Особенности офтальмологического фенотипа при наследственных орфанных болезнях почек у детей. Часть 1

    Как известно, согласно Федеральному закону «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» редкими (орфанными) заболеваниями являются заболевания, которые имеют распространенность не более 10 случаев заболевания на 100 тыс. населения.

    Патология органа зрения часто выявляется при наследственных болезнях почек [1]. Период органогенеза как зрительного анализатора, так и почек охватывает 4–6-ю недели гестации. Поэтому нарушения эмбриогенеза в этот период могут вызвать анатомические и функциональные аномалии сразу в двух органах [2]. Офтальмологическое обследование является доступным, неинвазивным методом, который может помочь в диагностике синдромов с сочетанной патологией глаз и почек [1].

    Целью лекции является обобщение имеющихся в литературе сведений о наследственных орфанных синдромах, характеризующихся сочетанной патологией органа зрения и почек.

    Наибольшее внимание при этом уделено тем синдромам, с которыми авторы встречались в своей клинической практике в стенах Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета.

    Renal-coloboma синдром (RCS; ORPHA 1475) — орфанный синдром, характеризующийся двусторонней дисплазией диска зрительного нерва (ДЗН), нарушением васкуляризации зрительного нерва и сетчатки, пороками развития почек, мочевого пузыря и мочеточников [3].

    RCS в половине случаев обусловлен мутациями в гене PAX2. Гены PAX представляют собой семейство генов контроля развития, которые кодируют факторы ядерной транскрипции. Гены PAX позвоночных участвуют в формировании паттернов во время эмбриогенеза, возможно, определяя время и место инициации органа или морфогенеза [4]. PAX2, расположенный на хромосоме 10q24, экспрессируется в зрительном пузырьке, сетчатке, слуховом пузырьке, полукружных каналах, мезонефросе, метанефросе, надпочечниках, спинном и заднем мозге [5]. Основываясь на этом характере экспрессии, фенотип, вызванный мутациями гена PAX2, должен состоять из пороков развития глаз, нейросенсорной тугоухости и почечных аномалий [6]. При этом RCS, вследствие мутации гена PAX2, c аутосомно-доминантным типом наследования является заболеванием, демонстрирующим широкую меж- и внутрисемейную изменчивость [7].

    T. Okumura и соавт. показали, что мутация PAX2 является ключевой аномалией при RCS. Однако были выявлены несколько мутаций в четырех дополнительных генах CHD7, SALL4, KIF26B и SIX4, которые могут играть роль в развитии RCS, включая новую потенциально патогенную мутацию KIF26B [8] .

    Почечный фенотип у пациентов с RCS характеризуется врожденными аномалиями почек и мочевыводящих путей: гипоплазией, дисплазией или мультикистозной дисплазией почек, олигомеганефронией, пузырно-мочеточниковым рефлюксом, нефротическим синдромом с фокальным сегментарным гломерулосклерозом с высоким риском прогрессирования в терминальную стадию хронической болезни почек [9–13].

    Патология органа зрения чаще всего характеризуется дисплазией ДЗН, которая часто может быть принята за синдром «утреннего сияния» (morning glory syndrome) или колобому ДЗН. Офтальмоскопически при этом наблюдается увеличенный в размерах ДЗН в виде воронки с глиальной тканью в центре (рис. 1) [14]. Однако, если колобома ДЗН возникает вследствие неполного или аномального сопоставления проксимальных концов эмбриональной щели, закрывающейся в норме на 4–5-й неделе гестации, то дисплазия ДЗН связана с нарушением ангиогенеза сетчатки. Выявление множества цилиоретинальных сосудов свидетельствует о нарушениях эмбрионального развития при реконструкции гиалоидной системы в период формирования центральных сосудов сетчатки. У плода такая сосудистая сеть неспособна обеспечить адекватное развитие височных областей сетчатки на ее периферии, расположенных вдали от ДЗН, а также в носовой части сетчатки. Эти отдаленные участки сетчатки наиболее подвержены нарушениям васкуляризации и развитию ретинальной гипоплазии. У больных с RCS селективная потеря ганглиозных клеток сетчатки и нервных волокон, обусловленные гипоплазией обширных неперфузируемых зон сетчатки, могут быть причиной аномалий ДЗН и уменьшения размеров хиазмы [3, 15].

    Кроме патологии ДЗН при RCS наблюдаются следующие изменения: колобома хориоидеи, аномалии макулярной зоны, хориоретинальные дистрофии.

    Реже встречаются такие изменения органа зрения, как стафиломы склеры, киста зрительного нерва, различные аномалии хрусталика [12].

    Среди экстраренальных и экстраокулярных нарушений у пациентов с RCS наиболее часто встречается сенсоневральная тугоухость. Также были описаны пороки развития центральной нервной системы (ЦНС), задержка психомоторного развития, гиперурикемия, слабость суставов и повышенная активность амилазы поджелудочной железы [12].

    Cиндром Schuurs-Hoeijmakers (ORPHA 329224, распространенность <1/1 000 000) с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризуется краниофациальными аномалиями, умственной отсталостью, задержкой речи, судорогами, крипторхизмом и структурными аномалиями мозга, сердца, глаз и почек [16, 17]. Впервые о данном синдроме сообщили J. Schuurs-Hoeijmakers и соавт. в 2012 г., опубликовавшие данные наблюдения двух неродственных мальчиков с умственной отсталостью и схожим строением лица. Секвенирование экзома у обоих пациентов выявило идентичные de novo мутации в гене PACS1 [18].

    Почти у всех пациентов наблюдается один и тот же гетерозиготный de novo вариант мутации гена PACS1 c.607C > T[17]. Ген PACS1 необходим для формирования краниофациальных структур, а его дисфункция приводит к нарушению миграции клеток нервного гребня. Таким образом, мутации гена PACS1 могут приводить к задержке интеллектуального развития, лицевому дисморфизму, патологии органа зрения и пр. [19]. Краниофациальные аномалии при данном синдроме включают в себя сильно изогнутые брови, длинные ресницы, гипертелоризм, скошенные вниз глазные щели, закругленный кончик носа, широкий рот с углами, направленными вниз, широко расставленные зубы и низко посаженные уши [20].

    Патология органа зрения характеризуется птозом верхнего века, нистагмом, косоглазием, колобомами радужки, зрительного нерва, хориоидеи и сетчатки, микрофтальмом и микрокорнеа [21].

    Окулоцереброренальный синдром Lowe (ORPHA 534) и болезнь Dent 2 (ORPHA 93623) — являются редкими болезнями с Х-сцепленным рецессивным типом наследования с сочетанной патологией органа зрения, почек и ЦНС; болеют исключительно мальчики [16]. И синдром Lowe, и болезнь Dent 2 вызваны различными вариантами мутациями одного и того же гена OCRL. Мутации гена OCRL присутствуют в экзонах 1–7 при болезни Dent 2 и в экзонах 8–24 при синдроме Lowe. Болезнь Dent 2 рассматривают как «мягкий» вариант синдрома Lowe, с более легким почечным и офтальмологическим фенотипами [22].

    Ген OCRL кодирует фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат-5-фосфатазу, которая в норме присутствует в аппарате Гольджи, эндосомах и лизосомах различных клеток. Функция OCRL важна для таких процессов, как мембранный транспорт, передача сигналов клетками, подвижность клеток и ремоделирование актинового цитоскелета. Вследствие мутации гена нарушается метаболизм инозитолфосфатов [23, 24].

    Патология органа зрения при данных синдромах наиболее часто характеризуется двусторонней врожденной катарактой и глаукомой. Катаракта развивается на ранних стадиях эмбриогенеза из-за дефектного формирования и последующей дегенерации первичных задних волокон хрусталика [25, 26]. Так, F. Rouxel и соавт. (2022) описали первый случай синдрома Lowe, диагностированного пренатально, после ультразвукового исследования, выявившего двустороннюю катаракту [27]. К. Eibenberger и соавт. (2022] сообщили о результатах хирургического лечения катаракты при генетически подтвержденном синдроме Lowe у 6 детей [28]. Авторы пришли к выводу о целесообразности двусторонней одновременной ленсэктомии в сочетании с задней капсулотомией и передней витрэктомией, с осуществлением последующего скрининга вторичной глаукомы с контролем внутриглазного давления.

    В половине случаев у пациентов с синдромом Lowe выявляется глаукома. Сообщается, что это одна из основных причин слепоты у таких детей [29].

    Вероятно, в основе патогенеза глаукомы при синдроме Lowe лежит первичная аномалия угла передней камеры. При гониоскопии у этих больных были обнаружены такие изменения, как переднее прикрепление радужки, сужение полосы цилиарного тела и снижение видимости склеральной шпоры [30].

    Реже встречаются рубцовые изменения роговицы без предшествующей травмы. Этиопатогенез этой патологии остается неясным, однако в 2022 г. G.C. Martin и соавт. опубликовали результаты их гистологического исследования у пациента с синдромом Lowe [31]. Были выявлены следующие изменения: эпителиальная гиперплазия, субэпителиальные гиалиновые отложения, истончение и разрушение мембраны Боумена, толстые и нерегулярно расположенные коллагеновые волокна и лимфоплазмоцитарная инфильтрация.

    Почечный фенотип синдрома Lowe у детей обусловлен генерализованной проксимальной канальцевой тубулопатией и характеризуется синдромом Фанкони (глюкозурия, аминоацидурия, кальциурия, фосфатурия, гипофосфатемия, рахит, почечный канальцевый ацидоз 2-го типа). Глюкозурия при синдроме Фанкони, обусловленном синдромом Lowe, выявляется непостоянно, а гипераминоацидурия, как правило, генерализованная (всех классов) [32].

    Патология ЦНС проявляется у детей с рождения метаболической энцефалопатией, генерализованной мышечной гипотонией со снижением сухожильных рефлексов; чаще выявляют отставание в психомоторном развитии и умственную отсталость, реже — нормальный интеллект [32].

    Синдром Pierson вследствие мутации гена LAMB2 является орфанной болезнью (ORPHA 2670, распространенность <1/1 000 000) c аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризуется сочетанной патологией органа зрения, почек и центральной нервной системы [16, 32]. Синдром Pierson обусловлен мутацией гена LAMB2, картированного на хромосоме 3р21, кодирующего β2-ламинин [33]. В литературе описано менее 70 случаев синдрома Pierson у детей [16]. Ламинин β2 — основной компонент в гломерулярной базальной мембране (ламинин-521, состоящий из α5, β2 и γ1 цепей). Кроме того, обнаружена экспрессия β2-ламинина в структурах глаза: в дилататоре зрачка, базальных мембранах роговицы и сетчатки, а также в капсуле хрусталика и внутриглазных мышцах [32, 34].

    Патология почек у детей с синдромом Рierson чаще проявляется протеинурией или врожденным нефротическим синдромом с диффузным мезангиальным склерозом, прогрессирующими в терминальную почечную недостаточность [32, 35–37]. Со стороны ЦНС наблюдаются задержка развития, мышечная гипотония, миастенический синдром, арефлексия.

    Патология органа зрения при синдроме Pierson у детей достаточно разнообразна. Характерно наличие у них катаракты, заднего лентиконуса, гипоплазии радужки, глаукомы, отслойки сетчатки и пр.

    Также часто наблюдается микрокория (диаметр зрачка менее 2 мм) вследствие атрофии дилататора зрачка [38]. Такое состояние во многом осложняет офтальмологический осмотр, затрудняя визуализацию внутриглазных структур, расположенных за плоскостью зрачка. Нередко микрокория сопровождается гипоплазией радужки.

    M. Arima и соавт. (2017) опубликовали клиническое наблюдение ребенка с синдромом Pierson, в котором представили данные оптической когерентной томографии, иммуногистохимического исследования и электронной микроскопии радужной оболочки [39]. По данным оптической когерентной томографии у пациента с синдромом Pierson была выявлена дезорганизация слоев сетчатки, а также истончение сетчатки и сосудистой оболочки.

    При этом в хориоидее отмечалось уменьшение толщины стромы и увеличение диаметра хориоидальных сосудов. Иммуногистохимия и электронная микроскопия обнаружили гипоплазию радужки и истончение или дефект базальных мембран. Также M. Magliyah и соавт. (2021) сообщили о 17-летней пациентке с неоваскулярной глаукомой, развившейся на фоне ишемии сетчатки [40]. Молекулярногенетическое исследование выявило мутацию гена LAMB2 гомозиготный вариант с.4573+1G>A, что позволило диагностировать синдром Pierson. Этот случай характеризует новые особенности глазного фенотипа при данном синдроме.

    Fraser-синдром — орфанный синдром (ORPHА:2052) с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленный мутациями в генах FRAS1, FREM,GRIP (таблица) [16].

    Мутации в указанных генах приводят к сбою программы апоптоза и нарушению эпителиально-мезенхимальных взаимодействий во время эмбрионального развития [41]. Диагноз фенотипа синдрома Fraser устанавливают при наличии основных критериев (криптофтальм, синдактилия, аномалии органов мочевой и дыхательной системы, гениталий, семейный анамнез, указывающий на близкородственный брак) и второстепенных (врожденные пороки развития носа и ушей, дефекты окостенения черепа, аноректальные аномалии, пупочная грыжа и др.) [42]. Диагностировать заболевание можно в пренатальный период с помощью ультразвукового исследования. При этом почти 25% детей с синдромом Fraser рождаются мертворожденными [43].

    Патология органа зрения при синдроме Fraser чаще всего характеризуется криптофтальмом [44].

    Криптофтальм при данном заболевании может быть полным (полное отсутствие глазной щели, веки и конъюнктивальная полость не сформированы, кожа со лба переходит в кожу щеки), неполным (характеризуется недоразвитием глазной щели и рудиментарным конъюнктивальным мешком, микрофтальмом) и абортивным (известен как врожденный симблефарон, при котором нижнее веко сформировано нормально, а верхнее веко сращено с васкуляризированной роговицей). D. Das и соавт. (2022) описали у пациентов с криптофтальмом другие врожденные пороки развития, такие как фронтоназальная дисплазия, телекантус и аномалии слезоотводящих путей (дакриоцистоцеле, непроходимость носослезного протока) [45]. При этом отсутствие криптофтальма не исключает диагноз синдрома Fraser. Так, S. Boussion и соавт. (2020) представили два клинических наблюдения «легкой» формы генетически подтвержденного синдрома Fraser без криптофтальма [46].

    Наличие криптофтальма требует этапного хирургического лечения. Так, G.M. Saleh и соавт. (2009) опубликовали наблюдение 7 пациентов с этим пороком развития при синдроме Fraser, которым были проведены оперативные вмешательства, включавшие в себя рассечение роговичных спаек, создание конъюнктивальных сводов с последующей реконструкцией верхнего и нижнего века с помощью местных кожно-мышечных лоскутов [47]. Об эндоскопическом эндоназальном лечении дакриоцистоцеле на фоне криптофтальма сообщили M. Falls и соавт. (2018) [48].

    Реже при синдроме Fraser выявляют анофтальм. A.R. Kougou Ntoutoume и соавт. (2022) сообщили о двустороннем анофтальме у новорожденного мальчика с синдромом Fraser [49].

    CHARGE-синдром — синдром множественных врожденных аномалий, в большинстве случаев обусловленный мутацией гена CHD7 (8q12.2) [16].

    Мутации в указанном гене приводят к созданию аномально нефункционального, короткого белка CHD7, что нарушает формирование самого нервного гребня и развивающихся из него структур [50]. Синдром имеет аутосомно-доминантный тип наследования, но чаще возникает спорадически, т.е. связан с мутациями de novo [32, 33, 51]. Название синдрома образует аббревиатура, составленная из терминов, характеризующих основные аномалии развития, составляющие данный синдром: «C» (coloboma) — одноили двусторонняя колобома радужки, сетчатки, сосудистой оболочки или диска зрительного нерва; «H» (heart defects) — аномалии сердечно-сосудистой системы; «A» (atresia of choanae) — одно- или двусторонняя атрезия либо стеноз хоан; «R» (retardation of growth and development) — дефицит роста, отставание в развитии; «G» (genital anomalies) — аномалии половых органов; «E» (ear abnormalities and sensorineural hearing loss) — аномалии органа слуха [52].

    К основным диагностическим признакам CHARGE-синдрома относят колобому радужки, сетчатки, сосудистой оболочки, диска зрительного нерва, микрофтальм (у 80–90% больных); одно- или двустороннюю костную или мембранную атрезию/ стеноз хоан (у 50–60%); аномалии черепных нервов: I пары (гипо- или аносмия), VII пары (одно- или двусторонний парез лицевого нерва; у 40%); VIII пары (гипоплазия слухового нерва); IX/X пар (нарушение глотания; у 70–90%); аномалии органа слуха в виде гиперэластичного, короткого, широкого, с небольшой или отсутствующей мочкой, не сформированным внешним завитком наружного уха; отсутствие треугольной формы ладьевидной впадины; аномалии среднего уха (смешанная, проводящая или сенсорная потеря слуха с клиновидной аудиограммой, Mondiniдефект — неполная улитка, только с половиной оборотов вместо обычных двух с половиной), аномалии височных костей, отсутствующие или гипопластические полукруглые каналы (у 80–100%) [53].

    К второстепенным диагностическим признакам CHARGE-синдрома относят следующие признаки: гипоплазия гениталий (микропенис и крипторхизм у мальчиков, гипоплазия половых губ у девочек), задержка полового созревания, гипогонадотропный гипогонадизм (у 50–60% больных); умственная отсталость/задержка развития (у 100%); низкорослость с дефицитом гормона роста или без такового (у 70–80%); сердечно-сосудистые аномалии (тетрада Фалло, дефекты атриовентрикулярного канала, аномалии аортальной арки — у 75–85%); расщелина губы и/или неба (у 15–20%); трахеоэзофагальная фистула (у 15–20%); характерный лицевой фенотип (квадратное лицо с широким выдающимся лбом, широкая переносица, широкий кончик носа; у 70–80%).

    Описаны также поражения других органов и систем: аномалии почек (дисгенезия/гипоплазия, подковообразная почка, гидронефроз, пузырно-мочеточниковый рефлюкс), аномалия DiGeorge (гипоплазия тимуса, околощитовидных желез), омфалоцеле, или пупочная грыжа, сколиоз, аномалии кистей рук (полифалангия, полидактилия, эктродактилия), деформация стоп [51, 53].

    Диагноз CHARGE-синдрома устанавливают при наличии у пациента 4 основных или 3 основных и 3 второстепенных диагностических характеристик.

    При наличии 1 или 2 основных и нескольких второстепенных признаков диагноз CHARGE-синдрома возможен [53].

    Патология органа зрения при синдроме CHARGE наиболее часто включает в себя колобомы ДЗН, хориоидеи и сетчатки, радужки. Также наблюдается микрофтальм, катаракта, отслойка сетчатки. Часто диагностируют и аномалии вспомогательных органов глаза: косоглазие, обструкция носослезного протока, птоз [54, 55]. E.O. Dosunmu и соавт. (2020) сообщили о 67 пациентах с генетически подтвержденным синдромом CHARGE. По данным исследования, у 19,4% пациентов не были диагностированы колобомы радужки и заднего полюса глазного яблока.

    Таким образом, отсутствие колобомы не исключает диагноз синдрома CHARGE [55].

    Заключение. 

    Нами проанализированы особенности офтальмологического фенотипа при таких наследственных орфанных синдромах, как Renal-Coloboma, SchuursHoeijmakers, Lowe, Dent 2, Pierson, Fraser и CHARGE.

    Данные литературы свидетельствуют о гетерогенности офтальмологического фенотипа, при указанных синдромах диагностируется патология век, глазодвигательных мышц, фиброзной и сосудистой оболочек глазного яблока, сетчатки, зрительного нерва, хрусталика. Патология органа зрения при синдромах Cornelia de Lange, Wilson, Goldenhar, Senior-Loken, Alstrom и Alagille будет подробно рассмотрена во второй части лекции.

    

    Информация об авторах:

    Елена Александровна Романова, ассистент кафедры офтальмологии СПбГПМУ, elenaromanova19911609@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-9599-0910

    Владимир Всеволодович Бржеский, д.м.н., профессор, зав. кафедрой офтальмологии СПбГПМУ, vvbrzh@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0001-7361-0270

    Надежда Дмитриевна Савенкова, д.м.н., профессор, зав. кафедрой факультетской педиатрии СПБГПМУ, Savenkova.n.spb@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-9415-4785

    Андрей Юрьевич Баранов, ассистент кафедры офтальмологии СПбГПМУ, a.iu.baranov@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-6024-2022

    Information about the authors

    Elena A. Romanova, Assistant of Department of Ophthalmology, elenaromanova19911609@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-9599-0910

    Vladimir V. Brzheskii, Doctor of Science in Medicine, Professor, Head of the Department of Ophthalmology, vvbrzh@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0001-7361-0270

    Nadezhda D. Savenkova, Doctor of Science in Medicine, Professor, Head of the Department of Faculty Pediatrics, Savenkova.n.spb@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-9415-4785

    Andrey Yu. Baranov, Assistant of Department of Ophthalmology, a.iu.baranov@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-6024-2022

    Вклад авторов в работу:

    Е.А. Романова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, написание текста, редактирование.

    В.В. Бржеский: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, написание текста, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Н.Д. Савенкова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, написание текста, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    А.Ю. Баранов: сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста, редактирование.

    Author's contribution:

    E.A. Romanova: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of material, writing the text, editing.

    V.V. Brzheskii: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of material, writing the text, editing, final approval of the version to be published.

    N.D. Savenkova: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of material, writing the text, editing, final approval of the version to be published.

    A.Yu. Baranov: collection, analysis and processing of material, writing the text, editing.

    Финансирование. Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Авторство: Все авторы подтверждают, что они соответствуют действующим критериям авторства ICMJE.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Authorship: All authors confirm that they meet the current ICMJE authorship criteria.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.

    Поступила: 05.06.2025

    Переработана: 19.10.2025

    Принята к печати: 25.11.2025

    Received: 05.06.2025

    Revision: 19.10.2025

    Accepted: 25.11.2025