Первичная открытоугольная глаукома нормального давления (обзор литературы)

    Введение

    В последнее время значительно изменились представления о патогенезе первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ). Если раньше основным критерием глаукомы было повышение внутриглазного давления (ВГД), то теперь глаукому стали относить к нейродегенеративным заболеваниям. Это означает, что приоритетность патологического действия ВГД не всегда выходит на первый план [1]. Значение повышенного ВГД рассматривается лишь как основной и регулируемый факторы риска развития и прогрессирования этого заболевания [2].

    На сегодняшний день ПОУГ идентифицируется как хроническая прогрессирующая оптиконейропатия, куда входит большая группа заболеваний с особенными признаками: повышением уровня ВГД выше индивидуальной нормы, носящим периодический или постоянный характер; патологическими структурными изменениями диска зрительного нерва (ДЗН), слоя нервных волокон сетчатки (СНВС); формированием специфических дефектов в полях зрения, которые соответствуют зонам повреждения СНВС и ДЗН; открытый угол передней камеры (подтвержденный гониоскопией) [3].

    Патологическое состояние, клинически сходное с глаукомой, характеризующееся прогрессирующей экскавацией ДЗН и сопутствующими нарушениями зрительного поля вследствие его атрофии, которое развивалось и усугублялось без выраженного повышения офтальмотонуса на протяжении почти трех десятилетий (1951–1979 гг.), исторически обозначалось термином «псевдоглаукома» [4]. С развитием диагностических технологий, позволяющих проводить структурно-функциональный анализ состояния ДЗН и СНВС, наиболее сложную для выявления форму ПОУГ, ранее обозначаемую как «низкого давления», переклассифицировали.

    В современной офтальмологической практике данная патология носит название «глаукомы нормального давления» (ГНД) [5].

    Цель

    Анализ научной литературы, посвященной проблеме

    ГНД: клинические особенности, факторы риска развития, патогенез развития, диагностика и тактика лечения.

    Материал и методы

    Для настоящего обзора использована зарубежная и отечественная научная литература, опубликованная на платформах PubMed и eLibrary, поиск производился преимущественно по данным последних 10 лет, критериями включения были клинические случаи и статьи, посвященные первичной открытоугольной глаукоме на фоне нормального давления.

    Критерии исключения были следующими: глаукома после травмы глаза; конкурирующие заболевания глаз, отличные от глаукомы, поражающие зрительный нерв; аномалии строения ДЗН; сопутствующая миопия высокой степени как фактор риска развития глаукомы; оптические нейропатии не глаукомного генеза.

    Результаты

    Патогенез развития глаукомы нормального давления

    В 70-е годы прошлого века профессор В.В. Волков первым в мировой офтальмологической практики разработал концепцию патогенеза глаукомы, согласно которой глаукомная оптическая нейропатия (ГОН) развивается из-за нарушения трансмембранного градиента давления между внутриглазным и ткане-ликворным давлением. Это и формирует прогиб кзади решетчатой мембраны (РМ)/пластинки склеры [6]. ГНД нередко ассоциирована с артериальной гипотонией или выявляется на ее фоне. Общая гипотония рассматривается как ключевой патогенетический фактор, провоцирующий нарушение равновесия между экстравазальным и интравазальным давлением в задних цилиарных артериях. Следствием этого дисбаланса становится прогрессирующая ишемизация ДЗН. Так, Е.В. Гусева и Л.А. Кондэ в 1982 г. установили, что у пациентов с ГНД наблюдается значимое снижение перфузии сосудов хориоидеи. Это подтверждает роль гемодинамических нарушений в развитии заболевания. Иную концепцию в отношении этиологии глаукомы с низким ВГД выдвинул В.В. Волков, который полагал, что в случае низкого артериального давления (АД) снижается секреция мозгового ликвора, что, в свою очередь, приводит к падению внутричерепного давления (ВЧД), создающего предпосылки к прогибанию РМ в полость нерва и появлению экскавации. Таким образом, последняя гипотеза базируется на позициях механических факторов в происхождении атрофии ДЗН при указанной патологии [7].

    В современной офтальмологии одной из ключевых гипотез патогенеза ГНД считается нарушение гемодинамики, приводящее к снижению перфузии и последующей ишемизации структур зрительного нерва [8]. Однако вопрос о причинно-следственных взаимосвязях остается предметом научных дискуссий: является ли ухудшение кровоснабжения первичным триггером глаукоматозной нейродегенерации или вторичным следствием, обусловленным потерей ганглиозных клеток сетчатки [5]. С. Phelps и J. Corbett в 1985 г. выдвинули гипотезу о существовании альтернативного патогенетического механизма ГНД – первичной сосудистой дисрегуляции.

    В обоснование своей концепции исследователи привели клинические данные о высокой частоте сопутствующей мигрени у пациентов с ГНД, что косвенно подтверждает роль системных нарушений сосудистого тонуса в развитии заболевания.

    C. Buckley и соавт. провели работу, направленную на изучение функционального состояния системного артериального сопротивления у пациентов с ГНД. Методом миографии мелких сосудов авторы проанализировали сократительную и релаксационную способность артерий, выделенных из биопсийных образцов подкожной жировой клетчатки ягодичной области (11 пациентов с ГНД, 12 человек контрольной группы). Результаты исследования продемонстрировали наличие системной эндотелиальной дисфункции у лиц с ГНД, что указывает на нарушение регуляции сосудистого тонуса при данной патологии [9].

    Около 2% случаев ГНД связаны с первичными мутациями в генах, кодирующих оптинейрин (OPTN), TANK-связывающую киназу 1 (TBK1) или миоцилин (MYOC) [10]. В исследовании Todd E. Scheetz и соавт. было установлено, что патогенные варианты четвертого гена METTL23 ассоциированы с аутосомно-доминантной формой ГНД [11]. Кроме того, имеются данные о вовлеченности в патогенез ГНД аллели гена аполипопротеина E (APOE), а именно изоформы ε4 (APOE-ε4), которая также связана с повышенным риском развития болезни Альцгеймера [12].

    Исследование, проведенное M. Langbøl и соавт., выявило потенциальную роль иммунных механизмов в патогенезе ГНД. Авторы проанализировали уровни циркулирующих белков в плазме крови у пациентов с ГНД и ПОУГ в сравнении с контрольной группой. У пациентов с ГНД были обнаружены сниженные концентрации интерлейкина-1β, С-реактивного белка, аполипопротеинов, а также компонентов подкласса HDL3, обладающих противовоспалительной и антиоксидантной активностью. Полученные данные позволяют предположить, что дисрегуляция иммунного ответа может участвовать в нейродегенеративных процессах при ГНД, усугубляя повреждение зрительного нерва [13].

    В исследовании Y.C. Wu и соавт. проведен сравнительный анализ липидного профиля сыворотки крови у пациентов с ГНД (n=282) и контрольной группы (n=202).

    Особое внимание было уделено взаимосвязи между концентрацией липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и степенью тяжести ГНД. Результаты выявили статистически значимое снижение уровня ЛПВП у пациентов с ГНД, при этом наблюдалась обратная корреляция между его концентрацией и прогрессированием заболевания.

    Полученные данные подчеркивают потенциальную роль дислипидемии в патогенезе ГНД, однако для установления причинно-следственных связей и уточнения механизмов влияния ЛПВП на нейродегенеративные процессы требуются дальнейшие исследования [14].

    Факторы риска развития глаукомы нормального давления

    В концепции проф. В.В. Волкова главным фактором риска для развития ГНД является пониженный уровень ВЧД и, соответственно, пониженное давление ликвора в субарахноидальном пространстве зрительного нерва. В 70-е годы XX века клинические наблюдения большого контингента пациентов с неблагоприятным течением ПОУГ на фоне артериальной гипотензии позволил В.В. Волкову высказать суждение о необходимости учета уровня АД при оценке нормы офтальмотонуса в виде индивидуально переносимого ВГД [15].

    Еще в 1985 г. E. Gramer и W. Leydhecker, проведя исследование уровня АД у 125 пациентов с ПОУГ, обнаружили, что низкое систолическое АД чаще является фактором риска у пациентов с ГНД, чем с ПОУГ. Кроме того, ГНД имеет расовую предрасположенность. Так, в Азии ГНД более распространена, составляя 70% всех случаев ПОУГ, с преобладанием в Японии (исследование Tajimi, 92,0%) [16]. В китайской популяции удельный вес ГНД среди ПОУГ колебался от 51,4 до 83,6% [17]. Среди европеоидного населения Нидерландов, США и Италии доля данной формы заболевания составила 38,9, 31,7 и 30,0% соответственно [18].

    Большинство современных методов измерения ВГД (аппланационные и импрессионные) являются транскорнеальными, что приводит к необходимости учитывать биомеханические свойства роговицы: ригидность, толщину, кривизну [19]. В исследовании М.В. Васиной и Е.А. Егорова [20] далеко зашедшая стадия ПОУГ встречалась чаще при толщине роговицы менее 520 мкм (в 32%). Полученные данные повышенного уровня ВГД, по мнению авторов, необходимо соотносить с показателями центральной толщины роговицы (ЦТР), поскольку при тонких роговицах данные тонометрии могут быть занижены, а при толстых – завышены. По результатам многочисленных зарубежных исследований подтверждено, что на глазах с ГНД толщина роговицы ниже средних значений, в то время как при офтальмогипертензии ЦТР выше [21, 22].

    Фактором риска формирования ГНД является также синдром обструктивного апноэ во сне (СОАС). P.W. Lin и соавт. было выполнено исследование распространенности ГНД у 209 пациентов с СОАС, из них ГНД выявлена у 12 пациентов (5,7%). Распространенность ГНД у пациентов с СОАС средней/тяжелой степени тяжести составила 7,1%, что значительно выше, чем у пациентов с нормальным/легким течением СОАС. Авторы выявили влияние тяжести СОАС как увеличение риска развития глаукомы. Поэтому пациентов с СОАС средней и тяжелой степени необходимо рассматривать как фактор риска развития ГНД [23].

    Клинические особенности ПОУГ нормального давления

    При ГНД граница толерантности ВГД смещена в сторону более низких значений по сравнению со среднестатистической нормой. Это подтверждается исследованием В.П. Фокина и соавт., в котором был выполнен расчет толерантного давления (P0tl) у 39 пациентов с ГНД (всего 65 глаз). Согласно полученным данным, у 52,3% пациентов (34 глаза) значение P0tl не превышало 13 мм рт.ст., а у 47,7% (31 глаз) находилось в диапазоне от 13 до 16,3 мм рт.ст. [24].

    В 2022 г. Е.А. Степанова и О.И. Лебедев провели клиническое исследование гидродинамических показателей глаз у 30 пациентов с ПОУГ (57 глаз) и у 33 пациентов с ГНД (62 глаза). В первый день проводили электронную тонографию тонографом ТНЦ-100-С с 4-минутной записью кривой. На следующий день выполняли тонографию с одновременной блокадой дренажного пути оттока с помощью перилимбального вакуума – компрессионного кольца по методике проф. Н.В. Косых. Анализ полученных ими данных показал, что при ГНД отток жидкости по увеосклеральному пути сильнее, чем при ПОУГ. Доля увеосклерального оттока в целом больше при ГНД, чем при обычной форме ПОУГ. В связи с этим авторы сделали вывод, что сохранение ВГД в пределах среднестатистической нормы при ГНД может быть обусловлено более выраженным функционированием увеосклерального пути оттока [25].

    Y. Yamazaki и S. Drance при помощи цветного допплеровского картирования изучили скорость кровотока в системе задних коротких цилиарных артерий и центральной артерии сетчатки у больных ПОУГ с нормальным и повышенным ВГД. В результате исследования было обнаружено, что у пациентов с ГНД при прогрессирующем ухудшении полей зрения скорость кровотока в центральной артерии сетчатки и задних коротких цилиарных артериях была достоверно ниже, чем у пациентов при стабилизированном течении заболевания. У больных с ПОУГ и повышенным офтальмотонусом при стабилизированном и нестабилизированном течениитакого различия авторы не нашли. Можно сделать вывод, что у пациентов с ГНД имеется более низкое перфузионное давление, чем у пациентов с ПОУГ [26].

    Сравнительная оценка суточных колебаний ВГД при ГНД проводилась многочисленными авторами с целью выяснения роли ВГД как причинного фактора в этиологии поражения зрительного нерва. Мониторинг ВГД производился в условиях стационара каждые 2 ч аппланационной тонометрией по Гольдману у пациентов с ГНД. Оказалось, что суточные колебания ВГД при ГНД менее выражены, чем при типичной глаукоме (в среднем 3,2 мм рт.ст.). Суточный график и диапазон значений ВГД, наблюдаемые в этом исследовании, не подтверждают мнение о том, что суточные колебания ВГД являются значимым фактором риска в патогенезе повреждения зрительного нерва у всех пациентов с ГНД [27].

    В.Г. Лихванцева и соавт. провели сравнительный статистический анализ ГНД и ПОУГ, используя эпидемиологические, анамнестические и клинические показатели. Авторы наблюдали 36 пациентов (72 глаза) с ГНД, группу сравнения составил 41 пациент (82 глаза) с ПОУГ. Анализ выявил достоверные различия между соотношением мужчин и женщин: при ГНД составляло 1:6,2, при ПОУГ – 1:1,2.

    Обнаружена также тенденция к снижению среднего возраста: при ГНД он составил 65,17±1,28 года, при ПОУГ – 67,95±0,97 года. В группе ПОУГ, по сравнению с группой ГНД, чаще выявлялась гипертоническая болезнь: 70,73 и 55,56% соответственно. Больные ГНД, напротив, в 41,67% случаев страдали системной гипотонией, практически отсутствующей у пациентов с ПОУГ. При офтальмоскопии у пациентов с ГНД выявлялись одинаково часто симметричный и асимметричный тип экскавации: в 48,57 и 51,43% случаев соответственно. В большинстве случаев экскавация имела округлую форму (52,86%), реже (в 22,85%) – форму вертикального овала; в 24,29% случаев экскавация имела неправильную форму (в группе ПОУГ аналогичная форма экскавации встречалась в 2 раза реже). При нормотензивной глаукоме чаще наблюдались пологие края экскавации – в 60% случаев против 35,18% при ПОУГ [28].

    B.K. Betzler и соавт. провели сравнение толщины перипапиллярной хориоидеи (при помощи оптической когерентной томографии (ОКТ)-ангиографии) у здоровых пациентов (935 глаз) с ПОУГ (934 глаз) и ГНД (446 глаз). Было установлено, что самое выраженное снижение толщины перипапиллярной хориоидеи преимущественно β-зоны отмечается при ГНД [29].

    Несмотря на то что проблема ГНД продолжает активно обсуждаться, она уже заняла свое место в структуре клинических форм ПОУГ по данным Федеральных клинических рекомендаций от 2022 г. [3].

    Диагностика глаукомы нормального давления

    Важным для диагностики является учет сосудистых гемодинамических расстройств, возраста и рефракционных различий. С учетом этих параметров, H. Geijssen и E. Greve (1995) выделяют обычно три группы пациентов с ГНД по состоянию ДЗН: •1-я группа – с фокально ишемической глаукомой.

    У таких пациентов имеется склонность к вазоспазмам, мигреням. Характерен локальный прорыв нейроретинального кольца, кровоизлияния на ДЗН, данная форма чаще встречается у женщин.

    •2-я группа – с сенильной склеротической. Характерна блюдцеобразная экскавация, умеренные изменения в полях зрения и медленное прогрессирование нейропатии на раннем этапе.

    •3-я группа – с глаукомой при миопии. При близорукости средней степени для миопической ГНД характерна заметная потеря нейроглиального кольца, а высокой форма диска резко изменена, отмечается его бледность, наблюдается асимметрия зрительных нервов.

    Все указанные выше группы различались по этиологии и прогнозу.

    По данным литературы, в диагностике ГНД наиболее информативными являются сведения об изменении состояния ДЗН, данные компьютерной периметрии, а также величина ЦТР ниже среднестатистических значений. Важную роль в симптомокомплексе глаукомы играет асимметрия различных показателей парных глаз [30]. Так, асимметрия ВГД в норме не должна превышать 2 мм рт.ст. [31]. Асимметрия коэффициента легкости оттока между глазами в норме, по данным С.Ф Кальфа и соавт. (1963), составляет не более 0,14 мм3/мин. Асимметрия биоретинометрических показателей ДЗН колеблется от 5–7 до 10% [32]. Асимметрия толщины центральной зоны роговицы составляет от 1 до 19 мкм [19]. Однако в диагностике ПОУГ особую важность приобретает степень выраженности асимметрии приведенных выше показателей [30].

    В 2011 г. Н.И. Курышева и соавт. провели исследование вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных ГНД, ПОУГ и здоровыми лицами. Исследование выполнялось путем определения показателей вариабельности сердечного ритма до и после пробы с локальным охлаждением. Результаты данного исследования продемонстрировали преобладание тонуса симпатической нервной системы над парасимпатической в результате холодового стресса у больных ГНД, по сравнению с больными ПОУГ и здоровыми лицами. Исследование продемонстрировало важность определения показателей вариабельности сердечного ритма у больных ГНД, сдвиг которых после проведения холодового теста свидетельствует об активации симпатического звена регуляции кровотока и является более информативным, чем определение перфузионного давления [33].

    С.В. Балалин и соавт. провели исследование траватановой пробы с целью лечения и диагностики ГНД. Были обследованы 39 больных ГНД (65 глаз). Всем пациентам проводили исследование офтальмотонуса, периметрии и ОКТ ДЗН до и после инстилляции 0,004% раствора травопроста. Через 24 ч после инстилляции офтальмотонус снизился на 25% и был равен 11,5±0,3 мм рт.ст. У всех пациентов достоверно улучшились показатели статической периметрии. Авторы считают, что для диагностики ГНД рекомендуется проведение траватановой пробы [34].

    Тактика лечения глаукомы нормального давления

    Исходя из патогенеза и факторов риска следует, что в целях стабилизации ГНД необходим контроль АД и достижение толерантного ВГД.

    Исследования D.F. Chen и соавт. в течение 5-летнего периода наблюдения показало, что 30% уменьшение ВГД снижает скорость прогрессирования с 35 до 12% у пациентов с ГНД, что подчеркивает его роль при ведении пациентов с данной формой глаукомы, даже при наличии у них исходного низкого офтальмотонуса [27].

    В лечении ГНД применяют те же местные гипотензивные препараты, что и в лечении ПОУГ с повышенным ВГД. Препаратами стартовой терапии являются аналоги простагландинов (латанопрост 0,005%, травопрост 0,004, тафлупрост 0,0015%, биматопрост 0,03%) и их фиксированные комбинации (ФК) с тимололом 0,5% [35]. Ингибиторы корбоангидразы для местного применения также весьма эффективно снижают ВГД (Дорзоламид 2%, бринзоламид 1%, их комбинации с тимололом 0,5%, а также ФК дорзоламида 2% и латанопроста 0,005%) [36]. C.В. Присяжная и соавт. изучили гипотензивную и нейропротективную активность препарата 0,15% раствора бримонидина у больных с ГНД. Отмечено, что он эффективно (на 21,8%) снижает ВГД при данной фрме ПОУГ. Нейропротективный эффект 0,15% раствора бримонидина подтвержден улучшением светочувствительности сетчатки по данным компьютерной периметрии, стабильностью слоя ганглиозных клеток сетчатки и слоя нервных волокон по данным ОКТ [37].

    Наряду с местным медикаментозным лечением при ГНД также прибегают к лазерным методам, в частности, к селективной лазерной трабекулопластике (СЛТ) [38].

    J.W. Lee и соавт. обнаружили, что после СЛТ более чем у 60% пациентов с ГНД офтальмотонус снизился на 20%, тем самым уменьшилась и гипотензивная нагрузка до 27% в течение 6 месяцев по сравнению с дооперационными показателями [39]. В качестве хирургических операций применяют те же, что и при ПОУГ с высоким ВГД: синустрабекулотомию с митомицином С, операции непроникающего типа и современную микроинвазивную хирургию. Особенно эффективна при ГНД минимально инвазивная хирургия глаукомы на срок до 36 месяцев после операции [40].

    Заключение

    Таким образом, ГНД является одной из самых коварных торпидных форм ПОУГ. Ее доля среди ПОУГ достаточно велика (около трети пациентов). Основные теории патогенеза включают разницу градиента между ВГД и ВЧД, артериальную гипотонию, снижение перфузионного давления, сосудистую дисрегуляцию, эндотелиальную дистрофию, иммунный ответ и генетические мутации (OPTN, METTL23). Особое внимание уделяется связи сниженного уровня ЛПВП с развитием ГНД. Факторы риска ГНД включают повышенное ВЧД, низкое систолическое АД, расовую предрасположенность (европеоидная раса), низкую ЦТР, снижение резистентности роговицы и СОАС. Клинически ГНД чаще встречается у женщин, пик заболеваемости приходится на возраст 60–70 лет.

    Характерные офтальмоскопические признаки: круглая экскавация ДЗН, пологие края экскавации, перипапиллярная атрофия хориоидеи и геморрагии. Диагностика ГНД затруднена из-за нормальных показателей ВГД, что приводит к поздней диагностике. Важную роль играют инструментальные методы (ОКТ, ОКТ-ангиография, периметрия, магнитно-резонансная томография) и оценка гемодинамических показателей. Лечение направлено на достижение «толерантного уровня ВГД» с использованием аналогов простагландинов, ингибиторов карбоангидразы и их комбинаций с тимололом. Эффективны СЛТ и минимально инвазивная хирургия. Остаются неясными вопросы о причинно-следственной связи снижения кровотока и гибели ганглиозных клеток сетчатки, а также роль иммунных и метаболических нарушений в патогенезе ГНД. Требуются дальнейшие исследования для уточнения механизмов развития заболевания.

    Информация об авторах

    Дорофейчук Альбина Григорьевна – врач-офтальмолог консультативно-диагностического отделения Хабаровского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, naukakhvmntk@mail.ru

    Сорокин Евгений Леонидович – д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе Хабаровского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, профессор кафедры общей и клинической хирургии ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России, naukakhvmntk@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-2028-1140

    Information about the authors

    Albina G. Dorofeychuk – ophthalmologist of the Consultative and Diagnostic Department of the Khabarovsk branch of the S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, naukakhvmntk@mail.ru

    Evgenii L. Sorokin – Dr. Sci. (Med.), Professor, Deputy Head for Scientific Work of the Khabarovsk branch of the S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, Professor of the General and Clinical Surgery Department at the Far Eastern State Medical University, naukakhvmntk@ mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-2028-1140

    Вклад авторов:

    Дорофейчук А.Г. – анализ литературных данных, написание текста.

    Сорокин Е.Л. – существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Author’s contribution:

    Dorofeychuk A.G. – analysis of literary data, writing the text/

    Sorokin E.L. – significant contribution to the concept and design of the work, editing, final approval of the version to be published.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторе.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial, or non-profit sector.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Conflict of interest: None.

    Поступила 17.01.2025

    Переработана: 30.01.2025

    Принята к печати: 10.03.2025

    Originally received: 17.01.2025

    Final revision: 30.01.2025

    Accepted: 10.03.2025