Оптимизация ранней диагностики развития и прогрессирования ретинопатии недоношенных

    Актуальность

    Ретинопатия недоношенных (РН) — тяжелое вазо пролиферативное витреоретинальное заболева ние глаза, последствия которого приводят к серьезным нарушениям зрения, в тяжелых случаях заканчиваясь полной его потерей и инвалидизацией с детства [1–4].

    В развитии РН, как известно, кроме наличия у недоношенного ребенка малого гестационного возраста, низкой массы тела при рождении, сопутствующей соматической патологии и интенсивности и длительности оксигенотерапии во время выхаживания новорожденного, важную роль играет окислительный стресс, т.е. дисбаланс в системе про- и антиоксидантов в организме [5–8].

    Исследователями также обнаружено участие в развитии РН других показателей: тканеспецифических антител класса IgG и IgM к S-антигену сетчатки в сыворотке крови [9], супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы [10], перекисного окисления липидов и антиокислительной активности [11]. В качестве информативных показателей активности процесса в сетчатке в последние годы позиционируется изучение динамики калибра сосудов [12, 13], толщины макулы в центральной зоне [14–16]. При этом критерием ранней диагностики задней агрессивной формы (ЗАРН) может служить исследование толщины нейроэпителия сетчатки в парамакулярной зоне. Однако в настоящее время остается актуальным поиск наиболее информативных показателей для раннего выявления активности процесса в сетчатке недоношенных младенцев.

    Цель

    Целью работы является разработка простых в выполнении методик ранней диагностики развития и прогрессирования ретинопатии недоношенных.

    Материал и методы

    В детском консультативно-поликлиническом отделении Уфимского НИИ глазных болезней за 4-летний период обследовано 3596 недоношенных младенцев в возрасте гестации 24–37 недель с массой тела при рождении 480–2980 граммов. Диагноз РН установлен у 33,8 % (1218) младенцев, из них 53,5 % (651) были мальчики и 46,5 % (567) — девочки. Контрольную группу составили 95 недоношенных младенцев без клинических симптомов данного заболевания. Срок наблюдения младенцев составил в среднем 12 ± 0,5 месяцев.

    Среди всех младенцев с РН классическая форма установлена в 97,1 % (у 1183 из 1218) случаев, задняя агрессивная форма — в 2,9 % (у 35). При классической РН прогрессирующее развитие заболевания установлено в 13,9 % (у 165 из 1183 младенцев) случаев.

    Осмотр глазного дна младенцев осуществляли методом непрямой бинокулярной офтальмоскопии (Heine, Германия) в условиях мидриаза с использованием линз различной диоптрийности (+14, +20, +28 дптр) и ретинальной педиатрической камеры «Retcam 3» (Clarity Medical Systems, США).

    Исследование внеклеточной пероксидазной активности (ВПА) сыворотки крови проведено методом спектрофотометрии [17] у 93 недоношенных в возрасте 3–4 недель жизни. Для определения нижней границы нормы использовали формулу M±3m, по которой высчитывались пределы допустимых значений данного показателя.

    Исследование нейроэпителия сетчатки парамакулярной зоны проводилось путем измерения его толщины на расстоянии 500 мкм от границы фовеолы у 82 недоношенных младенцев (164 глаза) с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) сетчатки на приборе RetinaScan — 3000 (фирмы NIDEK) в режиме Macula Multi Cross.

    Осуществлялась сравнительная оценка изучаемых показателей между группами (критерий Стьюдента).

    Данные представлены в виде М ± m, где М — среднее выборочное, m — стандартная ошибка среднего. Различия мы считали статистически значимыми на уровнях p < 0,05.

    Результаты и обсуждение

    Исследование ВПА сыворотки крови недоношенных новорожденных на 3–4 неделе жизни выявило большой разброс его значений (от 223 до 2796 у.е.). У младенцев основной группы с развитием в дальнейшем РН уровень ВПА варьировал от 223 до 2593 у.е. (в среднем 1364,43 ± 76,97 у.е.). В то время как в контрольной группе (условно здоровые) значения ВПА сыворотки крови колебались в пределах 1466–2796 у.е. (в среднем 2108,76 ± 73,89 у.е.) (рис. 1). Низкие значения ВПА в контроле выявляли в 3,2 раза реже, чем в основной группе младенцев — 23,8 % против 76,4 % ( = 17,4 при p < 0,0006; RR = 3,2 (1,58 – 8,31); Se = 0,92; Sp = 0,49; PVP = 0,76; PVN = 0,76). Значения меньше 1887,1 у.е. (2108,76 – 3 × 73,89 = 1887,1) расценивались как низкие (с вероятностью 99 %).

    На основе полученных результатов уже на 3–4-й неделе жизни недоношенного новорожденного можно прогнозировать развитие активной РН при значениях ВПА в сыворотке крови менее 1887,1 у.е. (Патент РФ № 2618395 от 03.05.2017 г.) [18]. При исследовании взаимосвязи между патологией верхних дыхательных путей (респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, асфиксия) и значением ВПА обнаружена обратная корреляция (r = –0,94; p < 0,05). Установлено, что критерием риска прогрессирования заболевания до III пороговой стадии РН может служить наличие патологии верхних дыхательных путей (респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, асфиксия) и низкого значения ВПА. Исследование средних значений толщины нейроэпителия сетчатки (НЭС) в зависимости от стадии и формы РН показало ее увеличение на 37,2 мкм при развитии ЗАРН, по сравнению с его значением при классической РН и в группе контроля (р < 0,05), составив 249,6 ± 42,0 мкм, что было наибольшим показателем среди всех обследуемых пациентов (p < 0,05). При этом средний показатель толщины НЭС был выше на 39,0 мкм у младенцев с ЗАРН сравнительно с I стадией классической формы, на 39,3 мкм со II стадией, на 35,8 мкм с III стадией (p < 0,05).

    При прогрессировании классической формы РН происходило увеличение среднего показателя толщины НЭС в среднем на 31,5 мкм на 3–4-й неделе жизни недоношенных младенцев, который при рождении не отличался от контроля. Напротив, у младенцев с развитием ЗАРН средний показатель толщины НЭС уже при рождении был достоверно выше значения в контроле на 37,4 мкм с дальнейшим достоверно значимым ростом еще на 30,1 мкм.

    Для подтверждения стабилизации или прогрессирования патологического процесса нами проводилось исследование значений толщины НЭС в динамике (рис. 2).

    У детей с ЗАРН средний показатель толщины сетчатки был выше на 14,9 %, сравнительно с его значением при классической РН и в группе контроля (р < 0,05). У младенцев с ЗАРН средний показатель толщины сетчатки сравнительно с I стадией классической формы был выше на 15,6 %, со II стадией — на 15,7 %, с III стадией — на 14,3 % (p < 0,05).

    В ходе мониторирования пациентов повторное исследование сетчатки через 3–4 недели проводилось нами с целью объективного подтверждения стабилизации или прогрессирования патологического процесса.

    Так, у младенцев с I стадией РН при стабилизации патологического процесса толщина сетчатки уменьшалась на 64 (39,0 %) глазах в среднем на 5,3 %. При дальнейшем прогрессировании происходило ее увеличение на 36 (22,0 %) глазах в среднем на 17,2 % (p < 0,05). В динамике наблюдения при II стадии на 25 (15,2 %) глазах было обнаружено уменьшение средних показателей толщины сетчатки на 11,3 % (p < 0,05), что клинически отмечалось как регресс заболевания, тогда как на 34 (20,7 %) глазах с дальнейшим прогрессированием процесса отмечали увеличение толщины сетчатки в среднем на 23,4 % (p < 0,05). У детей с III стадией РН стабилизация патологического процесса (самопроизвольный регресс) на 3 (1,8 %) глазах сопровождалась уменьшением толщины сетчатки в среднем на 10,6 % (p < 0,05), на 2 глазах отмечали нарастание экстраретинальной пролиферации вдоль вала с увеличением показателя толщины на 24,0 % (p < 0,05).

    Таким образом, предлагаемая нами нетрудоемкая и недорогая методика определения ВПА сыворотки крови на 3–4 неделе жизни недоношенных новорожденных позволяет прогнозировать развитие РН и своевременно корректировать тактику выхаживания и мониторирования, а также патогенетически ориентированную терапию. Выявление патологии органов дыхания (респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, асфиксия) и пониженных значений ВПА в сыворотке крови недоношенного младенца параллельно с динамическим контролем изменений на глазном дне позволяет своевременно провести лазерное лечение.

    Применение оптической когерентной томографии сетчатки, которая фиксирует тонкие изменения структуры ретинальной оболочки, в частности, макулы и ее парамакулярной зоны, в настоящее время является современным методом для мониторинга развития и прогрессирования РН [20]. Мониторирование толщины НЭС в парамакулярной зоне в ходе наблюдения за недоношенными младенцами может служить объективным диагностическим маркером развития и прогрессирования ЗАРН.

    Заключение

    Риск развития ретинопатии недоношенных повышается при определении в сыворотке крови на 3–4-й неделе жизни недоношенного новорожденного значений внеклеточной пероксидазной активности менее 1887,1 у.е. и выявлении патологии органов дыхания (респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, асфиксия). Задняя агрессивная форма характеризуется увеличением толщины сетчатки в парамакулярной зоне до 249,6 ± 42,0 мкм (p < 0,05).

    

    Информация об авторах

    Бикбов Мухаррам Мухтарамович – доктор медицинских наук, профессор, директор Уфимского НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, https://orcid.org/0000-0002-9476-8883

    Зайнутдинова Гузель Халитовна – доктор медицинских наук, старший научный сотрудник научно-образовательного отделения Уфимского НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, gusel.zai@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0001-9578-8635

    Файзуллина Алия Салаватовна – кандидат медицинских наук, заведующая детской консультативной поликлиникой Уфимского НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, a.faizullina@ mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-3576-9322

    About authors

    Bikbov Mukharram Mukhtaramovich — PhD, Professor, Director of Ufa Eye Research Institute, https://orcid.org/0000-0002-9476-8883

    Zainutdinova Guzel Khalitovna – Doctor of Medical Sciences, Senior Researcher of the Scientific and Educational Department of the Ufa Eye Research Institute, gusel.zai@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0001- 9578-8635

    Fayzullina Aliya Salavatovna – Candidate of Medical Sciences, Head of the Children’s Advisory Polyclinic of Ufa Eye Research Institute, a.faizullina@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-3576-9322

    Вклад авторов:

    М.М. Бикбов – концепция и дизайн исследования, консультирование;

    Г.Х. Зайнутдинова – редактирование, написание текста;

    А.С. Файзуллина – сбор и обработка материала, написание текста.

    Authors' contribution:

    M.M. Bikbov – concept and design of research, consulting;

    G.H. Zaynutdinov – editing, writing the text;

    A.S. Fayzullina – collection and processing of material, writing the text.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Конфликт интересов: отсутствует.

    Financial transparency: Authors have no financial interest in the submitted materials or methods.

    Conflict of interest: none.

    Поступила: 08.11.2022 г.

    Переработана: 01.12.2022 г.

    Принята к печати: 05.12.2022 г.

    Originally received: 08.11.2022

    Final revision: 01.12.2022

    Accepted: 05.12.2022