Первая доклиническая ангиоспастическая фаза ретинопатии недоношенных

     Ретинопатия недоношенных (РН) продолжает оставаться одной из наиболее сложных и нерешенных проблем детской офтальмологии, приводящей к высокому проценту инвалидности по зрению. РН диагностируется в 16–40% случаев у недоношенных детей. Каждый 5-й ребенок с РН продолжает терять зрение. Более того, часть пациентов к 25–35 годам также слепнут от последствий РН [3–6].

    Несмотря на большие успехи в изучении этой проблемы, очень многие вопросы остаются неизученными. Одной из таких проблем, недостаточно изученной, является доклиническая фаза РН.

    Обычно выжидательная тактика офтальмологов в первый месяц жизни недоношенного ребенка обусловлена недостаточностью знаний, сложностью определения в первой доклинической фазе, какой характер ангиогенеза разовьется у ребенка. Изучение этой фазы позволит разработать корригирующие мероприятия, блокирующие развитие патологического ангиогенеза.

    Цель

    Изучение роли первой доклинической фазы РН в патогенезе РН.

    Материал и методы

    Для изучения роли первой доклинической фазы патогенеза РН нами были обследованы 642 недоношенных ребенка. Гестационный возраст на момент рождения был до 30 недель, масса тела – до 1500 г.

    Офтальмологический мониторинг проводился с 28–30-й недели постконцептуального гестационного возраста [1–4]. Применялись непрямая офтальмоскопия, цифровая калиброметрия сосудов сетчатки, исследования на широкопольной ретинальной педиатрической камере. Проводился анализ данных допплерографического исследования кровотока в сосудах головного мозга и в глазной артерии у 28 детей (56 глаз) [1–4]. На газоанализаторе Radiometer ABL800 FLEX было исследовано парциальное давление кислорода (рО₂) и углекислого газа (рСО₂) в капиллярной крови (нормальные уровни рО₂ равны 40–60 мм рт.ст., рСО₂ – 35–45 мм рт.ст.).

    Результаты

    Выделены три группы сравнения недоношенных детей: 1-я – с ангиоспазмом и развитием РН (313 детей, 50%); 2-я – с ангиоспазмом сетчатки, но без РН (213 детей, 32,0%); 3-я – с нормальным калибром артерий сетчатки и без РН (116 детей, 18%). Во всех трех группах было установлено, что чем меньше степень зрелости организма ребенка, тем чаще выявляется артериоспазм сетчатки. У детей со сроком постконцептуального возраста (ПКВ) в 25–27 недель артериоспазм определен в 82% случаев, на сроке 28–29 недель – в 67%, 30–32 недели – в 54% случаев.

    В 1-й группе у недоношенных детей, у которых в последующем развилась РН, в период с 28–29-й по 35-ю неделю ПКВ, спазм артерий сетчатки был отмечен в 88% случаев (276 детей). Ангиоспазм сетчатки отмечался даже при значениях рО₂ ниже нормы (менее 40 мм рт.ст.) и при значениях, превышающих верхнюю границу нормы (более 45 мм рт.ст.), что отражает нарушения в работе обоих драйвов ауторегуляции сосудов сетчатки [1–4]. Гипероксический и гиперкапнический драйвы системы ауторегуляция сосудов сетчатки работают к этому времени неадекватно, с извращенной реакцией на кислород (выраженный ангиоспазм) (рисунок).

    Во 2-й группе выявлен артериоспазм сетчатки, но без развития РН. Спастическая реакция артерий отмечена на фоне даже низких уровней рО₂ в крови (менее 40 мм рт.ст.), что также отражает неадекватную реакцию гипероксического драйва. Но, по мере взросления ребенка, ауторегуляция становилась состоятельной и, начиная с 30-й недели ПКВ, артериоспазм сетчатки отмечался только в ответ на высокие значения рО₂ – 45 мм рт.ст. и выше (p<0,05), а степень его была значительно меньшей, чем в 1-й группе. Значения рСО₂ в этой группе не превышали верхней границы нормы (45 мм рт.ст.). По мере увеличения ПКВ показатели рСО₂ изменялись незначительно (p>0,05).

    В 3-ю группу вошли 116 детей с нормальным соотношением сосудов сетчатки и без развития РН. Ауторегуляция здесь была устойчивая и адекватная, так как сохраняла гомеостаз при любых уровнях рО₂ и рСО₂. Средние значения рСО₂ составили 42,7±4,5 мм рт.ст., рO₂ – 42,5±3,5 мм рт.ст. Даже при более высоком уровне кислорода мы не отмечали ангиоспазма в связи с выраженной работой гиперкапнического и гипероксического драйвов [1–4].

    Нами проведен анализ калибра артерий сетчатки у недоношенных детей во всех трех группах, рожденных на разных сроках гестации (на 32–34-й неделе ПКВ) [3]. Данные представлены в таблице 1.

    Из таблицы видно, что ангиоспазм чаще выявляется и более выражен у детей с меньшим гестационным возрастом при рождении, что подтверждает зависимость состояния механизмов ауторегуляции кровотока от степени зрелости ребенка.

     Наши исследования показали, что важен не столько ангиоспазм, сколько степень его выраженности, то есть степень нарушения гемодинамики, степень циркуляторных расстройств. Спастический характер кровотока в артериях глаза у детей с развитием РН подтверждено данными допплерографического исследования кровотока. Выявлено соответствие между показателями гемодинамики глазной артерии (IRга) и допплерографическими показателями мозгового кровотока – индексом резистентности передней мозговой артерии (IRпма) (табл. 2).

    Степень ангиоспазма коррелирует с высоким индексом резистентности кровотока в сосудах мозга и глазной артерии (нормальные значения IRпма лежат в пределах 0,68–0,72) [1–4]. При нормальном калибре сосудов сетчатки IRпма в этих глазах в среднем составил 0,67±0,02; при артериоспазме – 0,77±0,02.

    Выявлено преобладание высокого индекса резистентности кровотока у более недоношенных детей с низкой массой тела. При недоношенности 25–26 недель IRпма в среднем составил 0,8±0,02; при 28 неделях – 0,78±0,03; при 30–31 неделе – 0,74±0,02; при недоношенности 32 недели – 0,69±0,04.

    Отмечено, что накануне развития и на фоне активного патологического течения РН IRпма в среднем составил 0,84±0,02. При затянувшемся нарушении гемодинамики возрастала угроза развития РН. Причем чем индекс был выше (до 0,9–1,0), тем с большей активностью протекала РН [1–4].

    Индекс резистентности сосудов мозга 0,8 и выше по данным допплерографии является критическим показателем угрозы развития РН у недоношенного ребенка. Эти исследования открывают новые возможности в диагностике и отборе недоношенных детей с угрозой развития РН. При отсутствии возможности контроля состояния глазного дна (помутнение сред) показатели IRпма или IRга позволяют уже на ранних сроках, в первой доклинической фазе, определить угрозу развития РН.

    Обсуждение

    Развитие первой доклинической фазы РН хорошо освещено в работах кафедры офтальмологии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова [1–4]. Эти исследования раскрыли сущность этой фазы.

    Постоянство кислородного снабжения тканей (гомеостаз) осуществляется двумя его системами, борющимися с гипероксией и гипоксией [5–7].

    Спасает организм от кислородной агрессии (гипероксии) каскад защитных механизмов организма, системы борьбы с гипероксией. Гипероксия приводит к уменьшению возбуждения хеморецепторов сосудов и ослаблению импульсации с них в вегетативные центры ствола головного мозга. По этой причине замедляются дыхание и сердечный ритм, уменьшаются объем легочной вентиляции, систолический и минутный объем сердца. Кровь депонируется в паренхиматозных органах, и объем циркулируемой крови уменьшается [5–7].

    Если гипероксия не купируется, то вступают в работу легочные механизмы – при избыточном поступлении кислорода спадается часть альвеол, и кровь, проходящая через них, имеет рО₂, равное венозной крови. Большая часть (до 30–40%) венозной крови может перебрасываться по шунтам в артериальное русло.

    При недостаточности этих усилий включается сосудистая ауторегуляция кровотока. Диффузия кислорода небольшая, и поэтому в снабжении тканей глаза кислородом важнейшую роль играет гемодинамика, которая участвует в ауторегуляции сосудов глаза [5, 7].

    В организме также есть тканевые механизмы, способные угнетать биологическое окисление различными ингибиторами и ферментами.

    При РН ключевую проблему составляют сосуды, их ангиогенез, циркуляторные расстройства, незрелая и несостоятельная защита от кислорода – сосудистая ауторегуляция, которая состоит из биомеханической и биохимической ауторегуляции. Наиболее исследованы биохимическая и биомеханическая ауторегуляция кровотока глаза, которую в нашей стране изучали А.Я. Бунин (1971), Е.И. Сидоренко (1977), за рубежом – A. Alm, A. Bill (1972), Ernst (1978), S.S. Hayrech (1978) [1, 7–17].

    Автором данной статьи [7–12] ранее в собственных экспериментально-клинических исследованиях было показано, что сосуды сетчатки и хориоидеи обладают ауторегуляцией, подобной сосудам головного мозга. Биохимическая ауторегуляция обеспечивается двумя драйвами: кислородным – гипероксическим драйвом [6] (его также называет гипоксическим драйвом), а также гиперкапническим драйвом, управляемым двуокисью углерода (СО2).

    Гипероксический драйв, охраняя ткани от избыточного поступления кислорода, суживает сосуды вплоть до их исчезновения, ограничивает поступление кислорода и регулирует его постоянный уровень в тканях. При нарастании поступления кислорода в кровь сосуды суживаются вплоть до нарушения гемодинамики, развития циркуляторной гипоксии и даже ишемического некроза. C.T. Dollery и соавт. [16] отмечали, что вдыхание чистого кислорода сокращает сосуды сетчатки и уменьшает объем крови, циркулирующей в ней, в 2 раза. При этом следует учитывать, что при длительном дыхании чистым кислородом происходит большой выход СО₂ с развитием гипокапнии, которая резко ухудшает диссоциацию оксигемоглобина и переход кислорода из крови в ткани.

    С другой стороны, гиперкапнический драйв при гиперкапнии расширяет сосуды и облегчает поступление крови к тканям, способствуя вымыванию СО₂ из тканей, облегчая диссоциации оксигемоглобина и усвоение кислорода тканями.

     Баланс работы этих двух драйвов обеспечивает постоянство концентрации кислорода в тканях за счет ауторегуляции кровотока в сосудах глаза.

    Нами отмечена различная индивидуальная чувствительность ауторегуляции к кислороду и СО₂ у взрослых людей. У детей эта проблема еще более значительная.

    Первым фактором патогенеза РН и, очевидно самым важным, является незрелая ауторегуляция сосудов в сосудистой части сетчатки, которая извращенно и неадекватно сильно реагирует на кислород, вызывая сильный ангиоспазм и циркуляторные расстройства, вплоть до циркуляторной гипоксии.

    Созревание ауторегуляции задерживает: 1) незрелость морфологии и функции многих систем в организме глубоко недоношенного ребенка, т.е. гестационный возраст; и 2) тяжелое общее состояние, т.е. сопутствующие заболевания.

    Работа в этой доклинической фазе представляется важнейшей в профилактике РН и слепоты.

    В первой доклинической ангиоспастической фазе формируется патогенез патологического ангиогенеза и открываются новые механизмы профилактики РН. Основой патогенеза РН, согласно нашей концепции (Сидоренко Е.И., 2015), являются агрессивное кислородовспоможение и незрелость защиты от него тканей глаза – неадекватная и извращенная работа ауторегуляции сосудов глаза, которая неадекватно жестко реагирует на кислород, вызывая выраженный ангиоспазм сосудов и циркуляторные расстройства [13].

    Таким образом, в глазу недоношенного ребенка бессосудистая часть сетчатки страдает от циркуляторной гипоксии, а другая сосудистая часть – от гипероксии. Каждая из этих частей стимулирует разнонаправленные части гомеостаза – систему борьбы с гипероксией и систему борьбы с циркуляторной гипоксией. Согласно нашей концепции, доминирование одной из них направляет ангиогенез по патологическому или физиологичному пути. Первый механизм гомеостаза – ауторегуляция сосудов – играет важнейшую роль в направлении ангиогенеза. При незрелости ауторегуляции, созревание которой может задерживать незрелость всех систем организма, обусловленной малым гестационным возрастом, большим количеством сопутствующей патологии, агрессивной ролью стекловидного тела, развивается патологический ангиогенез.

    Если ауторегуляция сосудов не справляется с большим потоком кислорода, то он накапливается в структурах глаза, разрушает важнейший фактор из системы борьбы с циркуляторной гипоксией – гипоксииндуцированный фактор HIF1, что задерживает практически на месяц выработку фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и нормальное формирование сосудов в бессосудистой части сетчатки. И только при доминировании гипоксии в обоих частях сетчатки начинаются выработка HIF1, накопление VEGF и переход процесса во вторую активную фазу РН с проявлением всех характерных признаков для VEGF (расширение, извитость сосудов, повышение их проницаемости, геморрагии, транссудации).

    В процессе развития РН мы предлагаем рассматривать наличие трех фаз: первую доклиническую, активную и рубцовую.

    

    Сведения об авторе

    Сидоренко Евгений Иванович – доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАН, заведующий кафедрой офтальмологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им Н.И. Пирогова. Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1. Тел.: 8 (495) 936-90-75.

    E-mail: sidorenkoei@mail.ru

    

    Вклад автора в работу: Автором выполнена разработка концепции, анализ и интерпретация данных, подготовка статьи и окончательное согласование перед печатью.

    Финансирование: Исследование не имело спонсорской поддержки.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    

    Author’s contribution: The author has developed the concept, analyzed and interpreted the data, prepared the article and finalized approval before printing.

    Financing: The study was not sponsored.

    Conflict of interest: There is not conflict of interest.

    

    Поступила 18.06.2021