Особенности офтальмологического фенотипа при наследственных орфанных болезнях почек у детей. Часть 2

    Введение

    В первой части обзора были проанализированы офтальмологические фенотипы при таких редких синдромах, как Renal-Coloboma, SchuursHoeijmakers, Lowe, Dent 2, Pierson, Fraser, CHARGE. Во второй части обзора будут также рассмотрены орфанные синдромы с сочетанной патологией органа зрения и почек, такие как Cornelia de Lange, Wilson, Goldenhar, Senior-Loken и др.

    Наибольшее внимание при этом уделено тем синдромам, с которыми авторы встречались в своей клинической практике в стенах СанктПетербургского государственного педиатрического медицинского университета. Синдром Cornelia de Lange Синдром Cornelia de Lange (Brachmann-de Lange синдром) — орфанный синдром (ORPHA:199), обусловленный мутациями генов NIPBL, SMC1A, SMC3, HDAC8, RAD21, BRD4 (таблица) [1]. Гены NIPBL, SMC1A, SMC3, HDAC8 и RAD21 кодируют структурные субъединицы комплекса когезина [2]. Когезин — это мультибелковый комплекс, который регулирует процесс разделения сестринских хроматид в ходе деления клетки [3].

    Мутации гена NIPBL составляют большинство (>60%) случаев и приводят к тяжелой форме синдрома Cornelia de Lange. Патогенные варианты генов когезина, отличные от NIPBL, как правило, приводят к менее тяжелому фенотипу. Выявлены также варианты мутаций в дополнительных генах, таких как ANKRD11, EP300, AFF4, TAF1, которые могут играть роль в развитии синдрома Cornelia de Lange [2].

    Клинические признаки синдрома Cornelia de Lange следующие [4]:

    1. Характерный хабитус: микроцефалия, синофрис с сильно изогнутыми и/или густыми бровями, длинные и густые ресницы, короткая переносица, вздернутый кончик носа с вывернутыми вперед ноздрями, длинный и/или гладкий желобок, тонкая красная кайма верхней губы, опущенные уголки рта, сильно изогнутое небо с расщелиной неба или без нее, маленькие широко расставленные зубы, микрогнатия с наличием или отсутствием нижнечелюстных шпор.

    2. Задержка роста, которая может быть обнаружена пренатально и сохраняется постнатально.

    3. Задержка развития, умственная отсталость от легкой до тяжелой степени.

    4. Аномалии конечностей (симметричные или асимметричные) варьируют от серьезных редукционных дефектов с полным отсутствием предплечий до различных форм олигодактилии (отсутствие пальцев), затрагивающих в первую очередь верхние конечности, маленьких рук (микромелия) и аномалий фаланг (клинодактилия пятого пальца и короткая первая пястная кость, приводящая к проксимальному расположению большого пальца).

    5. Гипертрихоз: густые волосы на голове, которые часто распространяются на височные области, а иногда поражают лицо, уши, спину и руки.

    Почечный фенотип при синдроме Cornelia de Lange включает в себя: врожденные аномалии почек и мочевыводящих путей, аминоацидурию, кистоз ную дисплазию, гипоплазию, гидронефроз/уретеронефроз, нефромегалию, агенезию почки [5]. Также более чем в половине случаев при данном синдроме выявляют пороки сердца и желудочно-кишечного тракта [6].

    Офтальмологический фенотип при синдроме Cornelia de Lange характеризуется: птозом верхнего века (порядка 60% случаев), стенозом носослезного протока, миопией, астигматизмом, косоглазием, нистагмом, экзофтальмом, микрофтальмом и микрокорнеа, глаукомой, атрофией зрительного нерва, колобомой диска зрительного нерва (ДЗН), перипапиллярным пигментным кольцом [7, 8].

    Так, B.H. Shenoy и соавт. (2014) сообщили о 5-летнем мальчике с синдромом Cornelia de Lange, у которого была выявлена колобома ДЗН на одном глазу и ямка ДЗН на другом глазу [9]. W.J. Kim (2018) опубликовал данные об успешном хирургическом лечении эзотропии и одностороннего птоза у пациента с синдромом Cornelia de Lange [10]. А. Shi и соавт. (2019) описали менее распространенные офтальмологические находки при синдроме Cornelia de Lange: гиперметропию, блефарит, укорочение глазной щели, скошенные вниз глазные щели, аномалии зрительного нерва [11].

    Болезнь Wilson

    Болезнь Wilson (ORPHA 905) c аутосомно-рецессивным типом наследования характеризуется нарушением метаболизма меди с повреждением печени, почечных канальцев, базальных ганглиев [5, 12].

    Болезнь Wilson обусловлена мутацией гена ATP7B, картированного на хромосоме 13q14 и кодирующего белок ATP7B (P-тип АТФазы), осуществляющий трансмембранный транспорт меди [5]. Отсутствующая или сниженная функция данного белка уменьшает экскрецию меди с желчью, что приводит к накоплению меди. В конечном итоге печеночная медь высвобождается в кровоток и откладывается в других органах, в частности, в мозге, почках и роговице [13].

    Заболевание манифестирует у детей в возрасте 8–12 лет. Отложение меди в почечных канальцах ведет к развитию синдрома Фанкони (аминоацидурия, глюкозурия, урикозурия, гиперфосфатурия и гиперкальциурия), нефрокальциноза, прогрессирующего в хроническую болезнь почек. Диагностируют поражение печени (атипичный гепатит, цирроз печени, подострая или хроническая печеночная недостаточность, печеночная кома) с синдромом портальной гипертензии, деструктивное поражение головного мозга (снижение интеллекта, изменение мышечного тонуса, экстрапирамидный синдром, тремор, дизартрия, дисфагия, изменение личности, деменция, нарушение координации движений, дистония, слюнотечение). Также отмечаются остеопороз, остеомаляция, хондрокальциноз, остеоартрит, гипермобильность суставов. В редких случаях возможно развитие гемолитической анемии [2, 5, 14].

    Одним из типичных признаков болезни Wilson является кольцо Кайзера–Флейшера по периферии роговицы (рис. 1) [5]. Кольцо Кайзера–Флейшера образуется вследствие накопления меди в десцементовой мембране и выглядит как золотистое, коричневое или зеленое окрашивание на периферии роговицы (рис. 2) [15]. M.S. Sridhar (2017) представил результаты оптической когерентной томографии роговицы с кольцом Кайзера–Флейшера [16].

    Кольцо визуализировалось как гиперрефлективный слой на уровне десцеметовой мембраны. При этом следует отметить, что изменения в роговице, напоминающие кольцо Кайзера–Флейшера, могут наблюдаться при таких заболеваниях, как первичный билиарный цирроз, холестаз и неопластические заболевания с высоким уровнем меди в сыворотке, например, множественная миелома; а также во время приема эстрогена [17].

    Кроме изменений роговицы при болезни Wilson могут встречаться и изменения хрусталика в виде катаракты, напоминающей цветок подсолнуха (рис. 2) [15].

    Основой лечения болезни Wilson остается пожизненная пероральная фармакотерапия (хелатирующие медь агенты – D-пеницилламин, триентин) и диетическое ограничение меди.

    Трансплантация печени рекомендована пациентам с хронической или острой печеночной недостаточностью и пациентам, устойчивых к фармакотерапии.

    Почечный канальцевый ацидоз 2-го типа с глазными аномалиями

    Почечный канальцевый ацидоз 2-го типа с глазными аномалиями (ORPHA 47159) — тубулопатия с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующаяся нарушением способности проксимальных почечных канальцев реабсорбировать бикарбонат натрия из клубочкового фильтрата, что приводит к гиперхлоремическому метаболическому ацидозу [1, 12].

    Почечный канальцевый ацидоз 2-го типа с глазными аномалиями обусловлен мутацией гена SLC4A4 (4q13.3), который кодирует электрогенный котранспортер бикарбоната натрия 1 (kNBC1) [1, 12].

    Клинический фенотип при данной болезни характеризуется патологией почек (полиурия, метаболический гиперхлоремический ацидоз с гипокалиемией/нормокалиемией, нефрокальциноз отсутствует) и глаз, а также эпизодами эксикоза у младенцев, мышечной гипотонией, задержкой роста, рахитом и умственной отсталостью [5].

    Патология органа зрения при почечном канальцевом ацидозе 2-го типа включает в себя глаукому, катаракту и полосчатую кератопатию. T. Usui и соавт. (2001) с помощью иммунологического анализа глаз человека и крысы установили, что транспортер бикарбоната натрия 1 (kNBC-1) присутствует в эндотелии роговицы, трабекулярной сети, цилиарном эпителии и эпителии хрусталика [18]. Авторы сделали вывод о том, что нормальная функция kNBC-1 необходима не только для поддержания прозрачности роговицы и хрусталика, но и для регуляции оттока водянистой влаги.

    Синдром Goldenhar

    Синдром Goldenhar (гемифациальная микросомия (ORPHA 374) относится к расстройствам окулоаурико-вертебрального спектра и в первую очередь затрагивает структуры, формирующиеся из первой и второй жаберных дуг во время эмбриогенеза [19].

    Данный синдром является генетически гетерогенным, в большинстве случаев развивается спорадически, но описаны семейные случаи с аутосомнодоминантным [20] и аутосомно-рецессивным типами наследования [21].

    Клинический фенотип характеризуется патологией ушных раковин (недоразвитие с уменьшением их размера, деформацией и аномальным расположением), атрезией слухового прохода, аномалиями среднего уха, гипоплазией верхней и нижней челюстей и их отростков, макростомией, аномалией неба, расщелиной язычка и добавочной уздечкой. У 1/3 пациентов аномалии развиваются на обеих половинах лица, у остальных 2/3 — только на одной. В 40% случаев диагностируют аномалии позвонков, сколиоз, spina bifida, аномалии ребер, косолапость. В 30% случаев наблюдаются пороки сердца (дефект межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки, коарктация аорты, открытый артериальный проток), гипоплазия или аплазия легких, затылочная мозговая грыжа, аномалии почек (нефромегалия гидронефроз/уретронефроз, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, гипоплазия почки, агенезия почки, эктопия почки, подковообразная почка, поликистоз почек), конечностей, пренатальная гипотрофия [5].

    Патология органа зрения характеризуется наличием эпибульбарных дермоидов (чаще односторонних), субконъюнктивальных липодермоидов или липом, развитием анофтальма, аномалий развития глазного яблока и глазодвигательных мышц, катаракты. Также нередкой офтальмологической находкой при синдроме Goldenhar являются колобомы век [22].

    M. Singh и соавт. устраняли колобомы век методом прямого закрытия и/или кантолиза, или с использованием лоскута Тенцеля [22]. Патология глазного дна при данном синдроме включает в себя вителлиформную макулопатию [23], экссудативную витреоретинопатию и отслойку сетчатки [24]. S. Pandey и соавт. (2022) сообщили о ребенке с синдромом Goldenhar c редкими проявлениями в виде асимметрии лица с двусторонним поражением тройничного и преддверно-улиткового нервов, проявляющимися нейропаралитическим кератитом обоих глаз и полной двусторонней потерей слуха [25].

    Криптофтальм как часть синдрома Goldenhar описан в исследовании D. Landau-Prat и соавт. (2022) [26]. А. Singh и соавт. (2024) описали у 9-летнего пациента правосторонний птоз при синдроме Goldenhar на фоне сосудистого инсульта [27].

    Синдром Senior-Loken 1

    Синдром Senior-Loken 1 (ORPHA 3156) вследствие мутации гена NPHP1, картированного на хромосоме 2q13 с аутосомно-рецессивным типом наследования, — цилиопатия, характеризующаяся сочетанием нефронофтиза с дистрофией сетчатки [1].

    Цилиопатии — группа патологических состояний, связанных с нарушениями развития, строения и функционирования цилий (ресничек) — органелл, представляющих собой тонкие волосковидные структуры на поверхности эукариотических клеток [28]. У человека выделяют два основных вида цилий: подвижные (двигательные) и сенсорные.

    Подвижные цилии обеспечивают движение жидкой среды относительно клетки в респираторном тракте, системе желудочков головного мозга и фаллопиевых трубах, либо движение самой клетки в случае сперматозоидов. Главной функцией сенсорных цилий является восприятие изменений внешней среды и находящихся в ней сигнальных молекул и их преобразование во внутриклеточные сигналы, регулирующие пролиферацию, дифференцировку и запрограммированную клеточную гибель [28].

    Ген NPHP1 кодирует белок нефроцистин-1.

    Нефроцистин-1 участвует в межклеточной адгезии, передаче сигналов клетками и в клеточном делении.

    Поскольку функция цилий необходима для нескольких систем органов, дисфункция ресничек связана с многоорганными эффектами, наблюдаемыми при расстройствах, связанных с NPHP1, включая аномалии органа зрения [29].

    Патология почек при синдроме Senior Loken включает в себя нефронофтиз, форму заболевания почек, характеризующуюся наличием медуллярных почечных кист, которая часто прогрессирует до терминальной стадии хронической болезни почек. Из-за прогрессирующего характера почечной дисфункции пациентам может потребоваться трансплантация почки в течение первых нескольких десятилетий жизни [30]. К другим, менее распространенным признакам, могут относиться конусообразные эпифизы длинных трубчатых костей, нейросенсорная тугоухость, мозжечковая атаксия (нарушение координации), фиброз печени и вазопрессин-резистентный несахарный диабет [30].

    Типичным поражением органа зрения при синдроме Senior Loken является тапеторетинальная абиотрофия, характеризующаяся медленно прогрессирующим «трубчатым» сужением поля зрения и ночной слепотой с последующим снижением остроты зрения [1].

    Так, N. Pawar и соавт. (2022) описали девятилетнюю девочку, у которой на фоне синдрома Senior Loken были диагностированы тапеторетинальная абиотрофия, отслойка сетчатки, неоваскулярная глаукома и флегмона орбиты [31]. S. Reddy и соавт. (2023) сообщили о 29-летнем мужчине с подтвержденной гомозиготной делецией NPHP1, у которого присутствовала колобома радужки [29].

    Синдром Alstrom

    Синдром Alstrom (ORPHA 64) вследствие мутации гена ALMS1, картированного на хромосоме 2p13.1, с аутосомно-рецессивным типом наследования — редкое мультисистемное заболевание, характеризующееся колбочково-палочковой дистрофией, тугоухостью, ожирением, резистентностью к инсулину и гиперинсулинемией, сахарным диабетом 2-го типа, дилатационной кардиомиопатией и прогрессирующей дисфункцией печени и почек [1]. Синдром Alstrom также относится к группе цилиопатий. Ген ALMS1 необходим для правильного формирования и функционирования первичных ресничек [32].

    Синдром Alstrom включает в себя следующие признаки: инфантильную дилатационную кардиомиопатию, прогрессирующую сенсоневральную тугоухость, дебютирующую после развития речи, и поздний сахарный диабет, которому обычно предшествует гиперинсулинемия [30]. Патология почек при данном синдроме характеризуется почечным склерозом, протеинурией, хронической болезнью почек [5].

    Основным признаком синдрома Alstrom является дистрофия сетчатки [30]. Так T. Etheridge и соавт. (2020) опубликовали серию наблюдений пациентов с дистрофиями сетчатки, в которой выявленная патология органа зрения способствовала проведению молекулярно-генетического исследования и постановке диагноза синдром Alstrom [33]. B. Yen и соавт. (2024) также сообщили о случае синдрома Alstrom, заподозренном на основе офтальмологических данных [34].

    Колбочково-палочковая дистрофия встречается у подавляющего большинства пациентов с синдромом Alstrom и обычно проявляется в возрасте от рождения до 15 месяцев [33]. У пациентов с раннего возраста присутствуют светобоязнь, нистагм и значительное снижение остроты зрения, часто сопровождающееся макулопатией типа «бычий глаз».

    Однако в 2020 г. L. Mauring и соавт. выявили у пациентки дистрофию сетчатки исключительно колбочкового типа, сочетавшуюся с более «легким» сердечным фенотипом и отсутствием эндокринных аномалий [35].

    Патология органа зрения при синдроме Alstrom также включает в себя и изменения ДЗН. Так, M.Y. Chang и соавт. (2022) сообщили о неоваскуляризации диска зрительного нерва у трехлетней девочки с данным синдромом [36]. А P. Alexopoulos и соавт. (2023) описали наблюдение пациента с синдромом Alstrom, который в течение 13 лет наблюдался с ошибочным диагнозом наследственная нейрооптикопатия Лебера [37].

    Также при синдроме Alstrom могут наблюдаться и глазодвигательные нарушения. R. Rodrigues и соавт. (2024) представили клиническое наблюдение 6-летней девочки с кивательной судорогой, или с так называемым spasmus nutans (нистагм, кивательные движения и аномальное положение головы) [38].

    Cиндром Alagille

    Cиндром Alagille (ORPHA 52) c аутосомно-доминантным типом наследования — это орфанный синдром, который традиционно определяется как недостаточность внутрипеченочных желчных протоков в сочетании с 5 основными клиническими аномалиями: холестаз, сердечные заболевания, скелетные аномалии, глазные аномалии и характерный лицевой фенотип [1, 12].

    Данный синдром чаще всего возникает из-за мутаций гена JAG1, картированном на хромосоме 20p12, кодирующего лиганд сигнального пути Notch, — синдром Alagille 1-го типа. Синдром Alagille 2-го типа возникает из-за мутаций гена NOTCH2, картированного на хромосоме 1p12 [1].

    Сигнальный путь Notch играет жизненно важную роль в развитии сосудов, регулируя такие важные процессы, как ангиогенез, артериальная и венозная дифференцировка [39]. Кроме того он регулирует морфогенез цилиарного тела, секрецию водянистой влаги и экспрессию белков стекловидного тела [40].

    Заболевание может проявляться у новорожденных длительной желтухой из-за конъюгированной гипербилирубинемии и/или патологией сердца.

    Сердечные аномалии включают легочную атрезию или стеноз, дефекты межпредсердной и/или межжелудочковой перегородки, тетраду Фалло и открытый артериальный проток. Холестаз проявляется конъюгированной гипербилирубинемией, гепатоспленомегалией, гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией и коагулопатией. Могут наблюдаться зуд и ксантомы. Скелетные аномалии включают полупозвонки в форме бабочки (около 50% случаев), а также укорочение лучевой кости, локтевой кости и фаланг.

    Характерные черты лица, если они присутствуют, обычно проявляются с детства и включают в себя выступающий лоб, глубоко посаженные глаза, косо расположенные глазные щели, гипертелоризм, плоский корень носа и заостренный подбородок.

    Наблюдаются задержка роста, мальабсорбция жиров (может возникнуть рахит), а иногда и задержка развития. Могут присутствовать маленькие и диспластические почки и гипотиреоз [1, 5].

    Патология органа зрения у пациентов с синдромом Alagille чаще всего характеризуется развитием заднего эмбриотоксона, реже наблюдаются различные аномалии радужки [5, 30]. Патология заднего отрезка глазного яблока при данном синдроме в большинстве случаев характеризуется диффузной гипопигментацией глазного дна (у 90% пациентов с синдромом Alagille) и хориоретинальной атрофией.

    Так M.R. Cheema и соавт. (2021) опубликовали результаты длительного наблюдения пациентки с синдромом Alagille, основным офтальмологическим проявлением которого была двусторонняя концентрическая периферическая хориоретинальная атрофия [41]. По данным K. Uhemura и соавт. (2024) хориоретинальная атрофия при синдроме Alagille может иметь тенденцию к прогрессированию, что приводит к снижению остроты зрения и концентрическому сужению полей зрения [42]. Ряд исследователей также отмечают, что изменения хориодеи при данном синдроме могут наблюдаться не только на периферии глазного дна. Так, M. Misawa и соавт. (2022) сообщили о пациентке, у которой было выявлено истончение хориоидеи в центральном отделе в сочетании с макулярным отверстием. Также D. Ruiz-Chavolla и соавт. (2024) представили клиническое наблюдение семилетнего мальчика с синдромом Alagille, у которого офтальмологический фенотип характеризовался атрофией макулы с истончением хориоидеи и задним эмбриотоксоном [43]. Кроме того, у таких больных могут наблюдаться рецидивирующие интраретинальные кровоизлияния, причиной которых могут являться первичные аномалии развития сосудов хориоидеи и сетчатки [44].

    Нередкой находкой у пациентов с синдромом Alagille являются друзы ДЗН (у 32% пациентов) [5, 30].

    Согласно наблюдениям N.M. Rock и соавт. (2020), при данном синдроме у пациентов может развиваться внутричерепная гипертензия, на фоне которой отмечается отек ДЗН [45].

    Заключение

    В результате молекулярно-генетических исследований, проведенных по всему миру, выявлены различные варианты мутаций генов, ответственные за развитие наследственных орфанных синдромов с сочетанной патологией органа зрения и почек. При этих синдромах наблюдается тяжелый почечный фенотип с высоким риском прогрессирования в хроническую болезнь почек у пациентов в детском возрасте. Данные литературы свидетельствуют о гетерогенности офтальмологического фенотипа при указанных синдромах: диагностируется патология век, глазодвигательных мышц, фиброзной и сосудистой оболочек глазного яблока, сетчатки, зрительного нерва, хрусталика. В большинстве случаев у таких больных развивается выраженное снижение зрительных функций вплоть до слепоты. При этом выявленная в раннем возрасте офтальмологическая патология нередко позволяет заподозрить наличие вышеупомянутых орфанных болезней, что способствует проведению молекулярно-генетического исследования с идентификацией конкретных мутаций генов.

    Важной задачей врача-офтальмолога является выработка персонифицированного подхода к ранней диагностике и лечению патологии органа зрения у таких больных.

    Информация об авторах:

    Романова Елена Александровна, ассистент кафедры офтальмологии СПбГПМУ, elenaromanova19911609@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-9599-0910

    Бржеский Владимир Всеволодович, д.м.н., профессор, зав. кафедрой офтальмологии СПбГПМУ, vvbrzh@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0001-7361-0270

    Савенкова Надежда Дмитриевна, д.м.н., профессор, зав. кафедрой факультетской педиатрии СПБГПМУ, Savenkova.n.spb@ mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-9415-4785

    Баранов Андрей Юрьевич, ассистент кафедры офтальмологии СПбГПМУ, a.iu.baranov@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-6024-2022

    Information about the authors:

    Elena A. Romanova, Assistant of Department of Ophthalmology, elenaromanova19911609@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-9599-0910

    Vladimir V. Brzheskii, Doctor of Science in Medicine, Professor, Head of the Department of Ophthalmology, vvbrzh@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0001-7361-0270

    Nadezhda D. Savenkova, Doctor of Science in Medicine, Professor, Head of the Department of Faculty Pediatrics, Savenkova.n.spb@ mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-9415-4785

    Andrey Yu. Baranov, Assistant of Department of Ophthalmology, E-mail: a.iu.baranov@gmail.com. ORCID: 0000-0002-6024-2022

    Вклад авторов в работу:

    Е.А. Романова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, написание текста, редактирование.

    В.В. Бржеский: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, написание текста, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Н.Д. Савенкова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, написание текста, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    А.Ю. Баранов: сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста, редактирование.

    Author’s contribution:

    E.A. Romanova: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of material, writing the text, editing.

    V.V. Brzheskii: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of material, writing the text, editing, final approval of the version to be published.

    N.D. Savenkova: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of material, writing the text, editing, final approval of the version to be published.

    A.Yu. Baranov: collection, analysis and processing of material, writing the text, editing.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Авторство: Все авторы подтверждают, что они соответствуют действующим критериям авторства ICMJE.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Authorship: All authors confirm that they meet the current ICMJE authorship criteria.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.

    Поступила: 05.06.2025

    Переработана: 28.01.2026

    Принята к печати: 11.03.2026

    Received: 05.06.2025

    Revision: 28.01.2026

    Accepted: 11.03.2026