПС – 30,5±7,5% (от 18,7 до 43,3%), ПФАЗ – 0,38±0,15 мм²(от 0,25 до 0,70 мм²). У 13 беременных с СД (без ДР и НПДР), которым не проводилась ЛКС, среднее значение ОПС в III триместре составило 51,9±3,1% (от 45,8 до 56,2%), ФПС – 24,8±7,9% (от 9,8 до 34,4%), ПФАЗ – 0,35±0,16 мм²(от 0,22 до 0,79 мм²). Данные представлены втаблице 3.

    Статистически значимой разницы значений исследуемых параметров в III триместре между группами беременных с СД, которым проводилась ЛКС и которые не подвергались лазерному лечению, установлено не было. Значение p для ОПС составило 0,108, для ФПС – p=0,096, для ПФАЗ – p=0,371.

    На следующем этапе был проведен анализ динамики параметров ретинального кровотока у беременных с СД в разных триместрах (24 пациентки).

    Среднее значение ОПС у беременных с СД в I триместре составило 52,19±1,7% (от 49,1 до 55,04%), ФПС – 25,76±4,85% (от 17,4 до 38,9%), ПФАЗ – 0,33±0,18 мм² (от 0,09 до 0,72 мм²); во II триместре: ОПС 52,32±3,39% (от 47,5 до 56,78%), ФПС – 30,95±8,3% (от 15,9 до 39,85%), ПФАЗ – 0,36±0,12 мм²(от 0,27 до 0,7 мм²); в III триместре: ОПС – 50,47±4,45% (от 39,03 до 56,98%), ФПС – 27,15±8,08% (от 9,8 до 43,32%), ПФАЗ – 0,36±0,15 мм²(от 0,22 до 0,79 мм²). Данные представлены в таблице 4.

    Сравнительный анализ с использованием критерия Фридмана не показал статистически значимых отличий значений исследуемых параметров в разных триместрах беременности. Так, значение p для ОПС составило 0,730, для ФПС – p=0,504, для ПФАЗ – p=0,880.

    Обсуждение

    ОКТ-А позволяет неинвазивно исследовать микрососудистые изменения, в частности оценивать площадь и конфигурацию ФАЗ и областей потери капилляров, иррегулярность капиллярной сети в поверхностном и глубоком сосудистом сплетении, выявлять микроаневризмы, ремоделирование сосудов, их извитость, венозные петли, зоны интраретинальных микрососудистых аномалий, ретинальную неоваскуляризацию [9, 12, 14]. Это открывает широкие возможности для применения данного метода исследования у пациентов с СД. Большое значение имеет выявление ранних маркеров ДР для скрининга заболевания и предотвращения развития тяжелых форм и потери зрения [11].

    Однако исследователи расходятся во мнениях о наличии доклинических изменений сетчатки у пациентов с СД без ДР. Одни указывают на присутствие у таких пациентов асимметрии и расширения ФАЗ [10, 15, 16], наличие зон ретинальной неперфузии, примыкающих к ФАЗ [10]. Другие авторы не выявили качественных изменений в состоянии обоих сосудистых сплетений сетчатки, а также в форме и границах ФАЗ у пациентов с СД без ДР [11].

    Целый ряд работ показал, что при ДР отмечаются уменьшение парафовеальной и перифовеальной плотности сосудов, расширение центральной аваскулярной зоны, в связи с чем данные параметры являются основными при оценке манифестации и прогрессирования ДР [15, 17, 18].

     Расширение ФАЗ у пациентов с ДР фиксируется исследователями как в поверхностном, так и в глубоком ретинальном сплетении [10, 16, 17, 19]. Ряд авторов рассматривают расширение ФАЗ в глубоком сплетении в качестве раннего признака развития ДР [19]. Однако другие работы свидетельствуют, что в связи со значительной индивидуальной вариабельностью данного показателя даже у здоровых индивидуумов [20] достаточно трудно установить факт расширения площади ФАЗ. Разброс значений ПФАЗ может достигать 10-кратной ее нормы, в связи с чем многие авторы считают, что ПФАЗ в большей степени подходит для оценки динамических изменений, в частности для выявления прогрессирования ДР [21].

    F.F. Conti и соавт. выявили значительное снижение общей и парафовеальной плотности хориокапилляров в глазах с НПДР и ПДР в сравнении с контролем. Однако значительное снижение плотности ретинальных сосудов и расширение ФАЗ они отмечали только в глазах с ПДР [19]. В то же время ряд исследователей отмечают снижение плотности кровотока в поверхностной капиллярной сети и расширение ФАЗ у пациентов со всеми стадиями ДР [15].

    У беременных исследование ретинального кровотока методом ОКТ-А ранее проводилось в основном лишь при острых локальных и системных ишемических состояниях – окклюзиях ретинальных вен и преэклампсии [22, 23]. Изменения гормонального фона во время беременности влекут за собой изменения сосудистой и микрососудистой регуляции [7]. P. Soma-Pillay и соавт. установили, что при физиологической беременности периферические артерии суживаются, а вены расширяются в ответ на повышение объема циркулирующей крови и увеличение концентрации оксида азота [24]. K. Chanwimol и соавт. с помощью ОКТ-А выявили у женщин в III триместре беременности значительное снижение сосудистой плотности в поверхностном сосудистом сплетении (вазоконстрикция) и ее увеличение в глубоком сплетении (вазодилятация) при отсутствии значимых отличий в отношении параметров ФАЗ [7]. О.В. Коленко и соавт. отмечают снижение показателей сосудистой плотности в поверхностном сплетении у беременных с преэклампсией при отсутствии значимых изменений ФАЗ, которое они трактовали как проявление системной и локальной эндотелиальной дисфункции с развитием ишемического повреждения. Как видно, развитие ишемического процесса у беременных пациенток в первую очередь отражалось на состоянии ретинальной сосудистой плотности [22].

    В нашем исследовании у беременных с СД в III триместре было выявлено снижение ФПС в поверхностном ретинальном сплетении в сравнении со здоровыми женщинами с физиологическим течением беременности при отсутствии значимых различий в значениях ОПС и площади ФАЗ. Это снижение ФПС не было связано с расширением ФАЗ, что может свидетельствовать о наличии сосудистой дисрегуляции, обусловленной хроническим нарушением гликемического статуса, о снижении перфузии и развитии ишемического процесса – микроангиопатии в зоне фовеа даже у пациенток, демонстрирующих отсутствие клинических признаков ДР. У ряда беременных эти изменения ретинального кровотока являются транзиторными, функциональными, у других – стационарными, свидетельствующими о наличии или манифестации ДР.

    В то же время у беременных с диагностированной ДР отмечались значимое расширение ФАЗ и снижение ОПС в сравнении с беременными с СД и отсутствием ДР, что согласуется с данными литературы и характеризует поражение микроциркуляторного русла сетчатки.

    Целый ряд исследований посвящен изучению возможностей ОКТ-А в выявлении зон капиллярной неперфузии при ДР [9]. Неперфузируемые зоны характеризуются «темными» участками без сигналов кровотока, отсутствием капилляров на площади равной или большей одного диаметра диска зрительного нерва. S.A. Agemy и соавт. высказывались о возможности диагностики субклинической ДР при появлении участков ретинальной неперфузии [17].

    В нашем исследовании у 2 беременных с СД без офтальмоскопических признаков ДР исследование ОКТ-А выявило зоны ретинальной неперфузии в заднем полюсе (рис. 1). Эти данные были расценены нами как проявление субклинической ДР и стали поводом для проведения активного мониторинга состояния глазного дна у данных пациенток. Помимо этого, ОКТ-А визуализировала зоны ретинальной неперфузии у 11 беременных с ПДР и ППДР (рис. 2). Причем у 6 пациенток (у 2 с ПДР и 4 с ППДР) на протяжении беременности отмечалась тенденция к расширению зон ретинальной ишемии, что свидетельствовало о прогрессировании ДР. Необходимо отметить, что наличие зон ретинальной неперфузии в заднем полюсе не сказывалось на количественных показателях, в частности на значении ОПС.

     Зоны ретинальной неперфузии, как правило, носят стационарный характер и в последующем не регрессируют. Поэтому при их выявлении в заднем полюсе у беременных с СД можно думать не о развитии транзиторных изменений, а о формировании явной ДР.

    Данные ОКТ-А в отношении наличия и эволюции зон ретинальной неперфузии способны характеризовать течение ДР у беременных, что необходимо для определения показаний к ЛКС. В литературе имеются сведения о применении ОКТ-А для оценки влияния ПРЛК на состояние ретинального кровотока. Так, О.Л. Фабрикантов и соавт. не выявили значимых изменений относительной плотности сосудов микроциркуляторного русла в поверхностном сосудистом сплетении макулярной области через 3 и 12 мес. после ПРЛК. По их мнению, это может быть обусловлено тем, что поверхностное капиллярное сплетение напрямую соединено с ретинальными артериолами, которые характеризуются высоким перфузионным давлением и оксигенацией, а значит, остаются более стойкими к внешним воздействиям [15]. В то же время Н.В. Яблокова и соавт. установили общую тенденцию снижения уровня кровоснабжения в ответ на ПРЛК с неодинаковой чувствительностью различных параметров [25]. Хотя статистически значимых отличий ПФАЗ до и после ПРЛК выявлено не было, но при увеличении тяжести процесса обнаружена тенденция ее расширения вплоть до тяжелой ПДР. При сравнительном анализе относительной плотности сосудов в поверхностном сосудистом сплетении до и после ПРЛК не было получено значимых их различий; в то же время выявлены статистически значимые различия во всех группах в глубоком сплетении до и после ПРЛК в виде снижения сосудистой плотности [25].

    В нашем исследовании не было обнаружено статистически значимых отличий параметров кровотока в поверхностном ретинальном сплетении у беременных с СД в III триместре среди тех, кому ранее проводилась ПРЛК, и тех, кому она не проводилась. В определенной степени полученные результаты могут быть обусловлены небольшой выборкой пациентов.

    При анализе значений ОПС, ФПС и ПФАЗ у беременных с СД в разных триместрах беременности также не было отмечено статистически значимых различий. Возможно, что полученные данные также лимитированы небольшим числом пациентов.

    Заключение

    У беременных женщин с СД в III триместре выявлено статистически значимое снижение ФПС в поверхностном ретинальном сплетении, в сравнении со здоровыми женщинами с физиологической беременностью, при отсутствии значимых различий в ОПС и ПФАЗ. Полученные данные имеют практическое значение для диагностики манифестации ДР во время беременности.

    У беременных женщин с ДР в III триместре беременности выявлено статистически значимое расширение ФАЗ со снижением ОПС в поверхностном сплетении в сравнении с беременными с СД с отсутствием ДР.

    У беременных с СД в III триместре не выявлено статистически значимых отличий показателей ретинального кровотока в поверхностном сплетении между группами с проведенной ПРЛК и без нее.

    Не выявлено статистически значимых отличий показателей ретинального кровотока в поверхностном сосудистом сплетении у беременных с СД в разных триместрах.

    ОКТ-А является ценным диагностическим методом, позволяющим неинвазивно диагностировать наличие зон ретинальной неперфузии при отсутствии офтальмоскопических признаков ДР у беременных с СД, а также оценивать состояние зон ретинальной неперфузии на протяжении беременности у пациенток с ДР.

    

    Вклад авторов в работу:

    Н.В. Помыткина: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, написание текста, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Е.Л. Сорокин: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Я.Е. Пашенцев: сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных.

    

    Author's contribution:

    N.V. Pomytkina: substantial contributions to the conception and design of the work, acquisition, analysis and processing of the material, writing, final approval of the version to be published.

    E.L. Sorokin: substantial contribution to conception and design work, editing, final approval of the version to be published.

    Ya.E. Pashentsev: collection, analysis and processing of statistical data processing.

    

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Авторство: Все авторы подтверждают, что они соответствуют действующим критериям авторства ICMJE.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    ORCID ID: Помыткина Н.В. 0000-0002-9839-8429

    

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Authorship: All authors confirm that they meet the current ICMJE authorship criteria.

    Patient consent for publication:No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.

    ORCID ID: Pomytkina N.V. 0000-0002-9839-8429