Опыт использования моно и комбинированного лечения ретинопатии недоношенных с применением лазерной коагуляции сетчатки и введения ингибиторов сосудистого эндотелиального фактора роста

    

    Введение

    Ретинопатия недоношенных (РН) является одной из основных причин слепоты и слабовидения у детей раннего возраста. По данным научной литературы, частота возникновения РН у детей в России весьма вариабельна и составляет 9–46 %, а среди родившихся с массой тела менее 1000 г достигает 69–90 %. Многочисленные научные исследования доказали, что частота развития РН зависит как от срока гестации на момент рождения недоношенного ребенка, так и от структуры заболеваемости и условий выхаживания [1].

    Стадии РН проходят путь от неполной васкуляризации до различных явлений на границе между васкуляризированной и аваскулярной сетчаткой: демаркационная линия на 1-й стадии, объемный вал на 2-й стадии и «экстраретинальная неоваскуляризация», которая прорастает от вала в стекловидное тело, на 3-й стадии. 4-я стадия РН включает частичную отслойку сетчатки с подстадией 4a – без вовлечения макулы и подстадией 4b – с вовлечением макулы. 5-я стадия РН характеризуется полной отслойкой сетчатки [4].

    Особо выделяется прогностически неблагоприятная форма течения активной РН, получившая название «Задняя агрессивная ретинопатия недоношенных (ЗАРН)». Для нее характерно раннее начало и быстрое прогрессирование. Бурное течение заболевания, неэффективность общепринятых профилактических мероприятий ведут к быстрому развитию терминальных стадий заболевания [3]. Помимо классификации по стадиям заболевания выделяют типы РН: к первому типу относят те формы, которые более угрожаемы по неблагоприятному исходу, ко второму типу – имеющие более благоприятный прогноз.

    Среди методов лечения активной прогрессирующей РН и профилактики развития тяжелых форм заболевания лазерная коагуляция аваскулярной сетчатки (ЛКС) является единственным общепризнанным способом. В настоящее время к показаниям для проведения ЛКС относятся пороговая, 3-я стадия, «плюс» – болезнь в зоне 2 или 3 с распространением экстраретинальной пролиферации на 5 последовательных или 8 суммарных часовых меридианах, а также любое проявление болезни в зоне 1, в том числе, ЗАРН [2].

    Однако эффективность ЛКС во многом зависит от типа течения РН. При I типе хорошо зарекомендовали себя лекарственные препараты (ЛП), блокирующие патологический ангиогенез – ингибиторы сосудистого эндотелиального фактора роста (иСЭФР) пегаптаниб (Макуген®, Пфайзер), бевацизумаб (Авастин®, Дженентек), ранибизумаб (Луцентис® Новартис АГ) и афлиберцепт (Эйлеа®, Байер Фарма АГ). Однако большинство из них до недавнего времени использовалось в практике в категории «офф-лейбл» в связи с отсутствием показаний в официальной инструкции к ЛП у данной категории пациентов.

    После проведенного рандомизированного открытого клинического исследования RAINBOW были внесены изменения в инструкцию к препарату и с 15.06.2020 г. в РФ ранибизумаб (Луцентис® Новартис АГ) был разрешен к применению у недоношенных детей. В инструкции к ЛП определены способ введения, дозирования, сроки первичного, повторного введения и показания – первый тип течения заболевания и ЗАРН.

    Цель

    Целью данного исследования является оценка эффективность моно и комбинированного лечения РН с использованием ЛКС и иСЭФР.

    Материал и методы

    В период 2020–2022 гг. в Новосибирском филиале ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Фёдорова» Минздрава России под динамическим наблюдением находилось 403 ребенка, родившихся недоношенными в перинатальных центрах и родильных домах г. Новосибирска и других регионов России. Осмотры проводились врачами-офтальмологами, прошедшими специальную подготовку. Алгоритм работы с недоношенными детьми определен согласно документам, регламентирующим работу.

    При выявлении показаний к ЛКС она проводилась в ГБУЗ НСО «Новосибирский городской перинатальный центр» врачами Новосибирского филиала «МНТК «Микрохирургия глаза» с использованием офтальмологической коагулирующей системы Zeiss «Visulas» 532s с применением налобного бинокулярного офтальмоскопа в условиях общего наркоза. Инъекции иСЭФР осуществляли в ГБУЗ НСО ГНОКБ, ГБУЗ НСО «ДГКБ № 4 им. В.С. Гераськова», ГБУЗ г. Москва «НПЦСМП им. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Департамента здравоохранения г. Москвы врачами-офтальмологами этих больниц. ЛП, который использовали в подавляющем большинстве случаев, был ранибизумаб (Луцентис® Новартис АГ). Дважды был применен афлиберцепт (Эйлеа®, Байер Фарма АГ). Последующее наблюдение проводилось в Новосибирском филиале «МНТК «Микрохирургия глаза» Минздрава России (МНТК МГ). После ЛКС дети наблюдались до полного регресса заболевания, после введения иСЭФР – до завершения васкуляризации сетчатки или при ее отсутствии до постконцептуального возраста (ПКВ) 70–80 недель.

    Результаты и обсуждение

    Из 403 осмотренных пациентов было выявлено 233 (58 %) ребенка с диагнозом «незавершенный васкулогенез сетчатки» и 170 (42 %) детей с РН различных стадий. В проведении лечения нуждались 47 (27 %) недоношенных (рис. 1).
    Первый тип течения РН выявлен у 17 детей (4,2 %), в том числе у 7 (1,7 %) детей имела место ЗАРН, второй тип – у 30 (7,4 %) пациентов (рис. 2).

    Моно ЛКС при РН проведена 32 (68 %) пациентам, из них 2 (6,2 %) потребовалась повторная ЛКС, в 9 (19,1 %) случаях выполнено введение иСЭФР. Комбинированное лечение (ЛКС + иСЭФР) потребовалось 6 (12,7 %) пациентам: из них 4 (66,6 %) первым этапом в лечении выполнена ЛКС, далее введение иСЭФР, а 2 (33,4 %) на перовом этапе выполнено введение иСЭФР, а затем проведена ЛКС (рис. 3).

    При РН второго типа применялась моно ЛКС, а при РН первого типа различные комбинации лечения (табл. 1)

    У пациентов с ЗАРН ПКВ на момент как первого, так и второго этапа лечения был самым низким (35,2 ± 1,9 и 38 ± 3,5 нед.) из всех детей с пороговыми РН (табл. 2).

    После инъекции иСЭФР у 2 детей с ЭНМТ и ОНМТ при рождении наблюдался временный регресс заболевания. У них были обширные аваскулярные зоны, которые медленно васкуляризировались. При достижении 43 и 48 недель ПКВ проявилась повторная активность заболевания: при ЗАРН – появление вала с участками пролиферации на границе 2–3 зоны на обоих глазах. При РН первого типа вал, который был изначально на границе 1 и 2 зоны, регрессировал, но к 48 неделе ПКВ сформировался новый вал на границе 2–3 зоны. В обоих случаях, учитывая нарастающую сосудистую активность и соответствие картины глазного дна диагнозу РН второго типа, было принято решение о проведении ЛСК (табл. 3).

    Эффективность ЛКС при первом типе течения РН была более низкая. 2-й этап лечения – введение иСЭФР потребовался в среднем через 2 недели, на фоне нарастающей сосудистой активности (табл. 4).

    Показания для проведения монолечения ЛКС или введения иСЭФР появились у 39 (82,9 %) детей, родившихся с ОНМТ, при достижении ими ПКВ 38 недель (табл. 5).

    У 2 пациентов после лечения развилась РН активная фаза 4а стадии. У одного из этих пациентов проведено монолечение ЛКС, еще у одного – комбинированное лечение (первым этапом ЛКС, вторым – введение иСЭФР). Эти пациенты были направлены на раннюю витрэктомию в ФГАУ «Калужский филиал МНТК МГ и в ГБУЗ г. Москвы «НПЦСМП им. В.Ф. Войно-Ясенецкого». После проведенной витреоретинальной хирургии изменения на глазном дне соответствовали диагнозу РН рубцовая фаза 3-й степени. До завершения периода наблюдения один пациент умер, у него проводилось комбинированное лечение РН 1-м этапом ЛКС, 2-м этапом – введение иСЭФР.

    У остальных 44 пациентов наблюдался регресс РН. Изменения, соответствующие РН рубцовая фаза 2-й степени, наблюдались у 35 детей:

    • 33 пациента, перенесшие моно ЛКС;

    • 2 потребовалось проведение ЛКС после введения иСЭФР.

    В 9 случаях после введения иСЭФР к 70-й неделе ПКВ:

    • 2 случая РН рубцовая фаза 1-й степени;
    • 7 случаев полного завершения васкулогенеза сетчатки (табл. 6).

    Заключение

    Таким образом, во всех случаях наблюдения и лечения детей с РН достигнут положительный результат с сохранением зрения. Однако, если рассматривать РН рубцовой фазы 3-й степени как неблагоприятный исход, то успех достигнут лишь в 95,6 % случаев.

    В условиях представленного исследования в 100 % случаев лечения РН с использованием иСЭФР достигнут положительный результат, что дает основание утверждать, что патогенетически оправданное введение иСЭФР, независимо от моно или комбинированного вида проведенного лечения, приводит к положительному эффекту. Применение комбинированного лечения, в связи с недостаточной эффективностью монолечения, оказалось оправданным и эффективным – в нашем наблюдении в 6,4 % случаев. Результаты нашего исследования также подтверждают целесообразность наблюдения детей после введения иСЭФР до достижения ими ПКВ 70–80 недель в связи с риском реактивации заболевания в поздние сроки после лечения.