Особенности патологии органа зрения при орфанном синдроме Pierson вследствие мутации гена LAMB2 у детей: обзор литературы и клиническое наблюдение 

    Введение

    Проблема оказания специализированной офтальмологической помощи новорожденным и детям первого года жизни в последнее время приобрела особую актуальность. Не теряют также клинико-социальной значимости и такие известные заболевания глаз у новорожденных, как неонатальный конъюнктивит, ретинобластома, врожденная глаукома и катаракта, многочисленные пороки развития глаза и его вспомогательных органов. И в этих направлениях в последние годы наблюдается ощутимый прогресс: внедряются новые методы диагностики и лечения, разрабатываются международные протоколы и стратегии курации таких детей [1].

    Синдром Пирсона/синдром Pierson (OMIM#609049) вследствие мутации гена LAMB2 является орфанной болезнью (ORPHA 2670, распространенность <1/1 000 000) c аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризуется сочетанной патологией органа зрения, почек и центральной нервной системы (ЦНС) [2–8]. Синдром Pierson обусловлен мутацией гена LAMB2, картированного на хромосоме 3р21, кодирующего β2-ламинин [5].

    В литературе описано менее 70 случаев синдрома Pierson у детей [7].

    M. Pierson и соавт. (1963) впервые описали клинический случай – двух родных сестер, у которых наблюдался врожденный нефротический синдром с диффузным мезангиальным склерозом и аномалиями органа зрения (микрокория, атрофия дилататора зрачка, патологические изменения роговицы, хрусталика и сетчатки). Поражение почек с быстрым развитием хронической почечной недостаточности привело к смерти в первые недели жизни [9]. Синдром вошел в педиатрическую литературу под названием синдром Pierson.

    В отечественной и зарубежной литературе при описании данного синдрома используется следующая терминология: миндром Пирсона, синдром Pierson, microcoria – congenital nephrotic syndrome, microcoria – congenital nephrosis.

    Как известно, ламинины являются гликопротеинами – основными составляющими базальных мембран в организме человека. Ламинины оказывают влияние на дифференцировку и пролиферацию клеток, прилегающих к базальной мембране. Эти гликопротеины состоят из трех полипептидных цепей: α, β, γ. У млекопитающих выделяют пять α-цепей, четыре β-цепи и три γ-цепи; каждую из 12 цепей кодирует свой определенный ген [10].

    Ламинин β2 – основной компонент в гломерулярной базальной мембране (ламинин-521, состоящий из α5-, β2- и γ1-цепей). В 2001 г. N. Kobayashi и соавт. доказали, что ламинин-521 ускоряет формирование отростков подоцитов in vitro [11]. Кроме того, обнаружена экспрессия β2-ламинина в структурах глаза: в дилататоре зрачка, базальных мембранах роговицы и сетчатки, а также капсуле хрусталика и внутриглазных мышцах [12, 13]. Особенное значение β2-ламинины играют в развитии сетчатки. R. Libby и соавт. (1999) у мышей с дефицитом β2-ламинина зафиксировали укорочение внутренних и наружных сегментов фоторецепторов и нарушение синаптических связей в наружных слоях сетчатки между фоторецепторами и биполярными клетками [14].

    Клинические проявления синдрома Pierson

    Патология органа зрения при синдроме Pierson у детей достаточно разнообразна. Характерно наличие у них катаракты, заднего лентиконуса, гипоплазии радужки, глаукомы, отслойки сетчатки и пр.

    Также часто наблюдается микрокория (диаметр зрачка менее 2 мм) вследствие атрофии дилататора зрачка [15]. Такое состояние во многом осложняет офтальмологический осмотр, затрудняя визуализацию внутриглазных структур, расположенных за плоскостью зрачка.

    Патология почек у детей с синдромом Рierson чаще проявляется протеинурией или врожденным нефротическим синдромом с диффузным мезангиальным склерозом, прогрессирующими в терминальную почечную недостаточность [2–4, 12].

    Манифестация протеинурии или нефротического синдрома у детей отмечена в возрасте от 0 до 6 лет, прогрессирование в терминальную почечную недостаточность – от 0 до 21 года [2–4, 12].

    Со стороны ЦНС наблюдаются задержка развития, мышечная гипотония, миастенический синдром, арефлексия. Характерные изменения глаз, почек и ЦНС у детей с синдромом Pierson, представлены в таблице.

    Кроме перечисленных, в последние годы был выявлен ряд более редких аномалий, выявленных у пациентов с синдромом Pierson.

    C. Beaufils и соавт. (2018) [16] сообщили о 15-летней девочке с синдромом Pierson, у которой в период полового созревания развилась тяжелая деформация костей (сколиоз, genuvarum и диффузные эпифизарные аномалии). Было выявлено отсутствие экспрессии β2-ламинина в костной ткани пациентки, в то время как в контрольном здоровом образце экспрессия β2-ламинина присутствовала. Авторы предположили, что кости могут быть новыми мишенями при синдроме Pierson и что ламинин β2 может играть решающую роль в развитии и росте костей, поскольку не было никаких других очевидных метаболических или «почечных» объяснений тяжелого костного фенотипа. F. Kulali и соавт. (2020) опубликовали клиническое наблюдение пациента с новым вариантом гомозиготной мутацией c.1890G>T, p.Q630H в 14-м экзоне гена LAMB2, у которого синдром Pierson протекал с атипичными фенотипическими признаками буллезного эпидермолиза [17].

    О кишечной аномалии (мальротации кишечника) у пациентов с синдромом Pierson, со сложной гетерозиготной мутацией в гене LAMB2 в экзоне 14 (NM_002292.3:c.1648C > T:p.Arg550X) и экзоне 27 (NM_002292.3:c.4519C > T p.Glu1507X), сообщили K. Nishiyama и соавт. (2020) [18].

    Молекулярно-генетическое исследование   при синдроме Pierson

    Окончательный диагноз синдрома Pierson возможно установить только по результатам молекулярно-генетического исследования. Ввиду орфанности данного синдрома такое исследование удалось осуществить лишь в начале XXI в.

    В 2005 г. M. Zenker и соавт. [19] обследовали оставшихся в живых родственников сестер, описанных M. Pierson [9]. Молекулярно-генетическое исследование было проведено 79-летней матери и здоровой сестре больных сибсов, сестре отца. К моменту проведения обследования отец пациентов умер в возрасте 60 лет от рака желудка. Мать пациентов в раннем возрасте перенесла острый гломерулонефрит, вероятно, связанный со стрептококковой инфекцией, от которого полностью выздоровела. Тетя описанных ранее пациентов и их сестра не имели изменений почек и органа зрения. У обследованных было выявлено 2 мутации с отцовской и материнской стороны соответственно. У матери пациентов (предполагаемый облигатный носитель) обнаружена гетерозиготная мутация гена LAMB2 c.2067CðG в 16-м экзоне, создающая стоп-кодон (Y689X). Тетя пациентов по отцовской линии оказалась носителем другой гетерозиготной нонсенс-мутации гена LAMB2 c.1122TðA в 9-м экзоне (C374X). Здоровая сестра пациентов не унаследовала мутацию по материнской линии. Авторы сделали вывод о косвенных доказательствах того, что описанные M. Pierson [9] сибсы были компаунд-гетерозиготными по двум нонсенс-мутациям, что привело к полному отсутствию β2-ламинина.

    Также M. Zenker и соавт. (2004) сообщили о пациентах, имевших гомозиготную миссенс-мутацию R246W гена LAMB2, у которых присутствовало значительное снижение, но не полное отсутствие экспрессии β2-ламинина в тканях почек [20].

    Кроме того, миссенс-мутации в гене LAMB2, приводившие к менее тяжелым глазным и почечным изменениям, были описаны в 2006 г. K. Hasselbacher и соавт. [21]. V. Matejas и соавт. пришли к выводу, что усеченные мутации гена LAMB2 связаны с тяжелыми проявлениями синдрома Pierson, а неусеченные мутации приводят к частичной экспрессии ламинина β2, вызывая менее тяжелый фенотип [22].

    Офтальмологические проявления синдрома  Pierson

    Ввиду тяжелых жизнеугрожающих ренальных проявлений синдрома Pierson, описание офтальмологической патологии было достаточно поверхностным. Однако, учитывая высокую частоту и клиническую тяжесть патологии органа зрения при синдроме Pierson, представлялось особенно важным подробно изучить особенности глазного фенотипа. C. Bredrup и соавт. (2008) представили данные офтальмологических исследований 17 пациентов с синдромом генетически подтвержденной патологией β2-ламинина [15]. Согласно полученным исследователями данным, практически постоянным глазным проявлением синдрома Pierson являлась микрокория.

    Микрокория часто сопровождалась гипоплазией радужки. Примерно у половины пациентов наблюдались аномалии хрусталика – катаракта, задний лентиконус, сферофакия и микрофакия. У нескольких пациентов была обнаружена отслойка сетчатки, аплазия макулы, гипоплазия зрительного нерва. У 3 пациентов имела место двусторонняя глаукома, еще у двоих имелось подозрение на глаукому. C. Bredrup и соавт. объясняли патогенез глаукомы у пациентов с синдромом Pierson смещением иридохрусталиковой диафрагмы кпереди на почве аномалий заднего сегмента глаза либо первичной аномалией угла передней камеры. Примечательно, что у одного из 17 обследуемых синдром Pierson был заподозрен на основании микрокории, поскольку явные признаки ренальной патологии отсутствовали, а снижение функции почек было установлено при скрининговых тестах позднее.

    M. Arima и соавт. (2017) опубликовали клиническое наблюдение ребенка с синдромом Pierson, в котором представили данные оптической когерентной томографии, иммуногистохимического исследования и электронной микроскопии радужной оболочки [23]. По данным оптической когерентной томографии у пациента с синдромом Pierson была выявлена дезорганизация слоев сетчатки, а также истончение сетчатки и сосудистой оболочки. При этом в хориоидее отмечалось уменьшение толщины стромы и увеличение диаметра хориоидальных сосудов. Иммуногистохимия и электронная микроскопия обнаружили гипоплазию радужки и истончение или дефект базальных мембран.

    Также M. Magliyah и соавт. (2021) сообщили о 17-летней пациентке с неоваскулярной глаукомой, развившейся на фоне ишемии сетчатки [24].

    Молекулярно-генетическое исследование выявило мутацию гена LAMB2 гомозиготный вариант с.4573+1G > A, что позволило диагностировать синдром Pierson. Этот случай характеризует новые особенности глазного фенотипа приданном синдроме.

    Лечение детей с синдромом Pierson

    Лечение детей с синдромом Pierson с врожденным или инфантильным нефротическим синдромом направлено на коррекцию гипоальбуминемии, гиповолемии (введение капельно 20% раствора альбумина, в конце мочегонных – фуросемида); обеспечение гиперкалорийной диетой (130 ккал/кг/день, дотация белка с пищей – 3–4 г/кг/сут, витамина D). Детям проводится контроль гомеостатической функции почек, при прогрессировании в терминальную стадию почечной недостаточности показана заместительная почечная терапия перитонеальным диализом [12]. Трансплантация почки увеличивает выживаемость детей с синдромом Pierson. В 2017 г. S. Guler и соавт [25] сообщили о проведенной двухлетнему мальчику с синдромом Pierson трансплантации почки. A. Sobieszczańska-Droździel и соавт. (2021) представили отчет о 5-летнем наблюдении девочки с тяжелым фенотипом (протеинурия, тубулопатия, тяжелая артериальная гипертензия, эритропоэтин-резистентная анемия, генерализованная мышечная гипотония, микрокория, катаракта, нистагм), вызванным биаллельными функциональными нулевыми вариантами гена LAMB2 (c.[2890C > T]; [4537C > T] (p.[R964*];[Q1513*]). Несмотря на тяжелое течение синдрома Pierson, в возрасте 4 лет ребенку успешно выполнена трансплантация почки [26].

    Активно ведется поиск новых методов лечения синдрома Pierson. Meei-HuaLin и соавт. (2018) вводили ламинин-521 мышам с мутацией гена LAMB2 в ретроорбитальный синус. По результатам исследования выявлено быстрое и стабильное накопление ламинина-521 в гломерулярной базальной мембране всех клубочков, уменьшение повреждения подоцитов и замедление развития протеинурии у мышей с мутацией гена LAMB2[27].

    При патологии органа зрения у пациентов с синдромом Pierson с учетом разнообразия клинических проявлений требуются различные терапевтические и хирургические методы, направленные на сохранение и повышение зрительных функций.

    Приводим клиническое наблюдение синдрома Pierson вследствие мутации в гене LAMB2.

    Клиническое наблюдение

    Пациент Н., мальчик, от второй беременности, протекавшей на фоне ОРВИ, хронического пиелонефрита, вторых срочных родов (масса тела при рождении 3175, длина 55 см). На 5-е сутки жизни переведен в отделение патологии новорожденных с жалобами на вялое сосание. Установлен диагноз: неонатальная инфекция неуточненной этиологии, инфекция мочевыводящих путей, нефропатия, не исключен вторичный нефротический синдром на фоне внутриутробной инфекции, умеренный синдром угнетения, гипотонический синдром, стигмы дизэмбриогенеза, открытое овальное окно (ООО), НК0.

    В возрасте 1 месяца 18 дней был повторно госпитализирован в отделение патологии новорожденных в связи с жалобами на вялое сосание, до отказа от еды, повышение температуры тела до фебрильных цифр.

    Обследовался и лечился в отделении в течение 1 месяца с диагнозом: умеренный синдром угнетения, гипотонический синдром, субэпендимальное кровоизлияние слева 1-й степени, дисметаболическая нефропатия (оксалатно-уратная нефропатия), вторичный пиелонефрит, ООО, нормохромная анемия 2-й степени смешанного генеза, скорригирована гемотрансфузией, отставание в росте и развитии.

    За время нахождения в стационаре поведено лечение: амикацин, виферон-1, пирацетам, кортексин, витамин В 6, цефотаксим, отмытые эритроциты А (II) Rh (отр.), виферон-1, витамин D3, эритропоэтин.

    Двусторонняя врожденная катаракта диагностирована у новорожденного на 10-е сутки жизни. Для хирургического лечения катаракты в возрасте 2 месяцев пациент поступил в плановом порядке в офтальмологическое отделение клиники. При осмотре: оба глаза (OU) – взгляд не фиксирует; зрачки диаметром 1 мм, реакции на свет отсутствуют, медикаментозно расширяются до 4 мм; хрусталики диффузно мутные, рефлекс с глазного дна отсутствует, офтальмоскопия неосуществима. В офтальмологическом отделении запланировано и проведено хирургическое лечение: микроинвазивная экстракапсулярная экстракция катаракты с передней витрэктомией на обоих глазах.

    В послеоперационном периоде отмечены ригидность зрачка и отсутствие реакции на мидриатики.

    В офтальмологическом отделении у младенца были выявлены лейкоцитурия, эритроцитурия, бактериурия, протеинурия, не достигающая степени нефротического синдрома, нейтрофилез и повышение СОЭ в клиническом анализе крови, в связи с чем ребенок был консультирован нефрологом, диагностирован пиелонефрит. С проведением антибактериальной терапии цефтриаксоном достигнута нормализация анализов мочи и крови.

    В возрасте 6 месяцев ребенку проведено комплексное обследование в нефрологическом отделении клиники. По результатам ультразвукового исследования органов брюшной полости и почек, данным экскреторной урографии выявлена подковообразная почка.

    При неврологическом обследовании пациенту установлен диагноз: синдром мышечной гипотонии, синдром пирамидной недостаточности с обеих сторон, смешанная гидроцефалия, синдром внутричерепной гипертензии в субкомпенсации.

    В возрасте 7 месяцев на плановом осмотре офтальмологом выявлена вторичная катаракта левого глаза. Для проведения хирургического лечения ребенок вновь был госпитализирован в офтальмологическое отделение клиники. Status ophthalmicus: крупноразмашистый нистагм; кратковременно сосредотачивается на крупных предметах. Биомикроскопия левого глаза: зрачок 1 мм, медикаментозно расширяется до 2 мм.

    За радужкой видны остатки уплотненной задней капсулы хрусталика с «окном» менее 1 мм, смещенным книзу. Рефлекс с глазного дна ослаблен.

    Офтальмоскопия не осуществима. Внутриглазное давление (ВГД) в пределах нормы. Биомикроскопия правого глаза: зрачок 1 мм, медикаментозно расширяется до 4 мм. За радужкой видны остатки уплотненной задней капсулы с «окном» в центре диаметром 3,5 мм. Рефлекс с глазного дна розовый. ВГД в пределах нормы. В плановом порядке выполнено хирургическое вмешательство – микроинвазивная дисцизия вторичной катаракты на левом глазу. Во время данной госпитализации ребенка взята кровь для молекулярно-генетического исследования.

    Молекулярно-генетическое исследование, проведенное в лаборатории Genetics, идентифицировало мутацию типа миссенс гена LAMB2 (chr3:g.49163473G>T) в экзоне 18, выявлен ранее не описанный вариант (rs143405268), приводящий к замене аминокислоты серин на аргинин в положении 757 (P.Ser 757 Arg). В 8 месяцев ребенку установлен клинико-генетический диагноз: Pierson синдром с аутосомно-рецессивным типом наследования вследствие мутации гена LAMB2, характеризующийся патологией глаз – врожденная катаракта, микрокория, нистагм; почек – эктопированная подковообразная почка, пиелоэктазия, протеинурия, не достигающая степени нефротического синдрома, вторичный хронический пиелонефрит, функция почки сохранна; ЦНС – синдром мышечной гипотонии, синдром пирамидной недостаточности с обеих сторон, смешанная гидроцефалия, синдром внутричерепной гипертензии в субкомпенсации.

    При дальнейшем динамическом наблюдении у пациента возрасте 1 года 5 месяцев была обнаружена вторичная афакическая глаукома обоих глаз, которая была компенсирована местной гипотензивной терапией β-адреноблокаторами. Несмотря на проведенное хирургическое лечение катаракты, у ребенка сохранились признаки слабовидения – нистагм, кратковременная зрительная фиксация на крупных объектах. У мальчика в возрасте 1,5 года нарушения функции почек не выявлено: скорость клубочковой фильтрации – 85 мл/мин/1,73 м³.

    Обсуждение

    Мы представили особенности глазного фенотипа у пробанда с орфанным синдромом Pierson, вследствие мутации гена LAMB2. У пациента обнаружена миссенс-мутация гена LAMB2 (chr3:g.49163473G>T), ранее не описанный вариант (rs143405268) в экзоне 18. Почечный фенотип у пробанда с синдромом Pierson представлен врожденной аномалией – подковообразной почкой, протеинурией, не достигающей степени нефротического синдрома, с сохранной почечной функцией, что отличается от классического описания [9]. E. Wühl и соавт. (2007) [28] описали пациентку с более легким течением почечной патологии, нормальным психомоторным развитием и сохраненным зрением, предположили остаточную экспрессию β2-ламинина.

    Пациентка имела гетерозиготную мутацию IVS22 + 2TC гена LAMB2, приводящую к аномальному сплайсингу.

    Глазной фенотип у пробанда характеризовался микрокорией, двусторонней катарактой, вторичной глаукомой. Корреляции генотип-фенотип при синдроме Pierson, обусловленном мутацией гена LAMB2, проведены C. Bredrup. По данным C. Bredrup, микрокория и катаракта являются наиболее частой патологией органа зрения при синдроме Pierson.

    Прослеживается значительная вариабельность глазного клинического фенотипа по данным различных авторов [15].

    Несмотря на проводимую терапию пробанда, долгосрочный прогноз по состоянию зрительных функций остается сомнительным. Пациент нуждается в дальнейшем динамическом офтальмологическом наблюдении для исключения патологии сетчатки, контроля уровня внутриглазного давления, оценки состояния зрительного нерва.

    Заключение

    С момента первого описания M. Pierson [9], известна гетерогенность клинического фенотипа и вариантов мутации гена LAMB2 у детей. Нами описано клиническое наблюдение ребенка с синдромом Pierson, у которого выявлена миссенс-мутация гена LAMB2, ранее не описанный вариант (rs143405268) в экзоне 18. Заболевание проявилось сочетанной патологией органа зрения, почек и ЦНС. Глазной фенотип у пробанда представлен микрокорией, диффузной врожденной катарактой, вторичной глаукомой (на фоне послеоперационной афакии).

    Выявлены особенности почечного фенотипа у пробанда – подковообразная почка, протеинурия, не достигающая степени нефротического синдрома, с сохранной функцией почек. Особенностью данного случая у ребенка синдромом Pierson является отсутствие нефротического синдрома в сочетании с классическим глазным фенотипом при идентифицированном ранее не описанном варианте мутации гена LAMB2.

    

    Информация об авторах

    Елена Александровна Романова, ассистент кафедры офтальмологии ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, elenaromanova19911609@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-9599-0910

    Владимир Всеволодович Бржеский, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой офтальмологии ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, vvbrzh@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0001-7361-0270

    Надежда Дмитриевна Савенкова, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой факультетской педиатрии ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, Savenkova.n.spb@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-9415-4785

    Наталия Николаевна Садовникова, к.м.н., доцент кафедры офтальмологии ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, natasha.sadov@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-8217-4594

    Information about the authors

    Elena A. Romanova, Assistant of the Department of Ophthalmology, elenaromanova19911609@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-9599-0910

    Vladimir V. Brzheskiy, Doctor of Science in Medicine, Professor, Head of the Department of Ophthalmology, vvbrzh@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0001-7361-0270

    Nadezhda D. Savenkova, Doctor of Science in Medicine, Professor, Head of the Department of Pediatric Faculty, Savenkova.n.spb@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-9415-4785

    Natalia N. Sadovnikova, PhD in Medicine, Assistant Professor, natasha.sadov@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-8217-4594

    Вклад авторов в работу:

    Е.А. Романова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, написание текста, редактирование.

    В.В. Бржеский: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, написание текста, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Н.Д. Савенкова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, написание текста, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Н.Н. Садовникова: сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста, редактирование.

    Author’s contribution:

    E.A. Romanova: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of material, writing, editing.

    V.V. Brzheskiy: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of material, writing, editing, final approval of the version to be published.

    N.D. Savenkova: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of material, writing, editing, final approval of the version to be published.

    N.N. Sadovnikova: collection, analysis and processing of material, writing, editing.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Авторство: Все авторы подтверждают, что они соответствуют действующим критериям авторства ICMJE.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Authorship: All authors confirm that they meet the current ICMJE authorship criteria.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It doesn’t contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.

    Поступила: 09.10.2023

    Переработана: 24.12.2023

    Принята к печати: 01.02.2024

    Received: 09.10.2023

    Final revision: 24.12.2023

    Accepted: 01.02.2024