Перспективы развития технологии кросслинкинга роговицы (обзор литературы)

    В настоящее время практически во всех странах мира наблюдается неуклонный рост числа больных кератэктазиями (КЭ), что позволяет считать данные заболевания социально значимой проблемой [1–6].

    Для лечения КЭ с целью улучшения биомеханических свойств роговицы, повышения её ригидности и стабилизации заболевания с 1999 года применяется предложенный профессором G. Wollensak et al. ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы [7]. Классическая методика, известная как «Дрезденский протокол», состоит из трёх этапов: деэпитализации роговицы диаметром до 9 мм, инстилляции 0,1% водного раствора рибофлавина в течение 25 минут до появления диффузного жёлтого окрашивания роговицы и влаги передней камеры, дальнейшего проведения ультрафиолетового (УФ) облучения роговицы в течение 30 минут при длине волны 370 нм, интенсивности 3 мВТ/см². В течение последних 15 лет данный протокол показал достаточно высокую эффективность, однако и не лишён недостатков. Из-за длительности операции он трудно применяем у определённой категории пациентов, наличие деэпителизации повышает риск контаминации, развития кератитов и помутнений.

    С целью усовершенствования стандартного метода кросслинкинга роговицы, повышения результатов лечения, а также сокращения продолжительности послеоперационной реабилитации и создания более комфортных условий процедуры для пациента и хирурга проводятся многочисленные исследования.

    Согласно одному из основных законов фотохимии, открытому Р. Бунзеном и английским химиком Г. Росков 1862 году, количество продукта фотохимической реакции определяется общим количеством энергии излучения, падающего на фотохимическую систему, т. е. произведением мощности (Ф) излучения на время действия (t), вне зависимости от соотношения сомножителей Ф и t. Это даёт возможность при разработке и применении отдельных лечебных протоколов сокращать время и увеличивать мощность излучения при сохранении суммарной энергии. Теоретически это позволит достигнуть сопоставимой эффективности.

    Ускоренный, или акселерированный кросслинкинг роговицы, представляет собой новый протокол этой процедуры, который уменьшает время УФ-облучения роговицы при адекватном увеличении его мощности. В исследовании H. Razmjoo et al. в 2017 г. проводилось сравнение показателей остроты зрения, кератометрических и топографических данных у 40 пациентов с прогрессирующим кератоконусом (КК) после обычного и ускоренного кросслинкинга с периодом наблюдения за больными в течение 6 месяцев [8]. Пациенты были разделены на 2 группы: одна группа больных подвергалась ускоренному кросслинкингу роговицы в течение 5 минут, а другая группа – стандартному (30 минут). Средний возраст пациентов составил 22 года. Авторы не обнаружили существенных различий в обеих группах по вышеуказанным параметрам до и после операции. Ускоренный протокол рассматривается как безопасный и эффективный вариант лечения прогрессирующего КК.

    В клинических исследованиях M. Kocetal. [9] были оценены результаты ускоренного (9 мВт/см²) кросслинкинга у больных КК с тонкой роговицей – менее 400 мкм. Проводилась деэпителизация роговицы диаметром 8 мм и её насыщение гипоосмолярным раствором рибофлавина в течение 30 минут. Далее в течение 10 минут проводилось ультрафиолетовое облучение роговицы с длиной волны 370 нм и мощностью 9 мВт/см² с закапыванием гипоосмолярного раствора рибофлавина один раз в минуту. В результате исследования выявлено увеличение толщины роговицы в среднем до 432±44 мкм по сравнению с 404±18 мкм до операции. Через 6 месяцев наблюдалось значительное увеличение некорригируемой и корригируемой остроты зрения, уменьшение максимальных показателей кератометрии, толщины роговицы, передней элевации, сферической аберрации. Авторы пришли к выводу, что применение ускоренного кросслинкинга с гипоосмолярным раствором рибофлавина в течение всей процедуры является эффективным методом лечения КК.

    В исследовании M. Alnawaiseh et al. для лечения прогрессирующего КК использовали ускоренный кросслинкинг с мощностью облучения 18 мВт/см² в течение 5 минут у 20 пациентов (28 глаз). Были проанализированы показатели остроты зрения, данные кератотопографии, пахиметрии и денситометрии до и после лечения. В среднем срок наблюдения составил 21,7±7,2 месяц (диапазон от 12 до 34 месяцев). Никаких осложнений в послеоперационном периоде не было зарегистрировано [10]. Зафиксированы значительное снижение максимальных показателей кератометрии, индекса поверхностной дисперии (ISV), индекса вертикальной ассиметрии (IVA), задней поверхности роговицы (Кmb). По мнению авторов, ускоренный кросслинкинг роговичного коллагена мощностью облучения 18 мВт/см² в течение 5 минут эффективен в лечении прогрессирования КК без риска осложнений в послеоперационном периоде.

    M. Choietal. [11] также сравнили ускоренный и стандартный протоколы кросслинкинга роговицы у пациентов с КК, для чего оценили остроту зрения, кератометрические и топографические параметры. Было обследовано 25 пациентов (28 глаз) с первичным КК, из них больные 1-й группы (15 глаз) получали кросслинкинг роговицы по стандартному протоколу (3 мВт/см² в течение 30 мин.), а 2-й группы (13 глаз) – по ускоренному (30 мВт/см², 3 мин 40 с). В результате лечения в 1-й группе пациентов максимальное значение кератометрических показателей существенно уменьшилось – на 0,55±0,89 диоптрий, тогда как во 2-й группе их динамика не была статистически значимой. Толщина роговицы в центре значительно снизилась в 1-й группе, но практически не изменилась во 2-й группе. Таким образом, несмотря на более высокую дозу ультрафиолетового облучения (6,6 Дж/см²) по сравнению со стандартным протоколом (5,4 Дж/см²), ускоренный кросслинкинг с более высокой интенсивностью ультрафиолетового излучения и уменьшенным временем облучения при прогрессирующем КК показал меньший эффект уплощения роговицы, чем стандартный протокол.

    Данные J. Kanellopoulos et al. [12] позволили выявить разницу в биохимических эффектах кросслинкинга роговицы с различным уровнем интенсивности УФ-облучения типа А. Для исследования было выделено 5 групп по 5 человеческих донорских роговиц в каждой. Кросслинкинг роговицы проводился с различной интенсивностью УФ-излучения (3, 9, 18, 30, 45 мВт/см²) и соответствующей временной экспозиции (30, 10 и 5 минут, а также 3 и 2 минуты). Таким образом, поддерживалась стандартная суммарная доза энергии, равная 5,4 Дж/см². При этом одну половину роговицы облучали, а другая половина оставалась необлучённой и служила контролем. Все образцы были подвергнуты ферментативному расщеплению коллагеназой А. Во всех образцах после процедуры кросслинкинга выявлено увеличение устойчивости к ферментативному расщеплению почти в 2 раза в каждой группе по сравнению с контролем, за исключением группы с интенсивностью облучения 45 мВт/см².

    В исследованиях A. Moramarco et al. [13] была изучена глубина демаркационной линии роговицы после ускоренного кросслинкинга с использованием непрерывного и импульсного воздействия УФ-облучения типа А. Пациенты с прогрессирующим КК были разделены на 2 группы. В первой из них был проведён кросслинкинг с использованием непрерывного УФ-облучения мощностью 30 мВт/см² в течение 4 минут, во второй применялось импульсное УФ-облучение в течение 8 минут (1 секунда вкл./1 секунда выкл.) с мощностью воздействия 30 мВт/см² в суммарной энергетической дозе 7,2 Дж/см². Через месяц после процедуры глубина стромальной демаркационной линии, по данным ОСТ роговицы, в 1-й группе пациентов составила в среднем 149,32 мкм, во 2-й группе – 213 мкм. Таким образом, при использовании ускоренного кросслинкинга с применением импульсного излучения, в сравнении с непрерывным, демаркационная линия стромы роговицы была значительно более глубокой.

    В экспериментальном исследовании S. Kling и F. Hafezi [14] оценивались эффекты кросслинкинга роговицы с применением низкоинтенсивного УФ-облучения со стандартной продолжительностью – 30 минут. Роговицы были деэпителизированы и пропитаны гипоосмолярным раствором рибофлавина в течение 30 минут. В последующем их разделили на 3 группы. Первая группа подвергалась воздействию кросслинкинга в течение 30 минут при мощности в 1,5 мВт/см² (общая энергия 2,7 Дж). Вторая группа подвергалась воздействию стандартного кросслинкинга в течение 30 минут при 3 мВт/см² и общей энергии 5,4 мВт/см². Третья группа являлась контрольной и не подвергалась облучению. Далее проводилось механическое воздействие на исследуемые группы роговиц при помощи двухмерного теста – стресс-деформации и стресс-релаксации. Для количественной оценки биомеханической прочности роговицы использовался прибор экстензометр, позволяющий растягивать образцы. Исследования показали, что роговицы после процедуры низкоинтенсивного и стандартного кросслинкинга имели значительно более высокий средний модуль упругости: 65,9±15,7 МПа и 67,11±5,6 МПа соответственно, чем в контроле – 52,4 ±12,3 МПа. Кроме того, остаточное напряжение после 120 секунд релаксации было значительно выше после кросслинкинга с низкоинтенсивным и стандартным УФ-облучением по сравнению с контрольной группой (159±21 кПа и 158±25 кПа соответственно). Таким образом, биомеханические эффекты кросслинкинга сохранялись при снижении интенсивности УФ-облучения. Авторы считают, что это может открыть возможности кросслинкинга для лечения тонких роговиц. Кроме того, очень важным обстоятельством явилось то, что, по мнению авторов, закон Бунзена – Роско не может быть так легко применён к методу кросслинкинга роговицы. Например, при анализе нескольких клинических протоколов кросслинкинга с одинаковой общей энергией наблюдалось значительное снижение эффектов процедуры при высоких интенсивностях в сравнении со стандартным протоколом. Потенциальным фактором усиления биомеханических эффектов кросслинкинга авторы считают кислород. Чем его больше, тем лучше результат, а поскольку ускоренные протоколы кросслинкинга роговицы ограничены длительностью облучения, следовательно, и насыщенностью кислородом, то в некоторых случаях даже при высоких интенсивностях ультрафиолетового облучения может фиксироваться значительное снижение эффекта процедуры.

    Таким образом, соблюдение основных принципов биохимии, позволившее разработать и клинически применить модифицированную методику – ускоренный кросслинкинг, обеспечивает ожидаемый клинический результат. Ускоренный кросслинкинг является безопасным, эффективным и более комфортным способом лечения кератэктазий в сравнении со стандартным протоколом. Однако, несмотря на многочисленные обнадёживающие сообщения, имеется и альтернативное мнение. Считается, что клиническая эффективность модифицированных протоколов кросслинкинга всё же уступает «Дрезденскому». Это является поводом для дальнейших исследований в этом направлении, которые лягут в основу совершенствования протоколов и внедрению их в широкую практику.