Патофизиологические механизмы поражения органа зрения после COVID-19

    Коронавирус SARS-CoV-2 или COVID-19, распространившийся по всему миру и создающий новые мутации, продолжает привлекать внимание исследователей.

    Первое сообщение о вспышке тяжелого острого репираторного синдрома (ТОРС), вызванного коронавирусной инфекцией, появилось в конце декабря 2019 года. Сообщение сделал китайский офтальмолог Lin Wenliang . В настоящее время известно, что возбудитель болезни относится к бетакоронавирусам и носит название SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus-2. Заболевание поражает различные органы и ткани: легкие, почки, сердце, мозг, глаза. Передача инфекции осуществляется воздушно-капельным, воздушно-пылевым и контактными путем (Нероев В.В.с соавт., 2021). Авторами отмечается высокая вероятность заражения COVID-19 во время офтальмологического осмотра. Важным является вопрос о риске заражения SARS-COV-2 во время обследований и операций. Имеется риск заражения коронавирусом при тонометрии (Курышева Н.И. 2021., Курышева Н.И. с соавт.,2023.,Seah I. et al. 2020) и периметрии (Nikhil J.et al.2021).

    Вирус SARS-CoV-2 проникает в клетки человека через рецептор для ангиотензин-превращающего фермента 2 (АСЕ2). У человека АСЕ2 экспрессируется большинством органов и тканей, в том числе чувствительными к вирусу являются легкие, сердце, кишечник, а также сосудистая система (преимущественно микроциркуляторное русло) (Нероев В.В. с соавт. 2021). Обнаруженные изменения позволили предположить, что COVID-19 и постковидный синдром вызывает системное воспаление кровеносных сосудов, сопровождающееся нарушением функций органов, включая дыхательную, сердечно-сосудистую, желудочно-кишечную и нервную системы (Нероев В.В. с соавт., 2021; Маркелова О.И.с соавт.,2023). Исследования показали, что рецептор ACE2, с которым вирус связывается через S-белок, активно экспрессируется в перицитах капилляров. Для проникновения внутрь клетки SARS-CoV-2, как и другие коронавирусы, использует S-белок или белок-«шип», благодаря которому вирус проникает внутрь клетки. S-белок состоит из двух субъединиц, одна из которых (S1) связывается с рецепторами клеточной мембраны (АСЕ2), вторая субъединица (S2) отвечает за пенетрацию клетки-хозяина, происходящую путем слияния двух оболочек ( Нероев В.В. с соавт.,2021).

    Металлопептидаза, превращающая ACE2, является функциональным рецептором для проникновения коронавируса в клетки. Распространение SARS-CoV-2 также зависит от TMPRSS2 (Hoffman M. el al., 2020).

    Структура ACE2 представляет собой трансмембранный белок I типа, состоящий из короткого С-концевого цитоплазматического хвоста и N-концевого домена с активным центром внутри и вне клетки соответственно (Lambert et al. 2005). ACE 2 является основным регуляторным ферментом сосудистой защитной оси классической ренин-ангиотензиновой системы (PAC). Белок, который имеет высокую гомологию с человеческим ангиотензин-1 превращающим ферментом, способен катализировать ангиотезин 1 в ангиотезин 1-9 и расщеплять ангиотезин II в ангиотезин 1-7 пептиды (Imai et al., 2008). Таким образом, сосудорасширяющий ангиотензин 1-7 противодействует функции вазоконстрикции, вызванной ангиотензином II (Wang K. et al, 2020).

    Исследователи выяснили, что еще один белок участвует в проникновении коронавируса в клетки хозяина. Это CD147, известный как Basigin (басигин) или EMMPPIN (индуктор металлопротеиназы внеклеточного матрикса) (Wang K. et al, 2020). Исследования показали, что гуманизированное антитело против CD147 Meplazumab может предотвратить проникновение SARS-CoV-2 в клетки. Авторы обнаружили тесное взаимодействие между S-белком SARS-CoV-2 и CD147. Как ACE2, так и CD147 (BSG) особенно сильно экспрессируются в глазах человека, что может указывать на их потенциальную роль в развитии глазных осложнений у человека, переболевшего SARS CоV-2. Было доказано, что содержание интерлейкина-6 (ИЛ-6) в плазме значительно увеличивается у пациентов с тяжелой формой COVID-19 (Zhang X. et al., 2020).

    COVID-19 и передний отрезок глаза

    По данным литературы, чаще всего пациенты предъявляют такие жалобы, как покраснение глаз, зуд, нечеткое зрение и слезотечение. Известно, что передача инфекции может происходить через АСЕ2, поэтому интересно отметить, что экспрессия гена ACE2 была обнаружена также в эпителиальных клетках роговицы и конъюнктивы. Изолированный поверхностный белок S240 коронавируса может связываться с эпителиальными и фибробластными клетками конъюнктивы и эпителиальными клетками роговицы, причем связывание опосредовано через ACE2 на клеточной поверхности. На дендритных клетках роговицы человека можно найти еще один рецептор (CD209), участвующий в передаче инфекции ( Тахчиди Х.П. с соавт. 2020).

    На начальном этапе развития пандемии COVID-19 имелось небольшое количество исследований развития офтальмопатологии. Представленные результаты и заключения были одиночными и в ряде случаев противоречивыми. Было показано, что воспаление глазной поверхности при инфицировании COVID-19 происходит по типу токсико-аллергического конъюнктивита без явлений кератита и без рубцовых изменений конъюнктивы (Майчук Д.Ю. с соавт. 2020).

    В подробном офтальмологическом исследовании ( Wu P. et al., 2020) авторы обнаружили глазные симптомы у 12 (31,6%) из 38 пациентов с COVID-19, но РНК SARS-CoV-2 обнаружена только у 2 (5,2%) из них. Симптомы проявлялись в виде гиперемии, хемоза и слезотечения, при этом у пациентов отсутствовали изменения остроты зрения (Юсеф Н.Ю. с соавт.,2021).

    Аналогичные симптомы обнаружены у 5,8% пациентов, у которых выявлены конъюнктивальная инъекция и хемоз (Юсеф Н.Ю. с соавт., 2021; Seah I. et al., (2020). Отмечено наличие у пациентов покраснения, ощущения инородного тела и слезотечения. Кроме того, авторы обнаружили фолликулы на конъюнктиве нижнего века. (Юсеф Н.Ю. с соавт.,2021). Авторы отметили также наличие отека век, фолликулов и кератита с субэпителиальными инфильтратами и дефектами эпителия (Юсеф Н.Ю. с соавт., 2021). Распространенность конъюнктивита у пациентов с COVID-19 колеблется от 0,8% до 31,6% (Atum М. et al., 2020; Wu Р. et al. 2020). По данным Курышевой Н.И. (2021)., Wu Р. el al.(2020) глазные проявления коронавируса чаще наблюдаются у пациентов с более высоким уровнем С-реактивного белка, лейкоцитов, прокальцитонина и лактатдегидрогенезы. (Юсеф Н.Ю. с соавт., 2021)

    Распространенность поражения век, глазной поверхности и других тканей переднего сегмента глаза варьировала от 0,81 до 34,5%. Такой разброс данных объясняется тем, что исследования проводились на разных стадиях заболевания при отсутствии единообразия в методах обследования (Курышева Н.И., 2021).

    Трубилин В.Н. с соавт. (2021) указывают, что при обращении к офтальмологу через 1-3 месяца пациенты предъявляют жалобы на ощущение сухости, дискомфорта в глазах, зуд и покраснение век, которые возникли сразу после перенесенного COVID-19 и сохранились в течение вышеуказанного срока. Данное явление авторы объясняют тем, что любой воспалительный процесс, протекающий на поверхности глаз, нарушает слезообразование и приводит к развитию синдрома сухого глаза (Трубилин В.Н. с соавт.,(2021). Важную роль в развитии синдрома сухого глаза после COVID-19 может играть участие в этом процессе TRPV1-рецепторных каналов (Миронова Э.М., 2024., Миронова Э.М. с соавт.,2024).

    Патология переднего отрезка глаза является одним из основных проявлений острого периода заболевания и постковидного синдрома, развивающегося после COVID-19. Патофизиологические механизмы данного последствия коронавирусной инфекции требуют дальнейших тщательных исследований.

    COVID-19 и задний отрезок глаза

    В 2020 было обнаружено, что офтальмопатологические симптомы COVID-19 не определяются в основном поражением переднего отрезка глаза. В работе Marinho P. c соавторами (2020) были представлены результаты, полученные с помощью ОКТ, которые показывали наличие гиперрефлективных изменений на уровне ганглиозных клеток и внутреннего плексиформного слоя сетчатки. Изменения были более выраженными в папилломакулярной области обоих глаз. У части пациентов были обнаружены ватообразные очаги и микрокровоизлияния вдоль сосудистых аркад (Marinho P. et al.,2020).

    Коронавирусная инфекция может затрагивать не только ткани глазной поверхности и вызывать конъюнктивит и сопутствующий ему синдром сухого глаза. COVID-19 может вовлекать в патологический процесс задний отрезок глаза, а также сосудистый тракт глаза, вызывая тромбоэмболические осложнения ( Трубилин В.Н. с соавт. 2021).

    Аналогичные данные представлены в работе российских исследователей (Илларионова А.Д. с соавт., 2020.). Результаты подробного офтальмологического обследования с включением ОКТ у 31 пациента в сроки до 40 дней после начала заболевания COVID-19 показали, что офтальмологические проявления инфекции COVID-19 не ограничиваются глазной поверхностью, а затрагивают и задний отдел глаза. Гиперрефлективные очаги на уровне внутреннего плексиформного слоя сетчатки, располагающиеся наиболее часто по ходу папилломакулярного пучка, по предположению авторов, могут расцениваться как малые формы ватообразных ретинальных очагов, так как соответствуют им по локализации и степени эхогенности. Эти изменения представляют собой локальные скопления разрушенной аксоплазмы внутри нескольких пучков немиелинизированных аксонов ганглиозных клеток и являются проявлениями патологии слоя нервных волокон сетчатки (Илларионова А.Д. с соавт.,2020; Landecho M. et al. 2020). По мнению авторов ретинальные анатомические нарушения связаны с непосредственной тропностью SARS-CoV-2 к сетчатке (Илларионова А.Д. с соавт.,2020). Обнаружены кровоизлияния в сетчатку и ватообразные очаги, которые являются общим признаком микроангиопатии сетчатки. (Юсеф Н.Ю. с соавт.,2021)

    Исследователи выделяют два основных возможных способа микрососудистого повреждения сетчатки у пациентов с COVID-19: первый - состояние гиперкоагуляции, синдром диссименированного внутрисосудистого свертывания, или ДВС-синдром; второй процесс имеет сходство с васкулитом из-за прямого вирусного воздействия на эндотелиальные клетки и диффузное эндотелиальное воспаление. Авторы предположили, что офтальмоскопическая оценка может помочь выявить пациентов с признаками микроангиопатии, у которых антиагрегация может играть важную терапевтическую роль (Тахчиди Х.П.с соавт.2020).

    Белки, играющие важную роль при заражении SARS-COV-2, широко представлены в водянистой влаге (Курышева Н.И., 2021, сетчатке (Курышева Н.И.,2021, Курышева Н.И., с соавт., 2023., Юсеф Н.Ю. с соавт.,2021., Seah I. et al., 2020) и пигментном эпителии (Курышева Н.И., 2021, Tao L. et al.,2016).

    В обзоре Нероева В.В. с соавт.(2021) представлен анализ зарубежных и отечественных публикаций, посвященных поражению глаз при коронавирусной инфекции. Авторы выделяют две группы офтальмологических проявлений при COVID-19. Первая группа включает непосредственно симптомы поражения глаз вирусом SARS-CoV-2, вторая группа — глазные проявления, возникшие в результате лечения пневмонии и ТОРС ( Нероев В.В.с соавт.,2021).

    Исследователи обращают внимание на вероятность лекарственно-индуцированных нарушений сетчатки. Среди лекарственных препаратов, наиболее часто применявшихся на ранних этапах лечения COVID-19, антибиотики и гидроксихлорохин. Токсический эффект гидроксихлорохина хорошо известен (Нероев В.В. с соавт., 2021) ). Офтальмопатология при развитии хлорохиновой ретинопатии проявляется нарушениями в пигментном эпителии преимущественно макулярной зоны, отложением перифовеолярных пигментных колец, специфической картиной локальной хориоретинальной атрофии в продвинутой фазе заболевания. Такое тяжелое поражение сетчатки функционально проявляется снижением центрального зрения, скотомами в поле зрения. ( Илларионова А.Д. с соавт., 2020). Побочным эффектом хлорохина и его аналога гидросихлорохина является макулярня ретинопатия. Передозировка НПВС вызывает симптомы поражения органа зрения в виде хроматопсии, гиперемии конъюнктивы, спазма ретинальных артерий, ишемии сетчатки и зрительного нерва (Нероев В.В. с соавт., 2021). Авторы рекомендуют с целью диагностики патологии сетчатки и зрительного нерва проводить комплексное обследование, включающее тест Амслера, функциональные исследования зрительного анализатора, ОКТ, определение цветовой и контрастной чувствительности, а также компьютерную периметрию. Для исключения нарушений гемоциркуляции глаза и микрососудистых поражений дополнительно рекомендуется назначать цветовое дуплексное сканирование орбитальных сосудов и ОКТ-ангиографию сетчатки ( Нероев В.В. с соавт., 2021).

    По предположению исследователей можно выделить следующие механизмы прояв ления COVID-19 в тканях органа зрения: 1) активация и / или генерализация других вирусных инфекций глаз; 2) глазные сосудистые нарушения; 3) глазодвигательные нарушения вследствие нейро¬патии; 4) отягощение течения хронических болезней; 5) зрительные расстройства на фоне астенического синдрома; 6) побочные эффекты со стороны органа зрения на фоне проводимой по поводу СOVID-19 те¬рапии. (Кудрявцева Ю.В. с соавт., 2021).

    Выявлены следующие осложнения со стороны заднего отрезка глаза и нейроофтальмологические проявления COVID-19: 1.Окклюзии сосудов сетчатки, венозные и артериальные. 2.Острая макулярная нейроретинопатия и парацентральная острая срединная макулопатия. 3.Поражение стекловидного тела (витреит). 4.Острый некроз сетчатки. 5.Хориотиты (серпигинозный хориоидит, атипичный мультифокальный хориодит). 6.Поражения микроциркулярного русла сетчатки (Курышева Н.И., 2021).

    Неврологические проявления описаны почти в 36% случаев при COVID-19 (Курышева Н.И. с соавт., 2023). У пациентов были выявлены: 1.Папиллофлебит. 2.Неврит зрительного нерва. 3.Акинетико-ригидный синдром. 4.Хориоидальное воспалительное заболевание с синдромом Ади. 5.Синдром белых точек. 6.Синдром Миллера-Фишера и парез черепно-мозговых нервов. 7.Глазная миастения. 8.Синдром Гийена-Барре. 9.Острое нарушение мозгового кровообращения с потерей зрения. Отмечается также наличие орбитальных проявлений COVID-19. (Курышева Н.И., 2021., Курышева Н.И. с соавт., 2023).

    Спектр нейроофтальмологических проявлений после COVID-19 в большинстве случаев включает неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, оптическую нейропатию, тромбозы вен (Иойлева Е.Э. с соавт., 2023).

    Прямое воздействие вируса, иммуноопосредованное повреждение тканей, активация системы свертывания и протромботическое состояние, вызванное вирусной инфекцией, сопутствующие заболевания и лекарственные препараты влияют на развитие офтальмопатологии (Курышева Н.И. с соавт., 2023).

    Важным аспектом являются научные исследования, посвященные изучению патофизиологичеких механизмов развития офтальмопатологии после COVD-19. Menuchin-Lasowski Y.с соавторами (2022). представили результаты, посвященые изучению инфицирования и размножения SARS-CoV-2 в фоторецепторах и ганглиозных клетках органоидов сетчатки человека. Исследователями были использованы органоиды сетчатки, полученные из стволовых клеток человека. Авторы показали, что SARS-CoV-2 может инфицировать и реплицироваться в органоидах сетчатки, таких как ганглиозные клетки и фоторецепторы. SARS-CoV-2, инфицирующий органоиды сетчатки, также индуцирует экспрессию воспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 33 (IL33) (Menuchin-Lasowski Y.et al., 2022). Известно, что IL33 связан с развитием острого COVID-19 (Munitz E. et al.,2021) а также дегенерации сетчатки (Xi H. et al.,2016). Другой ген, связанный с воспалением, активируется в инфицированных SARS-CoV-2 органоидах сетчатки. Это ген инфламмасомы NLRP1 (Menuchin-Lasowski Y. et al.,2022). В то же время считается, что инфламмасомы NLRP1 вовлечены в гибель ретинальных ганглиозных клеток при глаукоме (Yerramothu P. et al., 2018). Обнаружена высокая корреляция между тяжестью заболевания COVID-19 и уровнем IL33 в сыворотке крови больных (Burke H. et al., 2020; Munitz E. et al., 2021). IL33 в зрелой сетчатке экспрессируется в основном глиальными клетками Мюллера и ретинальным пигментным эпителием (Xi H. et al., 2016). Заражение клеток сетчатки SARS-CoV-2 проявляется в воспалительном ответе факторов иммунной системы, таких как IL33 и NLRP1, которые вовлечены в развитие ретинальных дегенеративных заболеваний, приводящих к необратимой слепоте (Menuchin-Lazowski Y. et al., 2022).

    В 2021 году Нобелевская премия по медицине была присуждена Дэвиду Джулиусу и Ардему Патапутяну (David Julius, Ardem Pataputian) за работы, описывающие деятельность рецепторных каналов TRPV1, TRPM8.

    Подтипы TRP-каналов экспрессируются как на нейрональных, так и на не-нейрональных клетках глаза, включая роговицу с ее сенсорными нервными волокнами, фоторецепторы сетчатки, ганглиозные элементы и пигментный эпителий. Именно эти структуры глаза являются наиболее уязвимыми при заражении SARS-CoV-2. Научные исследования последнего десятилетия показали что TRPV- рецепторные каналы, в частности, TRPV1, не только присутствуют, но и участвуют в развитии множества заболеваний глаза, включая синдром сухого глаза, глаукому и др. (Yang J. et al., 2018).

    В последнее время появляется все больше результатов исследований, показывающих, что TRPV1-каналы могут быть мишенями, взаимодействующими с коронавирусом SARS-CoV-2 (Nahama A. et al., 2020). Возможно такой патофизиологический механизм присутствует и в случае поражения глазных структур, связанного с заболеванием COVID-19. Показано, что фукоиданы и другие анион - содержащие сульфатированные полисахариды, экстрагируемые из морских бурых водорослей - эффективные адсорбенты вирусных частиц, включая SARS-CoV-2. Функцию «ловушки», задерживающей распространение вируса при проникновении в организм, могут выполнять экстракты морских бурых водорослей (Kwon P. et al., 2020). Впервые было установлено экспериментально, что экстракт морской бурой водоросли Ламинарии эффективно блокирует активность TRPV1- рецепторных каналов клеток линии CHO (Миронова Э.М. с соавт.,2013,2017,2020). Возможно в результате структурного взаимодействия S-белка SARS-CoV-2 и участков TRPV1- рецепторных каналов вирус запускает TRPV-зависимые патологические процессы. Следовательно, препараты, блокирующие активность TRPV1- каналов, могут оказаться эффективным средством профилактики развития патологических изменений, вызываемых COVID-19 (Миронова Э.М.,2020; Maaroufi H., 2021).

    Учитывая распространенность заболевания, вероятность появления новых штаммов коронавируса, необходимо проведение дальнейших научных исследований офтальмопатологии при заболевании COVID-19 и проявлении постковидного синдрома. Это позволит более детально выявить патофизиологические механизмы развития заболевания и разработать способы и препараты для целенаправленного воздействия на поврежденные структуры глаза.