Отдельные аспекты применения ингибиторов VEGF в лечении ретинопатии недоношенных

    

    Современные подходы в неонатологии привели к увеличению выживаемости детей, родившихся с малым гестационным сроком и экстремально низкой массой тела, что, в свою очередь, повышает вероятность развития ретинопатии недоношенных (РН).

    Ежегодно у 28 300–45 600 детей диагностируются необратимые изменения сетчатки, связанные с РН [1]. Высокие концентрации кислорода и его колебания, переключение синтеза фетального гемоглобина на гемоглобин взрослых воздействуют не только на формирование сетчатки и сосудистой оболочки глаза, но и сосудистой системы в целом [2]. Окислительный стресс может также влиять на выработку факторов роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) [3], задерживает физиологическое формирование сетчатки [3], стимулирует формирование аваскулярных зон сетчатки за счет облитерации сосудов [5]. В последующем аваскулярные зоны стимулируют выработку медиаторов ангиогенеза, вызывают аномальный ангиогенез с образованием фиброглиальной ткани, в том числе с ростом в витреальную полость, что может привести к формированию витреоретинальных тракций и отслойки сетчатки. 4-я и 5-я стадии РН являются основной причиной существенного снижения зрения или слепоты [6]. Помимо структурных изменений, причинами низкого зрения у недоношенных детей являются повреждения центрального анализатора и нейроваскулярных взаимодействий коркового зрительного центра и сетчатки [7].

    В последние годы в лечении РН стали применять ингибиторы VEGF: бевацизумаб (Avastin®, Roche, Basel, Switzerland), ранибизумаб (Lucentis®, Novartis, Basel, Switzerland) и афлиберцепт (Eylea®, Bayer, Leverkusen, Germany) [8–12].

    В настоящее время только ранибизумаб (Lucentis®, Novartis, Basel, Switzerland) в дозе 0,2 мг (40% от взрослой дозы) разрешен для лечения РН [13]. Для бевацизумаба (Avastin®, Roche, Basel, Switzerland) минимальная доза, используемая в проспективных исследованиях и оцененная как эффективная, составляет 0,004 мг (0,3% от взрослой дозы) [14]. Количество данных, подтверждающих эффективность афлиберцепта при РН, крайне ограниченно [15].

    Учитывая рост использования данной группы препаратов, проходящие на территории Российской Федерации клинические испытания, а также вероятное использование ингибиторов VEGF off-label, необходимо провести оценку имеющихся данных по использованию и эффективности ингибиторов VEGF в лечении пациентов с РН.

    В одном из первых крупных клинических исследований BEAT-ROP (The Bevacizumab Eliminates the Angiogenic Threat of Retinopathy of Prematurity – «Бевацизумаб устраняет ангиогенную угрозу ретинопатии недоношенных»), которое проводилось с 2008 по 2014 г., участвовали 150 детей (300 глаз) с РН, родившихся до 30-й нед. гестации включительно с массой тела при рождении до 1500 г, с 3-й стадией РН в I и II зонах [9]. Частота прогрессирования РН в зоне I была ниже у пациентов, получавших анти-VEGF терапию, по сравнению с лазерной коагуляцией аваскулярной сетчатки. Прогрессирование РН произошло у 4 детей в группе бевацизумаба (6 из 140 глаз – 4%) и у 19 детей в группе лазерного лечения (32 из 146 глаз – 22%). В группе пациентов с зафиксированным прогрессированием повторное лечение потребовалось через 19,2±8,6 нед. при лечении бевацизумабом и через 6,4±6,7 нед. – при лечении лазером [16].

    Исследование RAINBOW (RAnibizumab Compared With Laser Therapy for the Treatment of INfants BOrn Prematurely With Retinopathy of Prematurity – «Рандомизированное контролируемое исследование с целью оценки эффективности и безопасности ранибизумаба по сравнению с лазерной терапией в лечении недоношенных младенцев с ретинопатией недоношенных») включало 225 недоношенных детей с РН. Критериями включения были следующие: активная РН, 1, 2 или 3-я стадии с плюс-болезнью в зоне I; 3-я стадия с плюс-болезнью в зоне II либо задняя агрессивная РН. Результаты.лечения были оценены как успешные, что подразумевало отсутствие активной РН и неблагоприятных структурных изменений у 56 (80%) из 70 пациентов, получавших 0,2 мг ранибизумаба, и у 45 (66%) из 68 пациентов, получавших лазерное лечение. Успешное лечение задокументировано у 57 (75%) из 76 детей, получавших ранибизумаб 0,1 мг [10, 11].

    В исследовании CARE-ROP (Comparing Alternative Ranibizumab Dosages for Safety and Efficacy in Retinopathy of Prematurity – «Сравнение альтернативных доз ранибизумаба с точки зрения безопасности и эффективности при ретинопатии недоношенных») оценивались две возможные дозы ранибизумаба 0,2 мг и 0,12 мг. Было доказано, что доза 0,12 мг (24% от стандартной дозы) имеет одинаковую эффективность с дозой 0,2 мг.

    Несмотря на то, что прямое сравнение данных исследований, представленных выше, невозможно ввиду разных групп включения и показаний к лечению, можно выделить отдельные значимые аспекты применения ингибиторов VEGF в лечении РН.

    1. Эффективность лечения РН в зоне II (стадия 3+). В исследованиях BEAT-ROP и CARE-ROP II зону сетчатки разделяли на переднюю и заднюю части. Критерием включения в данные исследования была РН в задней части II зоны.

    При этом в исследовании BEAT-ROP наблюдалась тенденция в пользу терапии бевацизумабом (меньшее количество рецидивов). Однако статистической разницы между терапией бевацизумабом и лазерной терапией выявлено не было, вследствие чего оба метода лечения могут считаться одинаково эффективными.

    В исследовании RAINBOW II зону сетчатки на переднюю и заднюю части не разделяли. По результатам RAINBOW, применение 0,2 мг ранибизумаба оказалось более эффективным (88% случаев успешного лечения) по сравнению с лазерным лечением (70% случаев успешного лечения) для 3+-стадии РН II зоны.

    2. Эффективность лечения РН в зоне I (стадии 1+, 2+, 3+). По данным исследования RAINBOW было отмечено, что лечение ранибизумабом может оцениваться как более эффективное по сравнению с лазерным лечением (68 и 61% соответственно), однако статистически значимых различий при этом выявлено не было (p= 0,051).

    Следует отметить то, что сравнение эффективности терапии бевацизумабом и ранибизумабом невозможно вследствие различных критериев включения и оценки в точках контроля. В исследование BEAT-ROP включались только пациенты с 3-й стадией РН, в то время как критериями включения в исследование RAINBOW были все стадии в зоне I, а также 3-я стадия в зоне I без плюс-болезни и задняя агрессивная РН.

    3. Эффективность лечения 4–5-й стадий РН. Согласно проведенным исследованиям, наилучшие результаты хирургического лечения РН достигаются на 4а-стадии. С связи с этим необходима своевременная маршрутизация пациента в центры высоко технологичной хирургии для предотвращения перехода заболевания в 4b-стадию, которая сопровождается отслойкой в макулярной зоне. В литературе упоминается выжидательная тактика в качестве возможного подхода при отслойках сетчатки на 4а-стадии РН, которые могут самостоятельно регрессировать [13]. На наш взгляд, данная тактика неприемлема, и случаи самостоятельного благоприятного регресса 4а-стадии в нашей многолетней практике не встречались.

    Имеется ограниченное количество наблюдений, по результатам которых комбинированная терапия, включающая витрэктомию и введение ингибиторов VEGF, приводила к быстрому регрессу заболевания на 4-й стадии [17].

    Есть данные о том , что применение ингибиторов VEGF усиливает вероятность формирования фиброзных тяжей в течение 70 дней после введения препарата, а в 50% случаев тяжи формировались в первые 35 дней [18].

    Ряд авторов рекомендуют проводить предварительное лазерное лечение аваскулярных зон сетчатки, чтобы уменьшить последствия гипоксии, способствующей ангиогенезу [19].

    При развитии отслойки сетчатки на фоне РН методом выбора является склеральное пломбирование и витрэктомия [20]. Комбинированный подход, включающий эписклеральное пломбирование и введение ингибиторов VEGF либо лазерную хирургию, демонстрировал хорошие результаты [21–23].

    4. Комбинированная терапия ингибиторами VEGF и лазерным лечением. Использование комбинированного лечения активно обсуждается в малых группах наблюдения. В настоящее время, по данным литературы, невозможно сделать достоверных выводов по сравнению монотерапии и комбинированной терапии из-за недостаточного объёма групп контроля.

    5. Системное воздействие ингибиторов VEGF.

    Важным дискутабельным аспектом лечения пациентов с РН является воздействие ингибиторов VEGF на общесоматическое состояние. Факторы роста эндотелия сосудов (VEGF) – гепаринсвязывающие гомодимерные гликопротеиды, играющие важную роль в развитии сосудов, включая сосуды головного мозга, легких, почек, нарушения в которых в постнатальный период могут иметь серьезные последствия. В публикациях имеются противоречивые заключения о безопасности anti-VEGF терапии [15].

    Стоит учитывать то, что большинство проведенных исследований включали в себя маленькую выборку пациентов либо являлись одноцентровыми. По данным ретроспективного анализа G. Natarajan с соавт., степень неврологического дефицита в группах не различалась, тем не менее в группе лечения бевацизумабом уровень смертности был выше [24].

    В исследовании S.H. Rodriguez с соавт. у пациентов, получавших лечение бевацизумабом, было более тяжелое соматическое состояние. Эта группа пациентов характеризовалась более низкой массой тела, ранним гестационным возрастом, более долгим нахождением в отделении интенсивной реанимации новорожденных на вентиляции легких. У 50% пациентов, получавших anti-VEGF терапию, балл по шкале Апгар был менее 5, в то время как в группе, где проводили лазерное лечение, таких пациентов было 15% [25].

    По данным L. Kong с соавт., при использовании бевацизумаба сниженный уровень концентрации VEGF в крови наблюдался на протяжении 60 дней после введения препарата [12]. X. Chen с соавт. были опубликованы данные о том, что уровень плазменного VEGF снижается в первые 7 дней при использовании ранибизумаба, после чего восстанавливается до исходного [26]. В ходе исследования RAINBOW оценивался уровень ранибизумаба в сыворотке крови и концентрация VEGF в плазме. Было достоверно доказано, что ранибизумаб отличается от других ингибиторов VEGF быстрым клиренсом, а также не снижает плазменный VEGFв сроки 9 и 30 дней после проведенного лечения [11]. Учитывая низкое системное действие ранибизумаба по сравнению с бевацизумабом и афлиберцептом, можно прогнозировать низкую вероятность развития возможных системных побочных эффектов [15]. Важно отметить то, что введение ингибиторов VEGF менее время затратно, чем лазеркоагуляция, а также не требует общей анестезии, что потенциально более безопасно для младенцев [27].

    Таким образом, проведенный обзор литературы позволил определить некоторые значимые аспекты применения ингибиторов VEGF в лечении РН, на которых акцентируют свое внимание исследователи из разных стран.

    При оценке эффективности ингибиторов VEGF в лечении РН в зоне II (стадия 3+) терапия бевацизумабом и лазеркоагуляция сетчатки показали себя эффективными. Применение 0,2 мг ранибизумаба оказалось более эффективным по сравнению с лазерным лечением у пациентов с 3+-стадией заболевания.

    Анализ эффективности лечения РН в зоне I (стадии 1+, 2+, 3+) показал то, что ранибизумаб эффективнее по сравнению с лазеркоагуляцией сетчатки (68 и 61% соответственно), однако без статистически достоверных различий.

    Результаты.хирургического лечения РН свидетельствуют о его высокой эффективности на 4а-стадии. Имеются ограниченные данные, по результатам которых сочетание витрэктомии с введением ингибиторов VEGF приводит к более быстрому регрессу заболевания.

    Что касается системного воздействия ингибиторов VEGF, имеющиеся в литературе данные противоречивы, что требует дальнейшего изучения этой проблемы.

    

    Информация об авторах

    Ирина Георгиевна Трифаненкова – д.м.н., заместитель директора по научной работе, nauka@eye-kaluga.com, http://orcid.org/0000-0001-9202-5181

    Александр Владимирович Терещенко – д.м.н., директор филиала, nauka@eye-kaluga.com, http://orcid.org/0000-0002-0840-2675

    Юлия Дмитриевна Ерина – врач-ординатор, nauka@eyekaluga.com, https://orcid.org/0000-0003-0579-0366

    Information about the authors

    Irina G. Trifanenkova – Doct. of Sci. (Med.), Deputy Director for Scientific Work, Professor of the Surgery Сathedra, nauka@eye-kaluga.com, http://orcid.org/0000-0001-9202-5181

    Alexander V. Tereshchenko – Doct. of Sci. (Med.), Director of the branch, Professor of the Surgery Сathedra, nauka@eyekaluga.com, http://orcid.org/0000-0001-9202-5181

    Erina Yulia Dmitrievna – Clinical Resident, nauka@eye-kaluga.com, https://orcid.org/0000-0003-0579-0366

    Вклад авторов в работу:

    И.Г. Трифаненкова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    А.В. Терещенко: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование.

    Ю.Д. Ерина: сбор, анализ и обработка материала, написание

    текста.

    Author's contribution:

    I.G. Trifanenkova: significant contribution to the concept and design of the work, editing, final approval of the version to be published.

    A.V. Tereshchenko: significant contribution to the concept and design of the work, editing.

    Yu.D. Erina: collection, analysis, and processing of the material, writing.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Авторство: Все авторы подтверждают, что они соответствуют действующим критериям авторства ICMJE.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Authorship: All authors confirm that they meet the current ICMJE authorship criteria.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.

    Поступила: 09.01.2023.

    Переработана: 24.06.2023.

    Принята к печати: 15.08.2023.

    Originally received: 09.01.2023.

    Final revision: 24.06.2023.

    Accepted: 15.08.2023