Опыт лечения окклюзии вен сетчатки

     По данным литературы окклюзия вен сетчатки (ОВС) занимает второе место среди приобретённых сосудистых заболеваний глаз, отдавая приоритетное положение лишь диабетической ретинопатии [7]. Тяжесть ретинопатии зависит от локализации окклюзии и развития коллатеральных сосудов.

    Окклюзия вен сетчатки сопровождается не только снижением остроты зрения (ОЗ), но и развитием таких осложнений, как рецидивирующие интравитреальные геморрагии, тракционная отслойка сетчатки, вторичная неоваскулярная глаукома, результатом чего является инвалидизация пациентов, приводящая к потере профессиональной пригодности у лиц трудоспособного возраста [1]. Немаловажным фактом является и то, что у 18,5% пациентов в течение 7 лет обнаруживается поражение сосудов сетчатки парного глаза [2]. По данным зарубежных авторов [9, 21], в 5-11% случаев макулярный отек (МО) является основной причиной снижения остроты зрения при ОВС и встречается у 60-100% пациентов с ОВС.

    Вероятность перехода неишемической окклюзии в ишемическую составляет 9,4% в течение 6 мес. и 12,5% – в течение 18 мес. от начала неишемической окклюзии центральной вены сетчатки (ОЦВС) [13]. По данным Rogers S. примерно 16,4 млн. взрослого населения всего мира страдают окклюзией ретинальных вен, при этом 2,5 млн. страдают ОЦВС (0,8 на 1000 чел.), а 13,9 млн. – окклюзией ветви центральной вены сетчатки (ОВЦВС) (4,42 на 1000 чел.) [19]. Кроме того, в последние годы отмечена тенденция к «омоложению» заболевания [3].

    Лечение окклюзии ретинальных вен сосредоточенно на двух основных целях: первая – определение факторов риска и их медикаментозная терапия и вторая – выявление и лечение осложнений окклюзии вен сетчатки.

    По данным литературы [16], выявлена взаимосвязь между ОЗ и уменьшением толщины сетчатки, таким образом воздействие непосредственно на уменьшение толщины сетчатки является патогенетически ориентированной терапией, а эффект в данном случае достигается в результате обеспечения декомпрессии, что ведет к увеличению дренажа остаточной экстрацеллюлярной жидкости и крови.

    Предполагается, что стекловидное тело (СТ) играет важную роль в патогенезе неоваскуляризации и макулярном отёке (МО) при ОЦВС и ОВЦВС. При окклюзии ретинальных вен (ОРВ) вследствие формирования острой ишемии сетчатки происходит нарушение функции полупроницаемости задней гиалоидной мембраны СТ, возникает метаболический стресс, проявляющийся в виде накопления в сетчатке и в СТ токсических продуктов метаболизма, дериватов крови. Интактное СТ накапливает ангиогенные факторы и является фундаментом для неоваскуляризации [6]. Учитывая, что фибриллы СТ анатомически тесно связаны с клетками Мюллера и внутренней пограничной мембраной, а также участвуют в образовании эпимакулярной сумки за счет развития витреоретинальных тракций, существует риск прогрессирования рефрактерного кистозного МО [15, 20, 23].

    Несмотря на то что МО объясняют накоплением жидкости в сетчатке за счет нарушения функций внутреннего гематоретинального барьера, ключевым звеном патогенеза ОВС остается экспрессия и высвобождение медиаторов воспаления (цитокинов), вызванная повреждением ткани сетчатки [8]. Хронический отек макулы является главной причиной продолжительного снижения ОЗ и ведет к вторичным изменениям пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). Для лечения МО применяют интравитреальное введение кортикостероидов, ингибиторов ангиогенеза, проводят лазерную коагуляцию сетчатки, транспупиллярную лазерную индукцию хориоретинальных венозных анастомозов, витрэктомию с удалением задней гиалоидной мембраны, радиальную оптическую нейротомию, цитотомию в месте артериовенозного перекреста.

    Хотя в настоящее время использование хирургических методов широко обсуждается, нет большого контролируемого рандомизированного исследования в поддержку их проведения при лечении МО после ОВЦВС.

    Для лечения ОРВ много лет применялись кортикостероиды. Существует мнение, что механизм их действия связан с влиянием на каскад воспалительных реакций, играющих значительную роль в патогенезе МО. Кортикостероиды уменьшают продукцию медиаторов воспаления и в какой-то степени сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) (vascular endothelial growth factor – VEGF), активизируют апоптоз лейкоцитов, увеличивают продукцию белков плотных межклеточных контактов, что приводит к уменьшению сосудистой проницаемости [10, 22]. В исследованиях in vitro было показано, что кортикостероиды подавляют работу гена, отвечающего за VEGF [18]. В течение многих лет для лечения МО во всем мире применяют триамцинолон ацетонид, который не имеет официального разрешения для использования в офтальмологии, «off-label» (т.е. помимо определенных фирмой-изготовителем и утвержденных надзорными органами рекомендаций).

    Многочисленные исследования показали значительное уменьшение МО и повышение зрительных функций после интравитреального введения триамцинолона ацетонида – «Кеналога» даже при выраженных кистозных изменениях сетчатки [5]. По данным различных авторов, после введения препарата толщина сетчатки уменьшается в среднем в два раза, а острота зрения повышается на 2 строчки [4, 14]. Длительность действия триамцинолона ацетонида составляет примерно 3-6 недель, и значительной части пациентов требуются повторные инъекции, что повышает риск развития побочных эффектов [11,12].

    Исследования, проводимые для создания пролонгированных препаратов с целью уменьшения повторных инъекций, привели к синтезу интравитреальных имплантов с медленным высвобождением препарата. Одним из первых был создан и официально зарегистрирован в США в 2007 г. для лечения неинфекционных увеитов синтетический кортикостероид «Ретисерт», эффективный в течение 3-летнего периода, действующее вещество – флюоцинолон ацетонид (Bausch&Lomb, США). Регресс МО регистрировался у 51% пациентов, а повышения ОЗ – у 27% [12, 14]. На его основе был создан препарат «Медидур» (Alimera Sciences, США), имплантируемый уже с помощью шприца со специальным плунжером через плоскую часть цилиарного тела [17]. К настоящему времени зарегистрирован в РФ с 2012 г. и применяется интравитреальный имплантат – «Озурдекс», действующее вещество – дексаметазон 0,7 мг (AllerganInc., США). Имплантат представляет собой сополимер молочной и гликолевой кислот (СМГК полимерный матрикс), постепенно распадается до H2O и CO2 и обеспечивает постепенное высвобождение дексаметазона в течение до 6 мес., имплантат постепенно подвергается биодеградации и гидролизируется, растворяясь в стекловидном теле [12].

    Цель

    Изучение эффективности и безопасности интравитреального имплантата Озурдекс в течение 6 мес. у пациентов со снижением остроты зрения вследствие отека макулы, возникшего в результате окклюзии центральной вены сетчатки или окклюзии ветви центральной вены сетчатки.

    Материал и методы

    В исследовании 2013-2014 гг. продолжительностью 6 мес. участвовали 38 пациентов со снижением зрения вследствие МО при ОЦВС (9 пациентов) или ОВЦВС (29 пациентов) на одном глазу. Возраст пациентов составил 46-72 года, средний возраст – 52 года. У 14 пациентов из сопутствующей глазной патологии диагностирована старческая незрелая катаракта. Максимальная корригированная острота зрения (МКОЗ) составляла 0,06-0,4, толщина сетчатки в центральной зоне ≥430 мкм, длительность существования макулярного отека – от 4 недель до 9 мес. Всем пациентам проводилось офтальмологическое обследование перед имплантацией, через 1 и 7 суток, 1, 4, 6 мес. после инъекции. На каждом контрольном осмотре определялась острота зрения по таблице Сивцева-Головина, проводилась тонометрия, офтальмобиомикроскопия с помощью асферической линзы 78 дптр или контактной линзы Гольдмана. Толщина сетчатки с помощью ОКТ «SPECTRALIS» OCT Heidelberg Engineering (Германия) оценивалась исходно в мкм, объем – в мм3, а также структура сетчатки – утолщение и кистозные изменения, субфовеолярные отслойки нейроэпителия, через 1, 4, 6 мес. наблюдения и при снижении ОЗ после достижения эффекта от лечения в виде повышения МКОЗ в первые месяцы. Фундус-фотографирование с компьютерной сшивкой 7 полей сетчатки (Visucam 500 ZEISS) проводилось до введения имплантата и через 6 мес., в интервале 10-14 недель проводилась ФАГ сетчатки по стандартной методике.

    Обработка полученных данных проведена с помощью программы Statistica с использованием парного t-критерия Стьюдента для связанных выборок. Достоверными считались результаты с ошибкой менее 5% (р<0,05).

    Результаты

    Большинство пациентов, включенных в исследование, имели длительно существующий макулярный отек. Доля пациентов с макулярным отеком длительностью более 3 мес. составила 68% (26 пациентов).

    При исследовании изменения МКОЗ наблюдалось её повышение с 7 дня применения лекарственного препарата у 24% (9 пациентов); через 1 мес. доля пациентов с улучшением МКОЗ на 0,2-0,4 от исходного составила 47% (18 пациентов); у 16% (6 пациентов) – не изменилась; у 37% (14 пациентов) – повысилась на 0,05-0,1.

    Доля пациентов, достигших повышение МКОЗ через 4 мес. после инъекции имплантата на 0,2-0,4 от исходного, составила 52% (20 пациентов); на 0,1 – у 37% (14 пациентов); у 10% (4 пациента) – не изменилась.

    При сравнении через 1 мес. количество пациентов с ухудшением МКОЗ на 0,1 и более через 4 мес. после имплантации составило 16% (6 пациентов).

    Через 6 мес. после имплантации МКОЗ улучшилась на 0,2-0,4 от исходного у 47% (18 пациентов); на 0,1 – у 16% (6 пациентов), не изменилась – у 10% (4 пациента); ухудшилась – у 26% (10 пациентов).

    По данным ФАГ у 16% (6 пациентов) выявлялась хорошая перфузия макулы в сочетании с повышением МКОЗ от исходного уровня на 0,4 в среднем и более; у 50% (19 пациентов) выявлялся отек макулы с умеренной перфузией, размер неперфузируемого участка составлял 4-9 dДЗН, повышение МКОЗ – на 0,1 и более; у 34% (13 пациентов) выявлено отсутствие перфузии макулы и размер неперфузируемого участка составлял 9-13 dДЗН, изменений МКОЗ от исходного не выявлено.

    Уменьшение толщины сетчатки наблюдалось у всех 38 пациентов через 1 мес. после ИВИ на 85-360 мкм от исходного; через 4 мес. уменьшение толщины сетчатки после имплантации наблюдалось у 89% (34 пациента) и составило 115-275 мкм; у 10% (4 пациента) – вернулась к исходному уровню; исследование толщины сетчатки через 6 мес. после имплантации препарата Озурдекс продемонстрировало уменьшение толщины сетчатки у 66% (25 пациентов) на 110-270 мкм, из них у 60% (15 пациентов) оказалось в пределах нормы; у 34% (10 пациентов) возник рецидив отека (рис.).

    Во время исследования зарегистрировано два нежелательных явления: прогрессирование катаракты – у 21% (8 пациентов, из них в 6 глазах помутнение хрусталика выявлено до лечения), где потребовалось хирургическое лечение в 2,6% случаев (1 пациент), и офтальмогипертензия – в 21% случаев (8 пациентов, из них: 1 –ОЦВС, 7 – ОВЦВС), ВГД увеличилось более чем на 8 мм рт.ст. Возникшая офтальмогипертензия выявлялась преимущественно к первому месяцу наблюдения после инъекции с последующим постепенным снижением до исходного уровня к 4 мес. наблюдения, не потребовалось хирургического лечения ни одному пациенту, гипертензия купирована на гипотензивном режиме (моно-препаратом). Определить связь прогрессирования катаракты и применения ИВИ на данном этапе исследования не удалось.

    Заключение

    Таким образом, можно сделать вывод, что Озурдекс обеспечивает длительное и значительное улучшение остроты зрения у пациентов с макулярным отеком вследствие окклюзии вен сетчатки. Одна инъекция повышает МКОЗ и уменьшает толщину сетчатки по данным ОКТ на период до 6 мес. у 66% (25 пациентов), но регистрируется и рецидив отёка со снижением МКОЗ – у 34% (13 пациентов), что требует дальнейшего исследования. Озурдекс эффективен как при окклюзиях ЦВС, так и ветвей ЦВС. Озурдекс продемонстрировал благоприятный профиль безопасности. Необходимо продолжение исследования данного имплантата в клинической практике для выработки соответствующих критериев проведения повторной инъекции и комбинированной терапии.

    

    Поступила 18.09.2015

    

    Сведения об авторах:

    Рябцева Алла Алексеевна, докт. мед. наук, профессор, руководитель офтальмологического отделения;

    Хомякова Елена Николаевна, канд. мед. наук, научн. сотрудник офтальмологического отделения;

    Сергушев Сергей Геннадьевич, канд. мед. наук, ведущ. научн. сотрудник офтальмологического отделения;

    Андрюхина Ольга Михайловна, мл. научн. сотрудник офтальмологического отделения.

    ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» (МОНИКИ)