Особенности предикции резистентности диабетического макулярного отека на основании его морфофункциональных характеристик

    Актуальность

    Ведущей причиной слепоты у больных сахарным диабетом (СД) является диабетический макулярный отек (ДМО) [1]. Основными патогенетическими механизмами его развития являются нарушение проницаемости сосудов сетчатки и ретинальная ишемия в результате капиллярной и артериолярной неперфузии [2]. Кроме того, данные ряда отечественных и зарубежных авторов показывают значимость в патогенезе ДМО некоторых цитокинов и факторов роста, имеющих разнонаправленное действие.

    В настоящее время наиболее распространенным методом лечения пациентов с ДМО является интравитреальное введение (ИВВ) анти-VEGF-препаратов [3, 4]. Однако ряд зарубежных исследований выявил, что до 34,2% пациентов могут быть резистентными к проводимому лечению, что выражается в сохранении отека в центральном отделе сетчатки и незначительном улучшении остроты зрения [5]. В зарубежной литературе представлены данные исследований, указывающих на статистически значимые благоприятные результаты в отношении уменьшения толщины сетчатки в центральной зоне (ТСЦЗ) и увеличения остроты зрения после раннего переключения на ИВВ имплантата дексаметазона при рефрактерном ДМО по сравнению с монотерапией aнти-VEGF-препаратами [6, 7].

    На сегодняшний день вопрос – с чего начинать интравитреальную терапию ДМО – остается дискутабельным.

    Известно прогнозирование развития макулярного отека (МО) при эндовитреальном лечении отслойки сетчатки методом микроинвазивной витрэктомии [8], включающее проведение кинетической периметрии и вычисление суммарного значения поля зрения по 8 меридианам с дальнейшим определением количества отслоенных квадрантов сетчатки с помощью биомикроскопии и В-сканирования, после чего вероятность его развития определяется по формуле: А = 1/(1 + 2,72 − (−12,637 + 0,017 × B + 2,978 × C)).

    Однако данный способ не дает ответа в отношении течения и развития ДМО.

    Существует прогнозирование течения МО при окклюзии вен сетчатки [9]. Данный способ характеризуется определением концентрации эндотелина-1 (ЭТ) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) методом иммуноферментного анализа с расчетом прогностического коэффициента (ПК) по формуле: ПК = VEGF × ЭТ/100, и при его значении более 1,2 прогнозируется резистентное течение МО с частыми рецидивами. Однако данный способ, ввиду инвазивности процедуры взятия материала для исследования, может приводить к воспалительным осложнениям.

    Группа ученых предложила прогнозирование прогрессирования диабетической ретинопатии (ДРП) и ДМО путем определения объема отека с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ), выявления изменений порогов чувствительности методом фундус-микропериметрии, определения уровней гликированного гемоглобина в плазме крови и фактора роста эндотелия сосудов VEGF в слезной жидкости методом твердофазного иммуноферментного анализа. По результатам выполняют вычисление значения критерия R1, характеризующего выраженность объема отека макулярной зоны; критерия R2, характеризующего степень изменения порогов чувствительности; критерия R3, отражающего характер взаимосвязи между состоянием морфологических структур сетчатки, соответствующем выраженности отека по значению критерия R1, и степенью компенсации СД; критерия R4, отражающего взаимосвязь между состоянием морфологических структур сетчатки по критерию R1 и уровнем VEGF. На основании корреляционных взаимосвязей критериев R1–R4 рассчитывают Rобщ – интегральный критерий прогрессирования, отражающий характер развития и степень риска прогрессирования ДРП и ДМО [10]. Недостатками этого способа являются: трудоемкость определения уровня VEGF в слезной жидкости методом твердофазного иммуноферментного анализа, сложность забора слезной жидкости и длительность предшествующих необходимых манипуляций для последующего проведения прогнозирования.

    Таким образом, прогноз эффективности лечения ДМО является весьма актуальным и требует дальнейшего изучения.

    Цель

    Разработать программу предикции резистентности ДМО на основании его морфофункциональных характеристик, обеспечивающую возможность диагностики типа ДМО и формирования дальнейшего эффективного плана лечения пациента.

    Материал и методы

    Для реализации указанной задачи было обследовано 448 пациентов (448 глаз) с впервые выявленным ДМО и компенсированным СД 2-го типа, продолжительность которого составила 11,5±3,5 года. Средний возраст пациентов составил 64,3±4,9 года. Количество женщин – 230 (51,3%), мужчин – 218 (48,7%). Срок наблюдения – 6 месяцев после последней инъекции.

    Все пациенты были разделены на 3 группы. В 1-ю группу было включено 138 пациентов, которым выполнено 5 загрузочных интравитреальных инъекций Бролуцизумаба; 2-я группа состояла из 142 пациентов, которым произведено 3 загрузочных интравитреальных инъекций Ранибизумаба; в 3-ю группу вошли 168 пациентов, которым было сделано 5 загрузочных интравитреальных инъекций Афлиберцепта.

    Все пациенты, резистентные к загрузочным дозам анти-VEGF-препарата, были переключены на ИВВ дексаметазонсодержащего биодеградируемого имплантата (Озурдекс). После проведенных интравитреальных инъекций были назначены местная антибактериальная терапия, контроль внутриглазного давления (ВГД).

    Проводилось полное офтальмологическое исследование, включая спектральную ОКТ макулярной области оперированного глаза на приборе RS 3000 (NIDEK, Япония), в режиме «macula multi cross, 6 mm». Максимальный срок наблюдения за пациентами составил 6 месяцев. У всех пациентов проводился забор периферической крови для определения уровня гликированного гемоглобина.

    Статистический анализ полученных результатов был выполнен с применением методов описательной статистики и программы Statistica 10. Различия считались значимыми при p<0,05.

    Результаты

    По итогам проведенного нами исследования, общее число резистентных к терапии анти-VEGF-препаратами пациентов с ДМО составило 110 человек, или 24,6%.

    В результате проведения загрузочных инъекций исследуемых анти-VEGF-препаратов было выявлено, что 28 пациентов (20,2%) 1-й группы оказались резистентными к проведенной терапии. Во 2-й группе ответ на проведенное лечение отсутствовал у 40 пациентов, что составило 28,1%. В 3-й группе рефрактерный к лечению ДМО имел место у 42 пациентов (25,0%).

    Проведя анализ снимков ОКТ пациентов, резистентных к антивазопролиферативной терапии, были выявлены общие характерные признаки, выражающиеся в отслойке нейроэпителия, наличии гиперрефлективных очажков, кист (d >200 мкм), толщины сетчатки в макуле более 450 мкм.

    В результате проведенного исследования, на основании полученных первичных морфофункциональных характеристик (до проведения анти-VEGF-терапии) была разработана клиническая рабочая классификация ДМО.

    Согласно предложенной классификации, ДМО был разделен на нерезистентный и резистентный. Последний, в свою очередь, включает низкорезистентный (к загрузочным инъекциям анти-VEGF-препарата, но с хорошим ответом на 1 инъекцию имплантата с дексаметазоном) и высокорезистентный (как к загрузочным инъекциям анти-VEGF-препарата, так и к однократной инъекции имплантата с дексаметазоном).

    Характерными особенностями нерезистентного ДМО являются острота зрения более 0,4, толщина сетчатки в макулярной области менее 450 мкм, наличие гиперрефлективных очажков в 5% случаев, отсутствие отслойки нейроэпителия, уровень гликированного гемоглобина ниже 7,5 ммоль/л, наличие кист в макулярной области в 20% случаев. При низкорезистентном ДМО – острота зрения менее 0,3, толщина сетчатки в макулярной области более 450 мкм, наличие гиперрефлективных очажков в 74% случаев, отслойка нейроэпителия в 97%, уровень гликированного гемоглобина выше 7,5 ммоль/л, наличие кист в макулярной области в 80% случаев (при наличии кист их диаметр менее 200 мкм). Высокорезистентный отек определяется при остроте зрения менее 0,1, толщине сетчатки в макулярной области более 550 мкм, наличии гиперрефлективных очажков в 98% случаев, отслойке нейроэпителия в 99%, уровне гликированного гемоглобина выше 8,5 ммоль/л, наличии кист в макулярной области в 90% случаев с диаметром более 200 мкм.

    На основании полученных данных была выведена формула для расчета коэффициента классификации резистентности (ККР), на основании которой разработана программа для ЭВМ (Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2024611634 от 17.01.2024) [11], определяющая тип отека по разработанной нами классификации после ввода данных (рис. 1).

    Предложенная нами формула расчета коэффициента классификации резистентности определяется путем суммы произведений показателей толщины сетчатки в макулярной области, уровня гликированного гемоглобина, наличия гиперрефлективных очажков, отслойки нейроэпителия, кист и диаметра кист более 200 мкм. ККР = −19,7 × ОЗ + 0,035 × ТСМО + 5,4 × ГО + 31,9 × ОН + 1,7 × НК + 38,6 × ДК + 1,3 × УГГ, где: ККР – коэффициент классификации резистентности; ОЗ – острота зрения; ТСМО – толщина сетчатки в макулярной области; ГО – гиперрефлективные очажки; ОН – отслойка нейроэпителия; НК – наличие кист; ДК – диаметр кист более 200 мкм; УГГ – уровень гликированного гемоглобина.

    Для нерезистентного ДМО значение ККР менее 30, для низкорезистентного – от 30 до 80, для высокорезистентного – выше 80.

    Полученная величина ККР позволяет определить тип ДМО и оценить превентивно резистентность к интравитреальной фармакотерапии до начала лечения, объективно определить показания для продолжения или ее прекращения, а также проводить мониторинг состояния ткани сетчатки.

    Обсуждение

    Важнейшим результатом разработанной программы является повышение результатов диагностики морфофункциональных изменений сетчатки и объективная оценка особенностей макулярной области у пациентов с СД, динамический контроль и выбор тактики эффективного лечения.

    Отличительными особенностями предложенного нами расчета ККР являются оценка взаимосвязи морфофункциональных изменений сетчатки в макулярной области, определение наличия и типа резистентности ДМО к различной интравитреальной фармакотерапии, учет результатов уровня гликированного гемоглобина.

    Преимуществами предложенной нами методики является то, что формулы расчета позволяют учитывать даже небольшие колебания вводимых показателей. Удобство интерфейса программы делает возможным ее применение в ежедневной клинической практике. Информативность метода определяет его применение как в сфере научных исследований, так и в практической медицине.

    Приведенные ниже клинические примеры подтверждают эффективность и удобство разработанной программы.

    Пример 1. Пациент К., 75 лет, стаж заболеваемости СД – 20 лет.

    При обследовании: острота зрения левого глаза – 0,4 (не корригирует – н/к). Данные ОКТ: толщина сетчатки в макулярной области – 432 мкм, гиперрефлективные очажки и отслойка нейроэпителия, кисты отсутствуют. Уровень гликированного гемоглобина – 7,1 ммоль/л (рис. 2).

    Исходя из результатов, полученных с помощью предложенной программы, пациенту была назначена анти-VEGF-терапия в виде 3 интравитреальных инъекций.

    В результате лечения отмечали повышение остроты зрения до 0,6, н/к, и достоверное снижение толщины сетчатки в макулярной области – до 210 мкм (р<0,05).

    Пример 2. Пациент М., 69 лет, стаж заболеваемости СД – 15 лет.

    При обследовании: острота зрения правого глаза – 0,2 (н/к). Данные ОКТ: толщина сетчатки в макулярной области – 578 мкм, гиперрефлективные очажки присутствуют, отслойка нейроэпителия, кисты отсутствуют. Уровень гликированного гемоглобина – 7,5 ммоль/л (рис. 3).

    После определения типа ДМО назначено ИВВ имплантата с дексаметазоном однократно. Результат лечения положительный: острота зрения – 0,5, н/к, достоверное снижение толщины сетчатки в макулярной области – 195 мкм (р<0,05).

    Пример 3. Пациент Р., 65 лет, стаж заболеваемости СД – 18 лет.

    При обследовании: острота зрения правого глаза – 0,1 (н/к). Данные ОКТ: толщина сетчатки в макулярной области – 650 мкм, присутствуют гиперрефлективные очажки, отслойка нейроэпителия, кисты. Уровень гликированного гемоглобина – 8,8 ммоль/л (рис. 4).

    Пациенту назначено ИВВ имплантата с дексаметазоном однократно. Через 3 месяца дополнительно выполнены 3 интравитреальные инъекции анти-VEGF-препарата. В результате лечения: острота зрения – 0,4 (н/к).

    Толщина сетчатки в макулярной области – 232 мкм.

    Заключение

    Предложенная программа предикции резистентности ДМО к интравитреальной фармакотерапии на основании его морфофункциональных характеристик может быть применена врачами-офтальмологами амбулаторного звена для оценки типа отека. Это позволит оптимизировать лечение, способствуя повышению его эффективности и снижению экономической нагрузки на систему здравоохранения.

    Информация об авторах

    Мухаррам Мухтарамович Бикбов, д.м.н., профессор, директор Уфимского НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, https://orcid.org/0000-0002-9476-8883

    Тимур Риксович Гильманшин, к.м.н., зав. отделением витреоретинальной и лазерной хирургии Уфимского НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, timdoct@bk.ru, https://orcid. org/0000-0002-3896-2630

    Ксения Игоревна Кудоярова, и.о. зав. 4-го микрохирургического отделения Уфимского НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, pasinkowa2012@yandex.ru, https://orcid.org/0000- 0002-2148-4708

    Information about the authors

    Mukharram M. Bikbov, MD, Professor, Director of the Ufa Eye Research Institute, https://orcid.org/0000-0002-9476-8883

    Timur R. Gilmanshin, Candidate of Medical Sciences, head Department of Vitreoretinal and Laser Surgery of the Ufa Eye Research Institute, timdoct@bk.ru, https://orcid.org/0000-0002-3896-2630

    Ksenia I. Kudoyarova, Acting Head of the 4th Microsurgical Department of the Ufa Eye Research Institute, pasinkowa2012@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0002-2148-4708

    Вклад авторов в работу:

    М.М. Бикбов: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Т.Р. Гильманшин: редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    К.И. Кудоярова: сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста.

    Аuthor’s сontribution:

    MM. Bikbov: significant contribution to the concept and design of the work, editing, final approval of the version to be published.

    T.R. Gilmanshin: editing, final approval of the version to be published.

    K.I. Kudoyarova: collection, analysis and processing of material, statistical data processing, text writing.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах

    Funding: The authors did not receive a specific grant for this study from any funding agency in the public, commercial, or non-profit sectors.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Conflict of interest: There is no conflict of interest.

    Работа выполнена за счет средств Программы стратегического академического лидерства Башкирского государственного медицинского университета (ПРИОРИТЕТ-2030)

    This work was supported by the Bashkir State Medical University Strategic

    Academic Leadership Program (PRIORITY-2030)

    Поступила: 15.04.2024

    Переработана: 02.05.2024

    Принята к печати: 03.05.2024

    Originally received: 15.04.2024

    Final revision: 02.05.2024

    Accepted: 03.05.2024