Патомеханизмы развития центральной серозной хориоретинопатии (обзор)

    

    Введение

    Центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХ) – болезнь из спектра пахихориоидальных заболеваний, которая обычно проявляется потерей центрального зрения, метаморфопсиями, центральной скотомой и другими нарушениями зрения. ЦСХ характеризуется скоплением субретинальной жидкости (СРЖ) в макулярной области и развитием нейросенсорной отслойки сетчатки (Sahoo NK et al, 2022). ЦСХ чаще встречается у мужчин, особенно в возрасте около 40 лет. Kitzmann AS и соавт. (2008) сообщили о заболеваемости ЦСХ, составляющей 9,9 случая на 100 000 мужчин и 1,7 случая на 100 000 женщин в округе Олмстед, штат Миннесота, США. В настоящее время ЦСХ принято классифицировать на острую и хроническую в зависимости от продолжительности симптомов и стойкости наличия субретинальной жидкости (Chhablani J et al, 2020). Острая форма в большинстве случаев разрешается спонтанно; однако, если СРЖ сохраняется более трех месяцев, заболевание расценивается как «хроническое» с худшим прогнозом для остроты зрения. Факторы риска развития ЦСХ довольно хорошо изучены и включают наследуемые мутации в гене фактора комплемента H, артериальную гипертензию, эндогенную продукцию стероидов и экзогенное системное использование кортикостероидов, применение ингибиторов фосфодиэстеразы и беременность (Daruich A et al, 2015). Современные методы лечения ЦСХ включают фотодинамическую терапию, субпороговое лазерное воздействие, применение антикортикостероидов и адреноблокаторов (Abouammoh MA et al, 2015).

    Несмотря на проводимые исследования, патофизиологические основы ЦСХ все еще не ясны. Считается, что ЦСХ вызывается застоем крови в сосудистой оболочке глаза, гиперпроницаемостью сосудов и дисфункцией ретинального пигментного эпителия сетчатки (РПЭ). Современные исследования сосредоточены на роли сосудистой оболочки в патогенезе ЦСХ. Сосудистая оболочка содержит субретинальные сосуды, питающие наружный и средний слои сетчатки. Основной причиной ЦСХ является нарушение нормальной функции хориоидеи. В 1967 г. Gass JD впервые предположил, что гиперпроницаемость хориоидеи приводит к развитию ЦСХ за счет повышения гидростатического давления в тканях хориоидеи. Это предположение было подкреплено данными визуализации с помощью ангиографии с индоцианином зеленым.

    Последние теории пахихориоидальных процессов основаны на работе Гасса. Спектр пахихориоидальных заболеваний – это относительно новая классификация, которая включает такие клинические состояния, как ЦСХ, пахихориоидальная неоваскулопатия (ПНВ) и полипоидная хориоидальная васкулопатия (ПХВ). Признаками пахихориоидальных заболеваний являются (1) пахихориоидея или увеличе-ние толщины сосудистой оболочки, (2) пахисосуды или расширенные хориоидальные вены слоя Галлера и (3) истончение внутренней части сосудистой оболочки – слоя хориокапилляров (Cheung CMG et al, 2019). Пахихориоидальный процесс представляет собой последовательность событий, инициируемых расширением сосудов хориоидеи, кульминацией которых является обра-зование СРЖ вследствие хориока-пиллярной ишемии. Ранняя ишемия может иметься у пациентов с острой ЦСХ, о чем свидетельствует снижение плотности сосудов в поверхностной хориоидее, однако уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в сыворотке и водянистой влаге у этих пациентов не повышены по сравнению со здоровыми лицами (Lim JW, 2010). Интравитреальные анти-VEGF инъекции при острой ЦСХ не сопровождаются улучшением исходов заболевания в отношении остроты зрения или толщины хориоидеи (Salehi M et al, 2015). Считается, что в основе патогенеза ЦСХ лежит пахихориоидальный процесс.

    Существует множество вероятных молекулярных и физиологических факторов, которые могут приводить к гиперпроницаемости хориоидеи с последующей серозной отслойкой сетчатки. Эти факторы включают венозный застой и/ или компрессию вортикозных вен, активацию минералокортикоидных рецепторов, нарушение регуляции путей комплемента, воспалительные процессы и/или окисли-тельный стресс. Возможно, эти фак-торы увеличивают проницаемость хориоидальных сосудов и повышают гидростатическое давление, что приводит к компрессии хориокапилляров. Компрессия хориокапилляров может вызвать ишемию, приводящую к атрофии РПЭ и увеличению выработки ангиогенных факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов. Утрата барьерной функции РПЭ может привести к классической отслойке пигментного эпителия и появлению СРЖ. Ангиогенные факторы далее способствуют формированию хориоидальной неоваскулярной мембраны при ЦСХ. Эти последующие эффекты также могут быть связаны с определенными молекулярными и физиологическими изменениями. В этой статье рассматриваются последние данные, которые могут помочь более четкому пониманию патофизиологии ЦСХ, а именно роли венозного застоя, воспаления и активации минералокортикоидных рецепторов.

    Застой в вортикозных венах и центральная серозная хориоретинопатия

    Венозный застой может быть одной из причин появления толстых сосудов и пахихориоидеи (толстой хориоидеи) (Prunte C et al, 1996). Кровь, перфузирующая сосудистую оболочку, поступает в нее через короткие и длинные задние цилиарные артерии, которые являются ветвями глазной артерии. Обмен газами и питательными веществами обеспечивают фенестрированные хориокапилляры (внутренний слой сосудистой оболочки) (Lejoyeux R et al, 2022). Венозный отток от структур сетчатки осуществляется через вортикозные вены, которые дренируют четыре квадранта хориоидальной сосудистой сети и впадают в верхние глазные вены (рис. 1). В этих системах в здоровых и больных глазах имеется определенная степень анастомозов. Обструкция вортикозных вен, особенно доминирующей вортикозной вены, дренирующей макулу, может способствовать набуханию сосудов Галлера и появлению СРЖ.

    Расширение вортикозных вен происходит на их дистальных концах и свидетельствует о передаче повышенного ретроградного венозного давления на начало вортикозных вен. Следовательно, дилатация на уровне вортикозных вен и умеренная дилатация на уровне сосудов Саттлера может не сопровождаться явной дилатацией хориокапилляров. Pang CE и соавт. (2014) наблюдали расширение одной или нескольких вортикозных вен в 83,3% глаз с ЦСХ на изображениях сверхширокопольной ангиографии с индоцианином зеленым. Они предположили, что застой в вортикозных венах может быть причиной ЦСХ.

    Brinks J и соавт. (2022) предположили, что прогрессирование ЦСХ может быть связано с аномальными хориоидальными артериовенозными анастомозами. Анастомозы могут работать в обход хориокапилляров, что приводит к прямому наполнению этих вен из артерий, набуханию вортикозных вен и, в конечном счете, к венозной перегрузке(рис. 2). Анастомозы способны усугубить перегрузку кровотока в хориокапиллярах, что может сопровождаться высвобождением ангиогенных факторов и разрушением РПЭ. Так, изучение гемодинамики в вортикозных венах привело к появлению новых теорий патогенеза ЦСХ.

    Утолщение склеры. Утолщение склеры может механически препятствовать хориоидальному венозному оттоку. Вортикозные вены прободают склеру, проникая в ткани на 4 мм. То есть повышенное сопротивление венозному току может быть вызвано утолщением склеры, например, в глазах с дальнозоркостью (Terao N et al, 2021). Толщину склеры в переднем отрезке можно определить методом оптической когерентной томографии (ОСТ). Imanaga N и соавт. (2021) продемонстрировали увеличение толщины передней части склеры под прямой мышцей в глазах с ЦСХ по сравнению со здоровыми субъектами (рис. 3). Lee YJ и соавт. (2021) Ли и Fernandez-Vigo JI и соавт. (2021) et al. провели аналогичные исследования и показали увеличение толщины передней части склеры, измеренной под латеральной прямой мышцей и на расстоянии 0 и 2 мм от склеральной шпоры при ЦСХ по сравнению с контрольной группой.

    В настоящее время нет доступной платформы ОСТ для точного и прямого измерения толщины склеры в заднем полюсе глазного яблока. Полезность исследований переднего сегмента, таким образом, несколько ограничена, поскольку они позволяют оценить заднюю толщину склеры лишь косвенно. Spaide RF и соавт. (2022) исследовали экваториальную и заднюю толщину склеры с помощью контактных ультразвуковых датчиков B-сканирования в 79 глазах с ЦСХ. Экваториальная и задняя толщина склеры в группе ЦСХ оказалась значительно больше, чем в контрольной группе.

    Асимметричные вортикозные вены. Значительная часть здоровых глаз имеет асимметричные пути венозного оттока, что может создавать предрасположенность к пахихориоидным заболеваниям. Hiroe T и Kishi S (2018) показали, что в группе из 35 глаз с ЦСХ по данным swept source OCT во всех 35 глазах имелась асимметрия венозного оттока по сравнению с 38% в здоровых глазах. Bacci T и соавт. (2022) провели ретроспективный анализ данных ультраширокопольной ангиографии с индоцианином зеленым 52 глаз с пахихориоидальными заболеваниями, преимущественно с простой и осложненной ЦСХ. Они выявили, что дренирование через носовые вортикозные вены в больных глазах было больше, чем в здоровых. Исследователи предположили, что асимметричный отток через вортикозные вены может вызывать венозную перегрузку, особенно в области макулы (рис. 4). Terao N и соавт. (2021) обнаружили, что глаза с ЦСХ и асимметрией вортикозных вен имели более короткую среднюю осевую длину и большую субфовеальную толщину хориоидеи, чем глаза с ЦСХ и без асимметрии. В глазах с симметричным венозным оттоком полнокровие одной вортикозной вены может быть компенсировано контралатеральным венозным оттоком. Однако в глазах с асимметрией вортикозных вен перегруженный кровоток в доминантной вене не имеет альтернативного пути оттока.

    Хориокапилляры имеют синусоидальную структуру с широким просветом, обеспечивающим хориоидальный кровоток в 20 раз более быстрый, чем в сетчатке. Поскольку в сосудистой оболочке нет ткани между артериолами и венулами, хориокапилляры получают прямое давление с обеих сторон – от ветвей коротких задних цилиарных артерий и от собирательных венул перегруженной вортикозной вены. Хориокапилляры не имеют тканевого барьера, как гематоретинальный барьер у сетчатки, но имеют фенестрации во внутренней стенке. Повышенное венозное давление может увеличить просачивание воды и малых молекул через эти фенестрации.

    Анастомозы вортикозных вен. Потенциальным последствием повышения венозного давления из-за застоя является развитие венозных анастомозов в системе вортикозных вен. Matsumoto H и соавт. (2020) охарактеризовали степень наличия верхних и нижних венозных анастомозов в системе вортикозных вен при пахихориоидальных заболеваниях, в том числе при ЦСХ с помощью en face ОСТ. Анастомозы имелись в 90,2% глаз с ЦСХ по сравнению с 40,0% здоровых контрольных глаз. Кроме того, анастомозы имелись в 95,1% глаз с ПНВ и в 100% глаз с ПХВ. Matsumoto H и соавт. позже сравнили диаметр вортикозных вен при ЦСХ, ПНВ и ПХВ с помощью бинарной en face ОСТ. Толщина центральной хориоидеи и диаметр вортикозных вен были наибольшими в глазах с ЦСХ и меньше в глазах с ПНВ и ПХВ, однако при ЦСХ реже, чем при ПНВ и ПХВ, наблюдались анастомозы между верхней и нижней вортикозными венами. Они предположили, что ЦСХ прогрессирует до ПНВ, а затем до ПХВ в пределах спектра пахихориоидальных болезней. Они пришли к выводу, что постепенное увеличение количества анастомозов при этих заболеваниях может облегчить венозный застой и уменьшить толщину хориоидеи.

    Воспаление и центральная серозная хориоретинопатия

    Влияние воспаления на сосудистую оболочку в патогенезе ЦСХ еще предстоит изучить глубже, особенно из-за очевидной связи между воздействием эндогенных или экзогенных стероидов и развитием ЦСХ. Поскольку стероиды не улучшают, а наоборот, усугубляют течение ЦСХ, предполагаемое воспаление при ЦСХ можно рассматривать как нечувствительное к стероидам. В то время как некоторые ученые выявляли повышение уровня провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, у пациентов с ЦСХ, связь между ЦСХ и системным воспалением еще окончательно не установлена (Jung SH et al, 2014). Тем не менее исследователи продолжают изучать роль воспалительных маркеров в этом процессе. Sirakaya E и соавт. (2020) исследовали соотношение моноцитов к липопротеинам высокой плотности, учитывая значимость этого параметра при различных заболеваниях, таких как, например, диабетическая ретинопатия. Моноциты активируются при воспалительных состояниях, а липопротеины высокой плотности, наоборот, противодействуют воспалительным процессам. Их группа выявила статистически значимое увеличение отношения моноцитов к липопротеинам высокой плотности у пациентов с острой ЦСХ по сравнению со здоровым контролем. Limon U и соавт. (2022) оценили соотношение фибриноген/альбумин в сыворотке крови у пациентов с острой и хронической ЦСХ. Соотношение фибриноген/альбумин было значительно выше у пациентов с острой ЦСХ по сравнению с хронической ЦСХ или здоровым контролем. Matet A и соавт. (2022) сообщили о снижении в сыворотке крови при острой и хронической ЦСХ уровня липокалина-2 – острофазового реагента с противовоспалительным и провоспалительным действием.

    Zola M и соавт. (2021), напротив, сообщили о значительном снижении сывороточного уровня провоспалительного маркера галектина-3 у пациентов с острой ЦСХ по сравнению со здоровыми лицами.

    Bahadorani S и соавт. (2019) оценили роль местных нестероидных противовоспалительных средств в лечении ЦСХ. Несмотря на ретроспективный характер исследования и размер выборки в 27 пациентов, они выявили значительное уменьшение как центральной толщины макулы, так и количества СРЖ в глазах с ЦСХ, которые получали местную терапию нестероидными противовоспалительными средствами по сравнению с теми, кто этого не делал.

    Минералокортикоидный агонизм и центральная серозная хориоретинопатия

    Ученые отмечают взаимосвязь между системным использованием кортикостероидов или повышенным уровнем эндогенного кортизола и ЦСХ (Tsai DC et al, 2014; Liang ZQ et al, 2018). В экспериментах на животных связывание и активирование минералокортикоидных рецепторов альдостероном вызывало вазодилатацию сосудов хориоидеи. Любопытным явлением является относительное отсутствие развития ЦСХ после внутриглазных инъекций кортикостероидов. Zola M и соавт. (2022) предположили, что гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось ингибируется внутриглазными кортикостероидами. Чтобы проверить свою гипотезу, они ежедневно в течение пяти дней выполняли крысам внутриглазные инъекции дексаметазона, а на пятый день измеряли уровень кортикостерона в глазных средах. Уровень кортикостерона в конечной точке был повышен, что свидетельствует о достижении торможения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Кроме того, в хориоидальных тканях увеличилось соотношение минералокортикоидных рецепторов и глюкокортикоидных рецепторов, что указывало на гиперактивацию минералокортикоидов.

    Ученые изучили хориоидеи пациентов с синдромом Кушинга или гиперкортицизмом. Wang E и соавт. (2019) выявили увеличение толщины хориоидеи у пациентов с синдромом Кушинга, а Eymard P и соавт. (2021) чаще наблюдали пахисосудистые и пахихориоидальные заболевания у пациентов с синдромом Кушинга, чем у здоровых людей. Современные рекомендации по лечению ЦСХ включают антагонисты минералокортикоидных рецепторов, учитывая вышеизложенные находки. Однако на практике эти препараты не дают значительного улучшения остроты зрения и резорбции СРЖ (Felipe CQ et al, 2022). Основная идея заключается в том, что альдостерон и кортизол связываются с минералокортикоидными рецепторами и глюкокортикоидными рецепторами соответственно, но из-за структурного сходства между этими видами рецепторов возникает перекрестная реактивация глюкокортикоидов и минералокортикоидов, приводящая к гиперпроницаемости сосудов.

    Системные заболевания и центральная серозная хориоретинопатия

    В литературе есть сообщения о нескольких системных ассоциациях с ЦСХ, что позволяет предположить, что ЦСХ может быть частью спектра генерализованных сосудистых заболеваний, а не изолированной хориоидальной васкулопатии. Повышенная активность симпатической нервной системы, которая является предшественником артериальной гипертензии, может привести к изменению кровотока в сосудистой оболочке, что объясняет более высокую частоту ЦСХ у пациентов с гипертензией. Резкие изменения артериального давления могут привести к повреждению стенок артерий в сосудистой оболочке глаза, вызывая ЦСХ (O’Rourke MF, 1985). Стабилизация артериального давления до более низких уровней может помочь снизить риск рецидива ЦСХ. Erol MK и соавт. (2016) с помощью видеокапилляроскопии обнаружили, что у пациентов с ЦСХ чаще выявляются капиллярные изменения сосудов пальцев, такие как экстравазация и извилистость, что позволяет предположить, что ЦСХ является частью системной микроваскулопатии.

    У пациентов с ЦСХ может быть нарушена ауторегуляция хориоидальных сосудов в ответ на системные гемодинамические колебания. В случаях повышенного сердечного выброса, например, при физической нагрузке, у здоровых пациентов хориоидальные сосуды в слоях Саттлера и Галлера суживаются для поддержания постоянного кровотока (Tittl M et al, 2005). У пациентов с ЦСХ хориокапиллярный кровоток, наоборот, увеличивается по сравнению с контрольной группой в состояниях повышенной перфузии, что свидетельствует о нарушении регуляторных механизмов (Cardillo Piccolino F et al, 2019). Было обнаружено, что интенсивная физическая активность связана с повышенным риском развития ЦСХ. Совместный эффект повышенного систолического и диастолического артериального давления и физической нагрузки у пациентов с ЦСХ заключается в увеличении кровотока через сосудистую оболочку, которому не могут адекватно противодействовать механизмы ауторегуляции. В конечном счете, этот процесс может способствовать венозному застою в вортикозных венах (Piccolino FC et al, 2022).

    Изменения хориоидального кровотока и плотности сосудов можно отслеживать с помощью ОСТ-ангиографии – неинвазивного метода визуализации. ОСТ-ангиография хориокапилляров у пациентов с ЦСХ выявляет области ишемии, стаза и гипоперфузии, окруженные областями большего кровотока (Christou EE et al, 2022). Nicolo M и соавт. (2017) оценили площадь сосудистого кровотока в глазах с ЦСХ. Они выявили уменьшение площади сосудистого кровотока в хориокапиллярах, но увеличение кровотока в слоях Саттлера и Галлера.

    В ряде исследований была выявлена ассоциация между началом ЦСХ и использованием ингибиторов фосфодиэстеразы. Roy R и соавт. (2014) описали случай возникновения ЦСХ у 45-летнего мужчины после начала терапии тадалафилом. Аналогичный случай описал Mohammadpour M (2019), когда ЦСХ развилась у здорового молодого мужчины, принимающего силденафил. Ингибиторы фосфодиэстеразы увеличивают хориоидальный кровоток за счет опосредованной оксидом азота вазодилатации и могут способствовать утолщению хориоидеи. Vance SK и соавт. (2011) сообщили об увеличении средней толщины хориоидеи через один и три часа после приема силденафила. Описанные глазные эффекты ингибиторов фосфодиэстеразы требуют рассмотрения их в качестве факторов, провоцирующих развитие ЦСХ.

    Исследования показали, что у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна (СОАС) также наблюдается повышенная симпатоадреналовая активность, о чем свидетельствует повышение уровня метаболитов катехоламинов в моче у этих пациентов. Кроме того, эпизоды апноэ, как прямо, так и косвенно, могут приводить еще и к повышению уровня кортизола, нарушая регулирующий гормональный ответ и активируя гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Таким образом, повышенный уровень гормонов стресса, наблюдаемый как у пациентов с ЦСХ, так и у пациентов с СОАС, может объяснить связь между этими двумя состояниями. Можно предположить, что СОАС может быть независимым фактором риска развития ЦСХ. Wu CY с коллегами (2018) провели исследование для изучения ассоциации СОАС с ЦСХ. Они подтвердили, что пациенты с ЦСХ, как правило, имеют СОАС, и что СОАС средней и тяжелой степени может привести к уменьшению субфовеальной толщины хориоидеи на изображениях ОСТ.

    Имеется ассоциация между ЦСХ и расстройством личности типа А, характеризующимся амбициозным, конкурентным и агрессивным характером, связанным с избыточным уровнем катехоламинов и кортизола. Изменения подобного спектра часто встречаются у пациентов с ЦСХ, а уровни кортизола коррелируют с изменениями личности (Genovese G et al, 2021). Совсем недавно исследования показали возможную связь ЦСХ с нарциссической личностью и использованием симпатомиметиков (Daruich A et al, 2015), что может быть связано с измененным профилем реактивности пациентов с ЦСХ на симпатические стимулы.

    Несмотря на значительно большую частоту возникновения ЦСХ у мужчин, беременность также является фактором риска ЦСХ. Возникновение ЦСХ во время беременности может быть связано с повышенным из-за беременности уровнем эндогенных кортикостероидов. Кроме того, развитию ЦСХ могут способствовать увеличению объема крови и другие гемодинамические изменения, возникающие во время беременности (Olusanya BA et al, 2015).

    ЦСХ и генетические ассоциации

    Сообщалось о нескольких случаях семейной ЦСХ, что подразумевает генетические нарушения, ассоциированные с этим заболеванием. Самые впечатляющие данные описаны Weenink AC и соавт. (2001), которые сообщили, что в 14 из 27 семей пациентов с ЦСХ (52%) имелся по крайней мере один родственник с множественными участками атрофии РПЭ или поражениями глазного дна, указывающими на хроническую ЦСХ. Хотя четкой модели наследования не установлено, Lehmann M (2015) с коллегами обнаружили, что у 50% родственников пациентов с ЦСХ из пяти семей толщина хориоидеи была больше 395 мкм, что свидетельствует о том, что пахихориоидея может быть наследственным состоянием с возможным доминантным паттерном передачи.

    Несколько исследований показали связь ЦСХ с кадгерином-5 (CDH5). Белок, кодируемый геном CDH5, представляет собой кальций-связывающий гликопротеин межклеточной адгезии. Белок играет важную роль в биологии эндотелиальных клеток, контролируя сцепление и организацию межклеточных соединений (Kanda P et al, 2022). CDH5 локализуется в соединениях эндотелиальных клеток, в том числе между эндотелиальными клетками хориоидеи человека. Белок CDH5 обнаружен в хориокапиллярах и более крупных сосудах хориоидеи человека. Фосфорилирование или снижение экспрессии мРНК может приводить к нарушению функции CDH5 и повышенной проницаемости сосудов. Генетические вариации в CDH5 в сочетании с триггерными событиями, такими как лечение кортикостероидами, могут объяснить высокую долю ЦСХ среди пациентов мужского пола.

    Заключение

    Многие молекулярные и патофизиологические механизмы потенциально могут привести к гиперпроницаемости хориоидеи при ЦСХ. Эти компоненты могут усиливать друг друга, и, работая вместе, способствовать накоплению СРЖ в субмакулярном пространстве. Компрессия или застой в вортикозных венах могут играть роль в дисфункции хориокапилляров и последующем разрушении барьера РПЭ, формировании субретинальной неоваскуляризации и накоплении СРЖ. Провоспалительные цитокины таже ассоциированы с ЦСХ, а активация минералокортикоидных рецепторов может вызывать вазодилатацию хориоидальных сосудов, приводя к прогрессированию пахихориоидальных состояний и ЦСХ. Системные состояния, такие как артериальная гипертензия и СОАС, изменения местных и системных гемодинамических факторов, применение ингибиторов фосфодиэстеразы и генетическая предрасположенность могут дополнительно вызывать хориоидальные изменения, приводящие к ЦСХ. Хотя мы добились больших успехов в понимании патогенеза ЦСХ, многое нам еще только предстоит узнать. Поскольку ЦСХ может привести к необратимому снижению зрения, крайне важно продолжать изучение потенциальных механизмов развития этого заболевания. По мере углубления нашего понимания молекулярных основ ЦСХ, мы, возможно, сможем лучше выявлять группы риска и оптимизировать план лечения.

    

    Zarnegar A, Ong J, Matsyaraja T, Arora S, Jay Chhablani. Pathomechanisms in central serous chorioretinopathy: A recent update. Int J Retina Vitreous. 2023;9(1): 3.