Отдаленные результаты локального лечения ретинобластомы на единственных глазах

    В настоящее время локальные офтальмологические методы являются неотъемлемой составляющей в лечении интраокулярной ретинобластомы (РБ) и применяются как в качестве консолидирующего лечения при недостаточной эффективности системной и/или локальной химиотерапии (ХТ), так и для самостоятельной терапии малых РБ без предшествующей ХТ при начальных стадиях РБ (группа А) [1–4].

    Опубликованные ранее исследования показали высокую эффективность каждого локального офтальмологического метода, а также локального лечения в целом [1, 3–10]. Несмотря на высокую эффективность имеющихся подходов, особую значимость имеет вопрос лечения РБ на единственных глазах, так как каждый неудачный случай лечения может быть причиной вторичной энуклеации единственного глаза у ребенка.

    На эффективность локального лечения способны оказывать влияние различные факторы [4, 10].

    Однако изучение предикторов эффективности лечения на единственных глазах с РБ ранее не проводилось. Значимость сохранения единственных глаз с РБ и зрительных функций у таких пациентов, а также отсутствие публикаций в отечественной и лишь одно опубликованное исследование в мировой литературе свидетельствуют о необходимости оценки эффективности лечения единственных глаз в отдаленные сроки наблюдения [11].

    Цель

    Оценить отдаленные клинико-функциональные результаты локального лечения РБ на единственных глазах и на основе статистического анализа определить предикторы неудачи лечения.

    Материал и методы

    Проанализированы данные 278 пациентов с РБ, пролеченных локальными офтальмологическими методами в отделе офтальмоонкологии и радиологии головной организации ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России (Москва) в период с 2007 по 2023 г.

    Из 278 пациентов нами были отобраны 77 пациентов с бинокулярной РБ (28%), у которых имели место анатомически единственные глаза. На момент проведения лечения парные глаза были энуклеированы первично (РБ группы Е) либо из-за недостаточной эффективности и/или осложнений ХТ. Из анализа исключались дети со сроком наблюдения менее 6 месяцев.

    Медиана возраста пациентов на момент лечения составила 11 месяцев (от 2 до 62 месяцев). 47 пациентов были мальчики (61%), 30 – девочки (39%). 14% пациентов имели наследственную форму РБ с подтвержденной мутацией в гене Rb1. Распределение глаз по стадиям опухолевого процесса согласно международной ABC-классификации [12] было следующим: группа А встречалась в 35% случаев (n=27), группа В – в 34% случаев (n=26), группа С – в 12% (n=9), группа D – в 19% случаев (n=15). В целом отмечалось преобладание глаз с начальными стадиями РБ (группы А и B) по сравнению с местно-распространенными (группы С и D) стадиями, однако имеющиеся различия не имели статистической значимости (p=0,32, рассчитанный по точному критерию Фишера).

    Метахронное поражение единственного наблюдалось у 6 пациентов (8%). У большинства пациентов (n=63, 82%) локальному лечению предшествовала ХТ в различном объеме: системная ХТ у 26 пациентов (34%), системная и локальная ХТ (селективная интраартериальная и интравитреальная химиотерапия) у 35 пациентов (45%) и только локальная ХТ у 2 пациентов (3%).

    В 18% случаев (n=14) локальное лечение проводилось без предшествующей ХТ. Семи пациентам перед локальным лечением проведена дистанционная лучевая терапия (ДЛТ).

    Наиболее часто (n=55, 71%) из методов локального лечения применялась транспупиллярная лазерная термотерапия (ТТТ). Использовался диодный лазер с длиной волны 810 нм с системой доставки через налобный бинокулярный офтальмоскоп с параметрами лазерного излучения, которые подробно описаны в опубликованных ранее исследованиях [7, 13].

    Вторым по частоте методом локального лечения на единственных глазах была брахитерапия (БТ) (n=46, 60%). БТ проводилась с использованием офтальмоаппликаторов (ОА) с изотопами Ru-106 (n=32) и Sr-90 (n=14). Медиана поглощенной дозы на вершину опухоли составила 89 Гр (61–100 Гр) при использовании ОА с Ru-106 и 153 Гр (126–180 Гр) при использовании ОА с Sr-90, медиана склеральной дозы составила 308 Гр (150–754 Гр) и 643 Гр (288– 1008 Гр) соответственно.

    В 25% (n=19) случаев использовалась криодеструкция (КД). В качестве хладагента применялась углекислота (–78°). Криоаппликация проводилась после предварительного разреза конъюнктивы и отсепаровки теноновой капсулы в квадранте, соответствующем локализации опухолевого очага.

    Использовалась двукратная или трехкратная аппликация с экспозицией 45–60 с после образования ледяной сферы с вовлечением верхушки опухолевого очага.

    У 33 пациентов (43%) применялся один метод локального лечения, у 44 (57%) – использовалась комбинация методов.

    Статистическая обработка данных проводилась при помощи компьютерных программ MedCalc 19.5.3 и Microsoft Office Excel 2019 и включала в себя методы описательной статистики, анализ выживаемости методом Каплана–Мейера и ROC-анализ.

    Результаты

    В результате лечения локальный контроль над опухолью был достигнут у 97% пациентов (n=75).

    Клинически полная регрессия опухоли отмечалась у 66 пациентов (86%), частичная регрессия с наличием остаточной бессосудистой ткани – у 9 пациентов (11%).

    У одного пациента (1,5%) через 4 месяца после БТ с Ru-106 очага юкстапапиллярной локализации наблюдался продолженный рост опухоли, а также нейроретинопатия с экссудативной отслойкой сетчатки, и данный глаз был энуклеирован. В одном случае после проведения БТ и ТТТ была достигнута полная регрессия опухоли по IV типу с формированием плоского хориоретинального рубца. Через 66 месяцев динамического наблюдения развился поздний рецидив опухоли с плоскостным ростом РБ по краю рубца, обращенному к макуле. В результате двух сеансов повторной ТТТ была достигнута полная регрессия опухоли, и удалось сохранить глаз без признаков рецидива в настоящее время (срок наблюдения после проведения противорецидивного лечения составил 34 месяца).

    Осложнения локального лечения развились у 14 пациентов (18%). Наиболее часто отмечались гемофтальм (n=6), непролиферативная ретинопатия (n=4) и лучевая катаракта (n=4). Реже наблюдались нейропатия, (n=2), локальная отслойка сетчатки (n=2) и субатрофия (n=2). В одном случае имели место вторичная глаукома и кератопатия.

    Всего удалось сохранить 95% (n=73) единственных глаз, 4 глаза (5%) были энуклеированы. Один глаз был энуклеирован из-за прогрессии опухоли, два глаза – из-за субатрофии с необратимыми изменениями глаза и отсутствием зрительных функций, один глаз удален по причине тотального гемофтальма с отсутствием активной опухоли, по данным гистологического исследования.

    Энуклеация единственного глаза расценивалась нами как неудача локального лечения. С целью определения предикторов неудачи лечения был проведен однофакторный статистический анализ при помощи ROC-анализа и метода Каплана–Майера. Было выявлено, что такие факторы, как пол (p=0,6), возраст (p=0,86), наследственность (p=0,79), количество курсов ХТ (p=0,6), количество применяемых локальных методов (p=0,8), сроки регрессии опухоли (p=0,63) и проведение БТ (p=0,44), не оказывают влияния на исход лечения. В то время как РБ группы D (p=0,017), предшествующая селективная интраартериальная химиотерапия (СИАХТ) (p=0,018) и ДЛТ перед локальным лечением (p=0,012) достоверно ассоциированы с неудачей лечения (рисунок а–в). У 25 пациентов (33%) в отдаленном периоде удалось оценить зрительные функции. Максимальная корригированная острота зрения (МКОЗ) после локального лечения составила от 0,04 до 1,0 (Ме 0,6).

    При этом у 52% из них (n=13) МКОЗ составила больше 0,5, а у 96% (n=24) удалось сохранить предметное зрение (больше 0,1).

    99% пациентов (n=76), вошедших в исследование живы, один умер от трилатеральной РБ с прогрессией по центральной нервной системе. Метастазов и экстраокулярного распространения не выявлено ни у одного пациента. Средний срок наблюдения составил 70 месяцев (от 6 месяцев до 15 лет). Медиана продолжительности лечения составила 6 месяцев (от 2 до 56 месяцев).

    Обсуждение

    Многолетний опыт применения локальных офтальмологических методов в офтальмоонкологии в целом и в лечении РБ в частности обоснован их высокой эффективностью как в аспекте достижения локального контроля над опухолью, так и сохранения зрительных функций. Несмотря на то что вопросу локального лечения РБ посвящено немало исследований в зарубежной литературе, количество отечественных публикаций немногочисленно [3, 7–10, 14, 15].

    На сегодняшний день опубликовано лишь одно подробное исследование V. Lee и соавт., которые представили результаты органосохраняющего лечения единственных глаз у детей с бинокулярной РБ [11]. Авторы описывают результаты лечения 107 единственных глаз. В отличие от нашего исследования, в котором отмечалось преобладание начальных стадий РБ (группы А и В, согласно классификации ABC), в работе V. Lee и соавт. в 79% случаев были пролечены глаза с III–V стадиями по классификации Reese– Ellsworth [12]. В указанном исследовании авторы отмечали прогрессию/рецидив опухоли в 37% случаев после лечения, однако после повторного лечения удалось сохранить 95% глаз, что совпадает с нашими данными. Существенно меньший процент рецидивов в нашей работе можно объяснить тем, что исследование V. Lee и соавт. было проведено в эру до активного внедрения методик локальной ХТ, а также меньшим процентом глаз с местно-распространенными стадиями РБ [11].

    Кроме того, мы наблюдали меньшую частоту осложнений (18%) в сравнении с исследованием V. Lee и соавт., в которой осложнения имели место у 22% пациентов и наиболее часто были представлены лучевой катарактой. Меньшая частота катаракты в нашей работе (5%) обусловлена отказом от использования ДЛТ для лечения интраокулярной РБ в настоящее время, а большая частота геморрагических осложнений в нашей работе – активным использованием СИАХТ [11].

    Несмотря на небольшой процент энуклеаций (5%) в нашем исследовании, нам удалось определить статистически достоверные предикторы неудачи лечения. Влияние более развитой стадии опухолевого процесса (группы D) на результат лечения и развитие осложнений является ожидаемым и совпадает с полученными нами ранее данными по локальному лечению в целом, а также с опубликованными ранее исследованиями [10, 16]. Все случаи энуклеаций в работе V. Lee и соавт. были проведены у пациентов с V стадией по классификации Reese–Ellsworth [11].

    Связь выполнения СИАХТ перед локальным лечением и неудачным исходом лечения, прежде всего, обусловлена большим риском развития интраокулярных осложнений из-за токсического воздействия СИАХТ на сосуды, в особенности при небольшом интервале между СИАХТ и БТ [9, 17, 18]. Следует отметить, что СИАХТ является незаменимым методом лечения резистентных и рецидивных форм РБ, а также успешно применяется в первичном лечении односторонней РБ [19]. Тем не менее полученные результаты свидетельствуют о том, что применение данного метода на глазах с развитыми стадиями РБ, несмотря на достижение полной регрессии опухоли, может быть сопряжено с развитием осложнений, приводящим к потере контроля над опухолью и вторичной энуклеации, что является особенно нежелательным при лечении единственных глаз.

    На сегодняшний день применение конвенциальной ДЛТ для лечения интраокулярной РБ является архаичным подходом, так как многолетний опыт ее применения показал, что она приводит к развитию целого ряда осложнений, наиболее грозными из которых являются постлучевая деформация орбиты и развитие вторичных/вторых опухолей [20, 21]. Тем не менее к нам направлялись пациенты с ДЛТ в анамнезе, и было показано, что ДЛТ до локального лечения статистически достоверно ассоциирована с неудачей лечения. С нашей точки зрения, при отсутствии альтернатив и исчерпанности всех стандартных подходов целесообразнее использовать современные методики ДЛТ, такие как стереотаксическая радиохирургия и протонотерапия, с меньшей лучевой нагрузкой на костные структуры орбиты и здоровые ткани [22, 23].

    Наконец нам удалось сохранить зрительные функции у 96% пациентов, что стало возможным, благодаря совершенствованию методик локального офтальмологического лечения в целом.

    Заключение

    Локальное лечение РБ является высокоэффективным и позволяет не только сохранить 95% единственных глаз с незначительной частотой осложнений, но также сохранить зрительные функции у детей со злокачественной опухолью на единственном глазу.

    Выявленные нами предикторы неудачи лечения свидетельствуют о том, что исходная стадия опухоли и предшествующее химиотерапевтическое и лучевое лечение могут повышать риск осложнений, что необходимо учитывать при лечении РБ на единственном глазу.

    Информация об авторах

    Андрей Александрович Яровой, д.м.н., зав. отделом офтальмоонкологии и радиотерапии ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, yarovoyaa@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-2219-7054

    Денис Павлович Володин, к.м.н., врач-офтальмолог, младший научный сотрудник отдела офтальмоонкологии и радиотерапии ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, volodin.den2016@yandex. ru, https://orcid.org/0000-0002-3660-7803

    Антон Сергеевич Алексеев, врач-ординатор ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, fxmrufer00@yandex.ru, https://orcid.org/0009-0003-7714-4088

    Вера Андреевна Яровая, к.м.н., врач-офтальмолог отделения офтальмоонкологии и радиотерапии ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, veraandreevna@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-8937-7450

    Information about the authors

    Аndrey A. Yarovoy, Doctor of Science in Medicine, Head of Ocular Oncology and Radiology Department, yarovoyaa@ yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-2219-7054

    Denis P. Volodin, PhD in Medicine, Ophthalmologist of Ocular Oncology and Radiology Department, volodin.den2016@yandex. ru, https://orcid.org/0000-0002-3660-7803

    Anton S. Alexeev, Clinical Resident, fxmrufer00@yandex.ru, https://orcid.org/0009-0003-7714-4088

    Vera A. Yarovaya, PhD in Medicine, Ophthalmologist of Ocular Oncology and Radiology Department, verandreevna@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-8937-7450

    Вклад авторов в работу:

    А.А. Яровой: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Д.П. Володин: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста.

    А.C. Алексеев: сбор, анализ и обработка материала, оформление списка литературы.

    В.А. Яровая: сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных.

    Authors’ contribution:

    A.A. Yarovoy: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of the material, statistical data processing, writing, editing, final approval of the version to be published.

    D.P. Volodin: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of the material, writing, statistical data processing, writing of the bibliography.

    A.S. Alexeev: collection, analysis and processing of the material, writing of the bibliography

    V.A. Yarovaya: collection, analysis and processing of the material, statistical data processing.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Авторство: Авторы подтверждают, что они соответствует действующим критериям авторства ICMJE.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Authorship: Authors confirm that his meet the current ICMJE authorship criteria.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.

    Поступила: 08.11.2024

    Переработана: 18.05.2025

    Принята к печати: 16.07.2025

    Originally received: 08.11.2024

    Final revision: 18.05.2025

    Accepted:16.07.2025