Первая в мире фиксированная комбинация – теперь и в России. Сателлитный симпозиум компании «Sentiss»

    29 марта 2024 года в рамках 21-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» фармацевтическая компания Sentiss провела сателлитный симпозиум, который был посвящен новинке – препарату Сигницеф® Плюс.

    Прелонч прошел в формате представления научно обоснованных возможностей применения этого средства для профилактики и лечения воспалительных процессов у пациентов офтальмотерапевтического и хирургического профиля, перенесших факоэмульсификацию катаракты и кераторефракционное вмешательство.

    Первым свой доклад на тему «Самое современное и самое универсальное решение в терапии воспаления переднего отрезка глаза» представил д.м.н., заведующий отделом терапевтической офтальмологии ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России Майчук Дмитрий Юрьевич.

    Регистрационное удостоверение получено в конце 2023 года, а ожидаемый срок появления препарата в отечественной аптечной сети – июнь 2024 года (рис. 1).

    В начале своего выступления Дмитрий Юрьевич выразил уверенность, что Сигницеф® Плюс совершит переворот в офтальмологии. Он представляет собой фиксированную комбинацию кеторолака, мощного нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП) с обезболивающим эффектом, мягко воздействующего на слезную пленку, что позволяет безопасно закапывать его 4 раза в день.

    Второй активный компонент – левофлоксацин, неоспоримым преимуществом которого является создание и поддержание терапевтической концентрации, значительно превышающей минимальную подавляющую концентрацию для основных возбудителей внутриглазной инфекции. Также доказано, что его молекула сохраняется на глазной поверхности и в слезной пленке в течение 6 часов после инстилляции, таким образом оказывая лечебное воздействие в ночное время, что позволяет отказаться от мазевых форм антибиотиков.

    Согласно инструкции, Сигницеф® Плюс разрешен к использованию у пациентов с 18 лет. Однако в будущем, после 2–3 лет успешного клинического применения, этот критерий может быть снижен до трехлетнего возраста. Такой прецедент уже был с препаратом Сигницеф®.

    Показаниями к применению нового лекарственного средства являются профилактика и лечение инфекционных осложнений, боли и воспаления в послеоперационном периоде факоэмульсификации катаракты (ФЭК) и рефракционных операций. Однако, как считает Дмитрий Юрьевич, он не менее актуален для пациентов офтальмотерапевтического профиля, что связано с возможностью его активного назначения на поликлиническом приеме.

    Кеторолак в свое время был зарегистрирован как средство для лечения воспаления после операции по удалению катаракты, а также для облегчения зуда при сезонном аллергическом конъюнктивите.

    Официальными показаниями к применению Сигницеф® тоже является профилактика послеоперационных осложнений, а также лечение инфекций, чувствительных к левофлоксацину. Стандартной схемой внедрения новых препаратов на фармацевтический рынок является пересмотр инструкции через год применения лекарственного средства. Таким образом, можно надеяться, что уже следующим летом в инструкцию Сигницеф® Плюс будут внесены рекомендации по его применению для лечения воспаления переднего отрезка глаза.

    Европейское общество катарактальных и рефракционных хирургов в 2007 году выпустило рекомендации по ведению пациентов хирургического профиля, в которых есть указание на необходимость использования глюкокортикоида (ГК), а также антибиотика (левофлоксацин) и НПВП. Очевидно, что Сигницеф® Плюс идеально вписывается в рекомендации Европейского общества катарактальных и рефракционных хирургов.

    Еще одним неоспоримым преимуществом Сигницеф® Плюс является наличие вспомогательного вещества, повышающего биодоступность активных компонентов, – гидроксипропилбетадекса (ГПБД), который является производным декстринов и ранее использовался для изготовления препаратов искусственной слезы. Дмитрий Юрьевич наглядно изложил возможности такого трехкомпонентного состава – купирование воспаления, предотвращение инфицирования, а также увлажнение ксеротически измененного в исходе любого конъюнктивита эпителия глазной поверхности. Таким образом, применяя одно средство, можно решить три проблемы.

    Как подчеркнул спикер, ценность данной разработки компании Сентисс заключается и в том, что в российской офтальмологии нет ни одного комбинированного препарата, который содержал бы современный антибиотик (фторхинолон III поколения). Существующие на нашем рынке комбинированные препараты содержат антибактериальные компоненты предыдущих поколений, эффективность которых оставляет желать лучшего. Кроме того, наличие в составе всех представленных на рынке фиксированных комбинаций дексаметазона сопровождается риском развития типичных для стероидов побочных эффектов. Поэтому особенно ценно то обстоятельство, что теперь офтальмолог может без опаски назначать комбинированный препарат любому пациенту с воспалением, не боясь развития присущих дексаметазону осложнений.

    Показания к применению новой фиксированной комбинации современного антибиотика и НПВП Дмитрий Юрьевич выразил одним словом «Всегда!».

    В частности, по мнению эксперта, препарат может применяться на старте лечения аденовирусного, хламидийного конъюнктивита и конъюнктивита неясной этиологии, увеитов, а также кератитов (бактериальных, герпетических, грибковых и акантамебных).

    В случаях бактериального конъюнктивита Сигницеф® Плюс ожидаемо займет первое место, особенно в ситуациях, когда врачи избегают назначения ГК, у пациентов детского возраста или у больных с глаукомой. Схема лечения – 4 раза в день в течение 7 дней. При необходимости возможно дополнительно рекомендовать Флоас Моно 3 раза в день на 10 дней.

    При лечении пациента с аденовирусным конъюнктивитом наряду с препаратом Офтальмоферон® (6 раз в день, 7 дней) и Мидримакс® (1 раз в день) показано назначение Сигницеф® Плюс 4 раза в день в течение 7 дней, затем переход на инстилляции Флоас Моно 3 раза в день на 10 дней и Офтолик® 4 раза в день.

    При хламидийном конъюнктивите идеальным решением будет являться применение Сигницеф® Плюс по схеме 5 раз в день в течение 7 дней, затем 4 раза в день еще в течение 2 недель, далее Флоас Моно 3 раза в день на протяжении 14 дней и Визаллергол® 1 раз в день на 2 месяца.

    Схема лечения конъюнктивита неясной этиологии с применением Сигницеф® Плюс выглядит следующим образом: 4 раза в день в течение 7 дней, Офтальмоферон 4–6 раз в день на протяжении 7 дней, далее Флоас Моно 3 раза в день 7 дней и увлажнение глазной поверхности.

    Эффективным лечением эписклерита будут инстилляции Сигницеф® Плюс 4 раза в день, 7 дней; Флоас Моно или 0,1% дексаметазон 4–6 раз в день до 14 дней; Мидримакс® 1–2 раза в день, 14 дней; инъекции дексаметазона или дипроспана местно.

    При лечении бактериального кератоконъюнктивита с активной неоваскуляризацией задача врача состоит в подавлении роста лимбальных сосудов в зоне воспаления роговицы во избежание формирования обширной зоны язвенного дефекта со сниженной эпителизацией. Таким образом, тактика ведения таких пациентов состоит в назначении Сигницеф® Плюс 4 раза в день в течение 7 дней, Флоас Моно 2 раза в день в течение 10 дней, а также слезозаменителей 4–6 раз в день.

    При герпетическом кератите антибактериальную терапию всегда назначают во избежание активации микробной инфекции с целью нивелировать явления вторичного воспаления. ГК применять в данной ситуации не рекомендуется, а назначение НПВП, наоборот, показано для снижения болевых ощущений. Таким образом, в схеме лечения активными составляющими являются мазь ацикловира 5 раз в день в течение 5 дней, Офтальмоферон® 6 раз в день, 7 дней, таблетки Валцикловир 1500 мг в сутки, 10 дней; Сигницеф® Плюс 4 раза в день, 7 дней; а также Мидримакс® (1 раз в день) и Декспантенол (4 раза в день).

    При нестандартной клинической картине кератитов, когда при первичном обращении пациента нельзя определенно установить этиологию процесса, врачу необходимо время для проведения дополнительных методов диагностики. В такой ситуации Дмитрий Юрьевич рекомендует назначить Сигницеф® Плюс (5 раз в день, 7 дней), Мидримакс® (2 раза в день) и любой репарант до момента установления окончательного диагноза (не более 5–7 дней).

    При выявлении грибкового кератита показана хирургическая тактика. Однако, как правило, выраженное воспаление является неблагоприятным фоном для оперативного вмешательства. Применение Сигницеф® Плюс (4 раза в день, 7 дней) и флуконазола (6 раз в день) в течение 1–2 недель значительно улучшит состояние глаза и позволит врачу провести необходимые лечебные мероприятия.

    При эпителиопатии на фоне синдрома сухого глаза также можно назначить Сигницеф® Плюс (4 раза в день, 7 дней), Флоас Моно (1–2 раза в день, 10 дней), Баларпан® (4 раза в день), Оптинол мягкое восстановление (4–6 раз в день).

    Для лечения тяжелых глубоких поражений роговицы при акантамебном кератите показана ранняя активная хирургическая тактика. Важнейшей задачей на первом этапе является борьба со вторичной инфекцией: Сигницеф® Плюс (4 раза в день, 7 дней), также целесообразно применение раствора для очистки контактных линз (6 раз в день), далее в течение первых двух недель необходимо принять решение о сроках проведения хирургического вмешательства (фототерапевтическая кератэктомия, кросслинкинг, сквозная пересадка роговицы).

    В конце своего выступления Дмитрий Юрьевич выразил надежду на скорое появление препарата Сигницеф® Плюс в аптеках нашей страны, и тогда на осенней конференции, посвященной воспалению глаза, будут представлены первые результаты клинического применения новой фиксированной комбинации.

    Следующее сообщение на тему «Новые возможности периоперационного фармакологического сопровождения ФЭК: от унификации к персонализированному подходу» представил д.м.н., профессор Николаенко Вадим Петрович. Как отметил докладчик, глазные болезни закономерно являются одним из направлений активного применения антибактериальных и противовоспалительных средств с лечебной и профилактической целью. Учитывая обширность данной темы, Вадим Петрович акцентировал внимание на периоперационном сопровождении факоэмульсификации (ФЭК), занимающей второе место в современной медицине по частоте выполнения, уступая пальму первенства лишь интравитреальным инъекциям ингибиторов ангиогенеза. Как ни парадоксально это звучит, но общепринятый алгоритм профилактики развития осложнений ФЭК до сих пор не разработан (рис. 2). Несомненно, важную методическую роль играют постоянно эволюционирующие рекомендации Европейского общества катарактальных и рефракционных хирургов, которые самым активным образом интегрируются в нашу повседневную клиническую практику (рис. 3), а также результаты работы экспертной группы «Осирис» по стратификации провоспалительного потенциала основных офтальмологических операций.

    На основании приведенных документов коллективом авторов во главе с докладчиком был разработан локальный алгоритм профилактики осложнений ФЭК (рис. 4). Однако на современном этапе развития офтальмофармакологии его некоторые позиции стали избыточными, потому что на сегодняшний день существует отчетливая тенденция к смене парадигмы профилактики бактериальных осложнений ФЭК.

    Так как большинство нежелательных событий в послеоперационном периоде хирургии катаракты развиваются в течение первой недели, то и современное понимание профилактики осложнений ФЭК сводится к назначению максимально короткого курса противовоспалительной и антибактериальной терапии с учетом активности и чувствительности основных микроорганизмов, вызывающих внутриглазную инфекцию в том или ином географическом регионе.

    Клиническое исследование III фазы КИ LEADER 7 продемонстрировало адекватность 7-дневного курса антибактериальной терапии и 14-дневного курса стероидной терапии при неосложненном течении ФЭК.

    Помимо профилактики инфекции, офтальмохирург должен контролировать развитие воспалительной реакции. Необходимость решения двуединой задачи наводит на мысль о целесообразности использования фиксированных комбинаций, объединяющих в себе антибиотик и противовоспалительный препарат. Достоинствами комбинированных препаратов является минимальное количество инстилляций в сутки, меньшее количество аллергических реакций, уменьшение токсического воздействия консервантов на эпителий глазной поверхности, отсутствие эффекта «вымывания», уменьшение негативного влияния на качество жизни пациента, а также лучшая приверженность пациента лечению.

    Необходимость профилактики осложнений путем назначения фторхинолона III поколения и дексаметазона не вызывает сомнений. Однако риски использования инстилляций ГК хорошо известны. Это – развитие офтальмогипертензии, замедление эпителизации роговицы, формирование катаракты, присоединение инфекции.

    Побочные эффекты применения дексаметазона закономерно поднимают вопрос о дифференцированном периоперационном сопровождении хирургии катаракты с активным использованием нестероидных противовоспалительных препаратов, чье влияние на конечные этапы метаболизма арахидоновой кислоты обеспечивает соизмеримый антифлогистический эффект без типичных для стероидов осложнений, а также «мягкого» стероида фторметолона, обладающего менее выраженным по сравнению с дексаметазоном противовоспалительным эффектом, но в отличие от него практически не повышающего внутриглазное давление, что крайне выгодно при его использовании у пациентов группы риска повышения ВГД, с патологией глазной поверхности, с герпес-ассоциированными и грибковыми заболеваниями глаз в анамнезе.

    В этой связи появление в нашем арсенале фиксированной комбинации левофлоксацина с его широким спектром действия и кеторолака с его мощным противовоспалительным и анальгезирующим потенциалом представляется весьма актуальным, и крайне важно определить роль этого препарата в периоперационном сопровождении факоэмульсификации. Тем более что литература уже содержит доказательства стоящей перед факохирургом задаче адекватного противовоспалительного эффекта и благоприятного профиля безопасности кеторолака.

    Он отличается более широким спектром антицитокиновой активности, чему способствует наивысшая в ряду бромфенака, амфенака и кеторолака пиковая концентрация в камерной влаге и, как закономерный итог, максимальный ингибирующий простагландин Е2 потенциал.

    Практически для каждого второго пациента актуален обезболивающий эффект кеторолака, существенно облегчающий течение первых суток после факоэмульсификации, чему способствует в том числе и хорошая переносимость глазных капель кеторолака.

    Учитывая все изложенное, представляется целесообразным внедрение в повседневную клиническую практику следующих схем ведения пациентов. После неосложненной факоэмульсификации:

    1. в течение первой недели после операции (до эпителизации наружного края роговичного разреза) использовать свободную комбинацию левофлоксацина и фторметолона;

    2. в рамках очередного контрольного осмотра через 7 дней после факоэмульсификации оценить субъективную симптоматику и состояние переднего отдела глаза;

    3. при наличии клеточной взвеси и опалесценции камерной влаги продолжить лечение еще на протяжении недели в варианте инстилляций 0,1% фторметолона 4 раза в сутки.

    После неосложненной факоэмульсификации у пациентов группы риска осложнений стероидной терапии:

    1. в течение первых пяти суток после операции использовать фиксированную комбинацию левофлоксацина и кеторолака;

    2. в рамках очередного контрольного осмотра на 6-е сутки после факоэмульсификации оценить субъективную симптоматику и состояние переднего отдела глаза;

    3. продолжить лечение на протяжении еще девяти суток инстилляциями фторметолона.

    Более пристального внимания требуют пациенты с катарактой, осложненной сопутствующей глазной патологией или интраоперационными компликациями, например, разрывом задней капсулы с выпадением стекловидного тела.

    В таких случаях возможна пролонгация антибактериального лечения до 14 суток, противовоспалительной терапии дексаметазоном – до четырех недель.

    Особняком стоит увеальная катаракта, диктующая необходимость удлинения противовоспалительной терапии до двух месяцев с переключением через четыре недели после факоэмульсификации с дексаметазона на фторметолон из-за благоприятного профиля безопасности последнего.

    Таким образом, фиксированная комбинация левофлоксацина с его широким спектром действия и кеторолака с его мощным противовоспалительным и анальгезирующим потенциалом Подытоживая свое выступление, Вадим Петрович отметил, что ожидаемый приход нового препарата может помочь офтальмологам разработать новые эффективные алгоритмы ведения пациентов после ФЭК в зависимости от состояния его органа зрения и расширяют возможности персонализированного подхода к ведению тех категорий пациентов, для которых привычные алгоритмы послеоперационного ведения неприменимы.

    Взгляд рефракционного офтальмохирурга на возможность применения Сигницеф® Плюс представила руководитель федерального центра YourMed, доцент, к.м.н. Майчук Наталья Владимировна, назвав свой доклад «Настоящее и будущее фармакологического сопровождения корнеальной хирургии».

    Современная рефракционная хирургия благодаря своим преимуществам в виде технологичности, безопасности, высокого рефракционного результата завоевала популярность как среди пациентов, так и хирургов. В связи с чем отмечается лавинообразное увеличение количества операций. Наряду с этим происходит и изменение понятий, терминов, и все чаще лазерную коррекцию зрения называют не операций в полном смысле этого слова, а процедурой, несправедливо упрощая само вмешательство и периоперационное сопровождение. Это неминуемо ведет к увеличению инфекционных и воспалительных осложнений корнеальной рефракционной хирургии. Оптимизация фармакологического подхода имеет цель минимизировать развитие осложнений.

    Наталья Владимировна в своем выступлении в качестве наглядного примера остановилась на одном типе рефракционного вмешательства – фоторефрактивной кератэктомии. Метод предполагает коррекцию рефракционных нарушений после удаления эпителия с помощью лазера или механической скарификации. Несмотря на то что данная технология вошла в обиход в 80-х годах прошлого столетия, она не потеряла актуальность и в наши дни, например, при лечении пациентов с «тонкой» роговицей, некоторыми видами ее дистрофий, рубцами и помутнениями различной этиологии, а также при иррегулярном астигматизме. Клиническая практика лектора демонстрирует высокую (достигающую 15%) потребность в данном виде операций, связанную с высокой обращаемостью в клинику «сложных» пациентов. В основе кератоабляции и рефракционного перепрофилирования роговицы с помощью эксимерного лазера лежит процесс фотохимической композиции тканей под действием лазерного луча, который сопровождается прооксидантным действием, повреждением клеток, что приводит к выбросу медиаторов воспаления, продуктов окисления и перекисного окисления липидов. Эта цепочка патофизиологических реакций приводит к развитию окислительного стресса, который путем реализации биохимического каскада может повлиять на реализацию репаративной регенерации роговицы после вмешательства. Одним из неприятных последствий окислительного стресса и вторичной метаболической альтерации является развитие ранней и поздней субэпителиальной фиброплазии (СЭФ).

    Реализуя различные механизмы профилактики и лечения СЭФ после ФРК, необходимо проводить тщательный отбор пациентов, использовать доступные современные технологии, например, трансэпителиальный подход, а также активно использовать стероидную терапию (рис. 5).

    Вместе с тем перечисленные стероидиндуцированные осложнения обусловливают необходимость смены парадигмы и замены традиционного дексаметазона на новый – фторметолон. За первый год применения препарат Флоас Моно показал себя с наилучшей стороны: выявлена большая селективность в плане профилактики стероидиндуцированной офтальмогипертензии при сопоставимом противовоспалительном эффекте. Ряд имеющихся в литературе публикаций говорит о том, что замена дексаметазона фторметолоном демонстрирует едва ли не больший профилактический эффект относительно развития поздней СЭФ. Клинический опыт докладчика подтвердил высокий противовоспалительный эффект использования Флоас Моно после ФРК. При этом ни в одном случае не было зафиксировано развития офтальмогипертензии.

    Еще одним незаменимым препаратом в фармакологическом сопровождении поверхностной кератоабляции является антибиотик, применяемый с целью профилактики инфекционных осложнений. При этом стоит отметить, что фторхинолон III поколения к настоящему моменту практически вытеснил антибиотики предыдущих генераций. Применение левофлоксацина 0,5% 4 раза в день в течение 7 дней является, по мнению Натальи Владимировны, достаточной профилактикой инфекционных осложнений. Эффективность фторхинолонов доказана в отношении основных возбудителей гнойных осложнений. При этом минимальная подавляющая концентрация обеспечивает длительную защиту глазной поверхности от развития инфекции. Несмотря на широкое применение этого класса антибиотиков, резистентность к фторхинолонам остается достаточно низкой. С точки зрения цитотоксичности применение фторхинолона III поколения (левофлоксацин) является более оправданным, чем назначение фторхинолона IV поколения (моксифлоксацин) ввиду более щадящего воздействия на эпителий роговицы.

    Для обеспечения более легкого для пациента течения послеоперационного периода необходимо своевременно купировать болевой синдром. Данная задача с различным успехом решалась при назначении различных НПВП. Стандартная рабочая схема – это применение Бромфенака (Броксинак®) 1 раз в день в течение всего периода реэпителизации (3–4 дня). При этом не отмечалось замедления процессов восстановления эпителия роговичной поверхности. Однако анальгезирующий эффект выражен в гораздо меньшей степени, чем это необходимо. В последнее время появляется все больше публикаций об эффективном использовании кеторолака для этих целей. В клинических исследованиях Кеторолак показал максимальный обезболивающий эффект и достаточно выраженное противовоспалительное действие, таргетно воздействует именно на воспаление в переднем отрезке глаза.

    Таким образом, соединение в одном препарате фторхинолона III поколения (левофлоксацин) и НПВП (кеторолак) в раннем послеоперационном периоде ФРК является наиболее удачной комбинацией для комплексного превентивного воздействия на все факторы патогенеза возможной воспалительной реакции. По мнению Натальи Владимировны, Сигницеф® Плюс по праву займет определенную нишу в ведении пациентов после ФРК. Предполагаемая схема применения – это инстилляции капель 4 раза в день в течение 7 дней, а после достижения полной эпителизации (3–4-й день после операции) роговицы необходимо назначить Флоас Моно по нисходящей схеме (см. рис. 5).

    В заключение Наталья Владимировна отметила, что современные кераторефракционные операции являются высокоточными и высокопредсказуемыми инструментами в руках «думающего» хирурга. Не существует идеальной или универсальной операции, так как каждый пациент уникален, и требуется проявить персонализированный подход к выбору оптимального метода коррекции рефракционных нарушений. Высокие результаты кераторефракционной операции невозможны без слаженных действий команды от момента первичной диагностики до рационального ведения пациента в послеоперационном периоде.