Первый клинический опыт применения афлиберцепта в лечении пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией, резистентной к ранибизумабу

    Актуальность

    Одной из ведущих причин потери центрального зрения и глазной инвалидности у взрослого населения развитых стран является возрастная макулярная дегенерация (ВМД), особенно её неоваскулярная форма (нВМД) [5,20]. В настоящее время доказана главная роль в патогенезе нВМД нарушений регуляции эндотелиального сосудистого фактора роста (vascular endothelial growth factor – VEGF) [8,21].

    Современные успехи в лечении нВМД обусловлены, прежде всего, активным использованием лекарственных средств, подавляющих неоангиогенез. Ранибизумаб – был первым препаратом, зарегистрированным в 2008 году РФ для анти-VEGF терапии нВМД [4,14,19]. На сегодняшний день, существующий международный и отечественный опыт его применения, включая отдаленные результаты, обозначил проблему резистентности или тахифилаксии нВМД к данной антиангиогенной терапии [1,6,7,9,10,15,23]. В соответствии с этим, в 2016 году в РФ был зарегистрирован новый антиангиогенный препарат – афлиберцепт, предназначенный для терапии заболеваний глаз, связанных с неоваскуляризацией сетчатки и развитием макулярного отёка при нВМД, сахарном диабете, окклюзии вен сетчатки, осложненной миопии, в том числе резистентных к ранибизумабу.

    Афлиберцепт представляет собой рекомбинантный гибридный белок, состоящий из VEGF-связывающих доменов VEGFR-1 и VEGF-2, соединённых с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G. По механизму действия афлиберцепт является «рецептором-ловушкой» VEGF, имитирующим нативные рецепторы [16]. К преимуществам данного препарата, по сравнению с ранибизумабом, относятся: более высокое сродство (аффинность) к изоформам VEGF-А, участвующим в патологическом ангиогенезе [16]; пролонгированная биологическая активность вследствие более длительного периода полувыведения из стекловидного тела [17,22]; уникальная способность связывать VEGF-В и PIGF (плацентарный фактор роста), обладающих ангиогенной и провоспалительной активностью [13,18].

    Наряду с крупнейшими международными исследованиями VIEW1 и VIEW2, показавшими сопоставимую безопасность применения обоих препаратов у пациентов с нВМД, представляют интерес данные о результатах перевода пациентов, резистентных к введению ранибизумаба, на афлиберцепт. Смена антиангиогенных средств, определяемая как «Switching» (от англ. Switch - переключение), представляется наиболее перспективным путём решения проблемы тахифилаксии, которая пока ещё находится в фазе активного изучения и обсуждения.

    Цель

    Оценить эффективность афлиберцепта при тахифилаксии нВМД к ранибизумабу в условиях реальной клинической практики.

    Материал и методы

    Под наблюдением находилось 13 пациентов (13 глаз) с нВМД в возрасте от 52 до 82 (средний возраст 68,3±2,5) лет, 10 женщин и 3 мужчин.

    Офтальмологическое обследование пациентов, помимо стандартных методов исследования (визометрия с максимальной коррекцией, биомикроскопия, тонометрия по Маклакову, офтальмоскопия бесконтактной линзой 90 дптр.), включало специальные методы: оптическую когерентную томографию (ОКТ) макулярной зоны CIRRUS HD-50, программа RETINA Map (Carl Zeiss Meditec, Германия); флюоресцентную ангиографию (ФАГ) глазного дна (цифровая фундус-камера Visucal Lite (Carl Zeiss Meditec, Германия); ОКТ-ангиографию (спектральный томограф RTVue XR Avanti, Optovue, США). Все вышеперечисленные обследования проводили ежемесячно перед каждой инъекцией афлиберцепта.

    Основным критерием включения в исследование пациентов явилось наличие нВМД, резистентной к интравитреальным введениям ингибитора VEGF ранибизумаба при остроте зрения не ниже 0,1.

    Из исследования исключены пациенты с иной офтальмологической патологией, сопровождающейся развитием макулярного отёка (диабетическая ретинопатия, осложненная хориоидальной неоваскуляризацией миопия), а также с глаукомой и после любых глазных операций, выполненных в период исследования.

    Перед применением афлиберцепта всем пациентам в течение 1,5-2 лет проводилась терапия ранибизумабом в режиме PRN (pro re nata), включавшим 3 следующих друг за другом «загрузочных» интравитреальных введения данного препарата с последующим ежемесячным мониторингом состояния глазного дна и возобновлением поддерживающей терапии ранибизумабом в виде дополнительных интравитреальных инъекций при неполном регрессе, либо рецидивах экссудативно-геморрагической активности. За период диспансерного наблюдения каждому из этих пациентов было произведено от 5 до 7 инъекций ранибизумаба [2,3].

    Отсутствие стойкого позитивного результата, возобновление и усиление ангиогенной активности заболевания, несмотря на неоднократные введения ранибизумаба, явилось основанием для перевода данных пациентов на лечение афлиберцептом.

    Методика лечения, в соответствии с общепринятым стандартом по данным зарубежных источников, состояла из 3 ежемесячных загрузочных интравитреальных инъекций афлиберцепта [11,12].

    Все интравитреальные инъекции афлиберцепта в ходе исследования были выполнены одним хирургом в условиях стерильной операционной в соответствии с инструкцией по медицинскому применения лекарственного средства в дозе 2,0 мг /0,05 мл [22].

    В качестве критериев, позволяющих оценить эффективность лечения, были выбраны изменения максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) и центральной толщины сетчатки (ЦТС). За норму ЦТС были взяты показатели 10 глаз соматически и офтальмологически здоровых людей аналогичного возраста – в среднем 265,7±11,9 мкм.

    Результаты и обсуждение

    Анализ полученных данных показал, что перед первым введением афлиберцепта МКЗО была равна в среднем по группе 0,29±0,05, ЦТС – 431±69 мкм при норме 265±11,9 мкм. На глазном дне у 11 пациентов в центре сетчатки визуализировался очаг серого цвета неправильной формы до 1,0-1,5 ДД, вокруг отёк и геморрагии различной степени выраженности. У остальных пациентов в центре сетчатки имел место отёк с единичными кровоизлияниями, что свидетельствовало об активности процесса. Проведение специальных методов обследования (ФАГ, ОКТ) подтвердило наличие у всех пациентов хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ), в большинстве случаев (11 чел.) классического с формированием субретинальной неоваскулярной мембраны (СНМ), значительно реже (2 чел.) – скрытого типов.

    Анализ данных, полученных с помощью ФАГ, показал, что через 1 месяц после введения афлиберцепта (перед его 2-й инъекцией) полностью прекратилось просачивание флуоресцеина из патологически измененных сосудов в позднюю венозную фазу, что сопровождалось достоверным уменьшением среднего показателя ЦТС до 307±14,5 мкм (р<0,05). На глазном дне частично рассосались геморрагии и уменьшился отёк. Одновременно отмечено улучшение МКОЗ относительно исходной у 10 пациентов, МКОЗ осталась без изменения у 3 человек. Средний показатель МКОЗ в целом по группе по сравнению с исходным повысился до 0,41±0,02 (р<0,05).

    Через 2 месяца (перед 3-й инъекцией афлиберцепта) МКОЗ осталась на прежних цифрах у 7 пациентов и повысилась на 0,1-0,2 у 6 пациентов. Средний показатель МКОЗ в группе увеличился до 0,49±0,04.

    По данным ОКТ зафиксирована положительная динамика за счёт уменьшения площади макулярного отёка, количества интра- и субретинальной жидкости, уплощения отслоек пигментного эпителия сетчатки и нейроэпителия сетчатки. ЦТС при этом уменьшилась до 250±12,1 мкм. Полученные различия в МКОЗ и ЦТС, по сравнению с исходными данными, были статистически достоверными (р<0,05). На глазном дне у большинства пациентов (12 человек – 92,3%) произошло полное рассасывание геморрагий вокруг СНМ.

    Через 1 месяц после 3-й инъекции афлиберцепта МКОЗ в среднем по группе оказалась равной 0,42±0,03. При этом её повышение зарегистрировано только у 2 пациентов на 0,1. В большинстве случаев (8 чел.) МКОЗ оставалась без изменения, а у 3 человек (23,1%) – понизилась на 0,05- 0,1 вследствие появления в макулярной области хориоретинальной атрофии. Соответственно, в общей группе обследованных к данному периоду наблюдения показатель ЦТС оказался наименьшим и составил 189,5±13,0 мкм. При проведении ФАГ прекратилось просачивание флуоресцеина из патологически измененных сосудов в позднюю венозную фазу. Полученные данные согласуются с мнением тех исследований, которые отмечают в исходе применения афлиберцепта наклонность к развитию в отдельных случаях атрофии хориоретинального слоя [24].

    Выводы

    1. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о позитивном анатомическом и функциональном исходе после 3 ежемесячных введений афлиберцепта у 76,9% пациентов с нВМД при отсутствии, либо недостаточном лечебном эффекте от применения ранибизумаба.

    2. Несмотря на ограниченные сроки и небольшое количество наблюдений можно сделать вывод о том, что замена ингибитора ангиогенеза ранибизумаба на афлиберцепт способствует преодолению тахифилаксии нВМД и усилению вазопролиферативного воздействия.

    3. Зарегистрированное нами у 23,1% пациентов с нВМД развитие хориоретинальной атрофии со снижением зрения при ежемесячном введении афлиберцепта свидетельствует о том, что выбор кратности и режима введения данного препарата целесообразно осуществлять по принципу «по потребности».

    4. Дальнейшие исследования в долгосрочной перспективе по оценке эффективности различных режимов введения афлиберцепта у пациентов нВМД позволят оптимальным образом использовать его лечебные возможности при данной тяжёлой и социально-значимой глазной патологии.