Пероральная анти-VEGF-терапия: профиль эффективности и безопасности препарата X-82 при экссудативной форме возрастной макулярной дегенерации в рандомизированном исследовании APEX

    Возрастной макулярной дегенерацией (ВМД) страдают около 200 млн человек по всему миру (Wong W.L. et al., 2014). Примерно у 11 млн пациентов диагностированы поздние стадии ВМД, которые включают географическую атрофию и экссудативную форму ВМД с хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ). Основным методом контроля ХНВ являются повторные интравитреальные анти-VEGF-инъекции препаратами ранибизумаб (Genentech, California, USA), бевацизумаб (Genentech, California, ВUSA), афлиберцепт (Regeneron Pharmaceuticals, New York, USA) или бролуцизумаб (Novartis, Bazel, Switzerland), которые ингибируют множественные изоформы фактора роста эндотелия сосудов VEGF-A.

    Лечение анти-VEGF-препаратами может сопровождаться повышением уровня PDGF – фактора роста, получаемого из тромбоцитов. PDGF, так же как и VEGF, может способствовать росту новообразованных сосудов и поддерживает их активность (Lindahl P. et al., 1997). Активацией PDGF объясняется формирование некоторой устойчивости к анти-VEGF инъекциям у ряда пациентов на фоне длительной терапии. Блокирование только PDGF не сопровождается клиническим эффектом (Ophthotech Corp), однако блокирование и PDGF, и VEGF может оказывать синергетическое действие и более эффективно останавливать рост новообразованных сосудов, что было показано на модели опухолей и модели экссудативной ВМД в исследованиях на животных (Bergers G. et al., 2003; Takahashi K. et al., 2009; Chung E.J. et al., 2009).

    Первые поколения пероральных VEGF/PDGF-ингибиторов отличались выраженными побочными эффектами, что делало невозможным длительный прием этих препаратов у пациентов с экссудативной ВМД (Paech F. et al., 2017). Однако в мире продолжаются разработки новых анти-VEGF/PDGF препаратов с меньшей токсичностью. X-82 был создан для лечения пациентов с патологическим ангиогенезом, характерным, например, для некоторых опухолей, болезни Гиппеля-Линдау и экссудативной ВМД. Этот препарат ингибирует и VEGF, и PDGF. В предварительном исследовании, в котором приняли участие 52 пациента с онкологическими заболеваниями, были зарегистрированы только умеренные нежелательные явления, связанные с приемом X-82 (Bendell J.C. et al., 2019). В другом исследовании 1-й фазы среди 35 пациентов с экссудативной ВМД наиболее частыми побочными эффектами приема X-82 стали диарея (17%), тошнота (14%) и чувство усталости (14%). Авторы этого исследования отметили, что пациентам, которые хорошо переносили прием X-82 в течение 6 месяцев (71%), за этот промежуток времени было выполнено в среднем только 0,68 интравитреальных инъекций, а в 60% случаев – интравитреальные инъекции вообще не потребовались (Jackson T.L. et al., 2017). Острота зрения улучшилась или сохранилась на прежнем уровне у всех пациентов. В то же время в 11% случаев было отмечено обратимое повышение уровня печеночных ферментов.

    Поскольку в 1-й фазе клинических исследований было выявлено явное уменьшение потребности пациентов, принимавших X-82 per os, в интравитреальных анти-VEGF-инъекциях, то несмотря на риск гастроинтестинальных нарушений и повышения уровня печеночных ферментов, была запланирована 2-я фаза клинических исследований.

    APEX – рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое клиническое исследование, фаза 2, целью которого стало изучение эффективности и безопасности перорального приема X-82 – ингибитора факторов роста VEGF и PDGF, при лечении экссудативной формы ВМД.

    В исследование APEX были включены пациенты с экссудативной формой ВМД, которым в прошлом были выполнены хотя бы 2 анти-VEGF-инъекции. Участников случайным образом разделили на четыре группы: пациенты, получавшие X-82 в дозировке 50 мг, составили группу 1, в дозировке 100 мг – группу 2, в дозировке 200 мг – группу 3, плацебо – группу 4. Запланированный период наблюдения составил 52 недели. С целью оценки безопасности терапии каждые четыре недели пациентам проводили анализ крови и мочи, а также регистрировались нежелательные явления. Каждые четыре недели проводилась оптическая когерентная томография (ОСТ), по результатам которой решался вопрос о выполнении очередной интравитреальной анти-VEGF-инъекции. Показанием к анти-VEGF-инъекции считалось увеличение толщины сетчатки в макулярной зоне, появление геморрагий, суб- или интраретинальной жидкости.

    Основной задачей исследования (первичной конечной точкой) было показать, что лечение X-82 в сочетании с анти-VEGF-инъекциями, по крайней мере, не менее эффективно, чем лечение плацебо в сочетании с анти-VEGF-инъекциями в отношении остроты зрения в буквах EDTRS к концу периода наблюдения в 52 недели. Другими задачами исследования были анализ количества потребовавшихся анти-VEGF-инъекций, определение процента пациентов, которым удалось сохранить или улучшить остроту зрения, оценка среднего изменения центральной толщины сетчатки (ЦТС) на фоне терапии и анализ состояния парного глаза.

    Участниками исследования APEX стали 157 пациентов из 39 штатов США. Средний возраст пациентов составил 75 лет. Исследование было прекращено раньше запланированного срока в связи с накоплением большого количества нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы. После того как 90% пациентов достигли 36-й недели наблюдения, исследование было остановлено. Ученые полагают, что несмотря на укороченный период наблюдения основная задача исследования была решена: во всех группах у пациентов, получавших X-82, острота зрения была, по крайней мере, не меньше, чем в группе, получавшей плацебо (p <0,001). В группе пациентов, получавших 50 мг X-82, исходная МКОЗ составляла 72,3 буквы EDTRS (n=40), а к 52 неделе наблюдения – 73,0 букв (n=23). В группе пациентов, получавших 100 мг X-82, исходная МКОЗ составляла 71,2 буквы EDTRS (n=39), а к 52 неделе наблюдения – 73,0 букв (n=19). В группе пациентов, получавших 200 мг X-82, исходная МКОЗ составляла 71,9 букв EDTRS (n=39), а к 52 неделе наблюдения – 74,2 буквы (n=17). В группе плацебо исходная МКОЗ составляла 68,8 букв EDTRS (n=39), а к 52 неделе наблюдения – 69,5 букв (n=22). В отношении количества анти-VEGF-инъекций, потребовавшихся в течение 52 недель, наблюдалась дозозависимая тенденция. В группах пациентов, получавших 50 мг X-82 (n=40), 100 мг (n=39), 200 мг (n=39) и плацебо (n=39), были выполнены 6,7, 6,0, 4,7 и 8,1 анти-VEGF-инъекций соответственно. Интересно, что некоторым пациентам инъекции не требовались и после окончания исследования инъекции не проводились 7,5% пациентов из группы, получавшей 50 мг X-82 (3/40), 10,3% пациентов из группы 100 мг X-82 (4/39), 20,5% пациентов из группы 200 мг X-82 (4/39), 2,6% пациентов из группы плацебо (1/39), однако статистический анализ по этим данным не проводился.

    Нежелательные явления, связанные с терапией, возникли у 74 пациентов (47,1%). Повышение уровня аланин-аминотрансферазы было отмечено у 20%, 23%, 28% и 5% пациентов в группах 50 мг, 100 мг, 200 мг и плацебо соответственно. После отмены терапии показатели вернулись к исходному уровню; повышения уровня билирубина или щелочной фосфатазы не наблюдалось. Другие нежелательные явления включали диарею, рвоту и чувство усталости. Они также снижали комплаенс и побудили некоторых пациентов прекратить терапию. В целом 20%, 31%, 36% и 10% пациентов в группах 50 мг, 100 мг, 200 мг и плацебо соответственно прекратили лечение и выбыли из исследования по причине развития нежелательных явлений.

    Проведенное исследование показало, по крайней мере, не меньшую эффективность перорального приема препарата X-82 в сочетании с анти-VEGF-инъекциями в режиме pro re nata по сравнению с плацебо. Пероральный прием X-82 сопровождался дозозависимым снижением количества анти-VEGF-инъекций. Однако, как и предыдущие поколения VEGF/ PDGF-ингибиторов, X-82 может вызывать серьезные нежелательные явления. Причины гепатотоксичности VEGF/PDGF-ингибиторов до конца не ясны, однако вероятно, что токсический эффект связан с дисфункцией митохондрий и ингибированием гликолиза (Paech F. et al., 2017). Учитывая проблемы с переносимостью терапии и недостаточный уровень безопасности, X-82 не может быть рекомендован для лечения пациентов с влажной формой ВМД.

    

    Cohen M.N., O'Shaughnessy D., Fisher K., Cerami J., Awh C.C., Salazar D.E., Rosenfeld P., Heier J.S. APEX: a phase II randomised clinical trial evaluating the safety and preliminary efficacy of oral X-82 to treat exudative age-related macular degeneration. Br J Ophthalmol. 2021;105(5): 716–722.