Пигментный ретинит: современные методы коррекции зрения и лечения

    Актуальность

    Пигментный ретинит (ПР) представляет собой группу наследственных дегенеративных заболеваний сетчатки, возникающих в результате прогрессирующей потери палочковых фоторецепторов с последующей дегенерацией колбочек и пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) и развитием нарушений зрения вплоть до полной слепоты. Глобальная распространенность ПР составляет 1:4000 [1]. ПР возникает в результате дефектов генетического кода, следствием чего является аномальный состав специфических белков. На данный момент выявлено около 4500 мутаций в более чем 250 генах, ответственных за развитие наследственных дистрофий сетчатки. ПР может иметь разный тип наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный. Данное заболевание может встречаться как изолированно, так и в сочетании с системными заболеваниями (синдромальный ПР) [2]. На сегодняшний день не разработано радикального метода лечения, способного полностью восстановить зрительную функцию при ПР. Поэтому в последние годы ведутся активные исследования, направленные на предотвращение прогрессирования заболевания.

    Цель

    Обобщить актуальные научные данные о патогенезе, диагностике и современных подходах к лечению ПР, включая доказанные методы терапии и перспективные направления исследований в этой области.

    Результаты

    Диагноз ПР устанавливается на основании клинических проявлений и результатов инструментальных и лабораторных методов обследования пациентов.

    Клинические проявления

    ПР характеризуется снижением зрения в сумерках и темноте, прогрессирующим сужением полей зрения (туннельное зрение) и постепенной утратой центрального зрения вплоть до полной слепоты. Возраст манифестации заболевания среди пациентов с ПР сильно различается: у некоторых пациентов потеря зрения развивается в раннем детстве, тогда как у других она регистрируется после 30–50 лет [3]. Наиболее частые виды сопутствующей офтальмологической патологии, снижающей остроту зрения при ПР: субкапсулярная катаракта, кистозный макулярный отек, макулярные разрывы и фиброз внутренней пограничной мембраны [4].

    Диагностика

    При офтальмоскопии выявляют классическую триаду – пигментные отложения на сетчатке в виде «костных телец», изменение количества и сужение просвета артериол, восковидную бледность диска зрительного нерва (ДЗН). По данным авторов, «костные тельца» представляют собой клетки ПЭС, которые отделились от мембраны Бруха после разрушения фоторецепторов и мигрировали в интраретинальную периваскулярую зону, образуя отложения пигмента меланина [4]. Чаще всего «костные тельца» образуются на средней периферии сетчатки, где находится самая высокая концентрация палочковых фоторецепторов [5]. Сужение ретинальных сосудов, наблюдаемое у пациентов с ПР, как полагают, связано либо со снижением метаболической потребности, либо с ухудшением кровотока в результате гипероксического состояния после потери фоторецепторов, потребляющих кислород. Истончение слоя нервных волокон сетчатки возникает на поздних стадиях болезни. Потенциальной причиной бледности ДЗН является ишемия окружающих кровеносных сосудов [6].

    Полнопольная электроретинография (ЭРГ) является золотым стандартом диагностики и имеет важное значение для оценки тяжести ПР и мониторинга прогрессирования заболевания. На электроретинограмме можно обнаружить дисфункцию фоторецепторов, даже когда изменения при клиническом обследовании минимальны.

    К наиболее важным измеряемым параметрам относятся амплитуды а- и b-волн, снижение которых наблюдается уже на ранних стадиях заболевания. По данным Falsini и других авторов, ежегодная скорость угасания ЭРГ полного поля у пациентов с ПР варьирует от 9 до 11% [7].

    На поздних стадиях ПР ЭРГ не регистрируется.

    Периметрия. Прогрессирующая билатеральная потеря поля зрения является характерной особенностью ПР.

    Нарушения обычно начинаются с изолированных скотом в средне-периферических областях, которые постепенно сливаются, образуя кольцевую скотому. По мере прогрессирования заболевания кольцевидная скотома распространяется как наружу, так и медленно внутрь. Сообщалось и о других паттернах изменения поля зрения, включающих концентрическое сужение до 10° [8].

    Оптическая когерентная томография (ОКТ).

    С помощью ОКТ на ранних стадиях ПР можно выявить дезорганизацию наружных слоев сетчатки. По мере прогрессирования заболевания наблюдается уменьшение толщины наружного ядерного слоя. Поздние стадии характеризуются полной потерей наружных сегментов фоторецепторов и ядерного слоя, при этом внутренние слои сетчатки остаются относительно сохранными [9]. ОКТ также используется для обнаружения и контрольного наблюдения за прогрессированием кистозного макулярного отека и других осложнений у пациентов с ПР [10].

    Генетика

    На сегодняшний день идентифицировано около 90 генов, ассоциированных с развитием ПР [11]. Эти гены кодируют белки, принимающие участие в ключевых процессах, включая фототрансдукцию, зрительный цикл и регуляцию транскрипции генов фоторецепторов [12, 13]. Выявление генетических факторов, ответственных за развитие ПР, открывает возможности для персонализированного ген-специфического подхода в терапии каждого пациента. В настоящее время молекулярно-генетические технологии, лабораторные методы диагностики и патогенетически ориентированные терапевтические стратегии стремительно развиваются. Активно проводятся масштабные клинические исследования, направленные на оценку эффективности и безопасности генной терапии, что формирует перспективы для внедрения инновационных подходов в лечение ПР [14].

    Лечение и способы коррекции зрения

    В настоящее время единственным одобренным препаратом для лечения ПР является Luxturna (voretigene neparvovec), который применяется у ограниченного количества пациентов, имеющих мутацию в гене RPE65, что составляет 2–5% от всех случаев заболевания [15].

    Общими рекомендациями для пациентов с ПР являются защита глаз от воздействия солнечного или яркого света, использование средств оптической коррекции [16].

    Генная терапия

    За последние несколько лет область генной терапии в медицине значительно расширилась, особенно в лечении наследственных заболеваний сетчатки. Существует два основных подхода в генной терапии, которые также применяются и в лечении ПР в зависимости от типа наследования. При рецессивном типе, при котором наблюдается нарушение функции исследуемого белка, применяется метод комплементации генов, а при доминантом – напротив, подавления функции генов [17].

    Voretigene neparvovec (Luxturna) – первый и пока единственный препарат для генной терапии пациентов с биаллельными мутациями в гене RPE65 с достаточным количеством остаточных жизнеспособных клеток сетчатки. Он одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в 2017 г. и Европейским агентством лекарственных средств (EMA) в 2018 г. [18, 19]. Данный препарат был зарегистрирован в России 20 апреля 2022 г. [20]. Voretigene neparvovec – вирусный вектор, доставляющий рабочую копию ДНК RPE65 человека в сетчатку. После проведения витрэктомии и субретинальной инъекции данного препарата клетки ПЭС начинают продуцировать функциональную копию гена RPE65, восстанавливающую утраченный зрительный цикл [21]. Сообщалось об улучшении чувствительности сетчатки и положительном влиянии на повседневную деятельность после лечения Voretigene neparvovec как в клинических испытаниях, так и в реальной жизни [22–25].

    В декабре 2022 г. FDA присвоило генному препарату OCU400, разработанному компанией Ocugen, статус орфанного лекарственного средства, а в декабре 2023 г. – статус передовой терапии регенеративной медицины (RMAT). Программа RMAT направлена на ускорение разработки и рассмотрения регенеративных терапий, предназначенных для лечения тяжелых заболеваний.

    В III фазе исследования препарата OCU400 примут участие 150 человек – по 75 в каждой из двух групп: 1-я будет включать участников с подтвержденной мутацией в гене RHO, 2-я – пациентов с множественными генными мутациями, ассоциированными с ПР. В каждой из групп испытуемые будут случайным образом разделены на исследуемую (n=50) и контрольную подгруппы (n=25). Участники исследуемой группы получат субретинальные инъекции OCU400, тогда как пациенты контрольной группы смогут пройти аналогичную процедуру после завершения 12-месячного периода наблюдения [26].

    В фазе I/IIa находится моноцентровое клиническое исследование PIGMENT, направленное на оценку эффективности субретинальной инъекции для лечения ПР, основанной на введении генного вектора PDE6A. Известно, что ген PDE6A отвечает за кодирование фосфодиэстеразы палочковых фоторецепторов сетчатки. Нарушение функции данного фермента приводит к хроническому повышению уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что провоцирует гиперактивацию процессов клеточной гибели. Целью исследования является разработка, производство и исследование рекомбинантного вектора на основе аденоассоциированного вируса (AAV) для лечения ПР, обусловленного мутацией гена PDE6A. Предполагается, что терапия позволит остановить прогрессирование заболевания и предотвратить дальнейшее ухудшение зрительных функций. Введение рекомбинантного вектора осуществляется однократной субретинальной инъекцией. Завершение исследования запланировано на конец 2025 г. [27].

    Прием нутриентов

    На сегодняшний день нет единых рекомендаций по применению пищевых добавок в лечении ПР [28].

    По данным трех крупных двойных слепых рандомизированных исследований было установлено, что прием 12 мг лютеина в день в дополнение к 15 000 МЕ/сут пальмитата витамина А, а также еженедельное потребление в пищу жирной рыбы, богатой докозагексаеновой кислотой, способствовали замедлению снижения показателей амплитуды колбочек на ЭРГ и скорости потери зрения [29–34]. Однако следует учитывать возможные риски и побочные эффекты, связанные с приемом высоких доз витамина А и других добавок.

    По данным E. Berson и других авторов, пациентам с ПР не рекомендован прием витамина Е, поскольку он оказывает негативное влияние на уровень витамина А: у пациентов, принимавших витамин Е, концентрация витамина А в организме была снижена [35].

    H. Pasantes-Morales и соавт. [36] исследовали влияние таурина и витамина Е на прогрессирование сужения поля зрения у пациентов с ПР. В ходе исследования было обнаружено что скорость потери поля зрения снижалась, предположительно благодаря антиоксидантной защите, предотвращающей свободнорадикальные реакции в поврежденных фоторецепторах. Учитывая, что все испытуемые получали комбинированную терапию, положительные изменения можно рассматривать как результат синергического взаимодействия компонентов.

    В 2023 г. были опубликованы обновленные результаты исследования, проведенного E. Berson с 1984 по 1991 г.

    Секвенирование сохраненных образцов ДНК, полученных в ходе этого исследования, дало возможность установить влияние различных генотипов на реакцию организма на витаминные добавки. Согласно полученным новым данным, прием добавок витамина А пациентами с ПР не оказывает значимого воздействия на зрение, в то время как употребление витамина Е может ускорить его ухудшение [37].

    Протезы и имплантаты сетчатки

    Разработка протезов и имплантатов сетчатки является одной из актуальных тем научных поисков. Впервые в литературе успешная электрическая стимуляция зрительной коры головного мозга описана еще в 1929 г. [38].

    В настоящее время проводятся доклинические и клинические исследования устройств, преобразующих свет в электрические сигналы, которые передаются на сохранную сетчатку, зрительный нерв или затылочную долю головного мозга. Во многих устройствах используется система электродов, количество которых, по мнению ученых, прямо коррелирует с остротой зрения. У пациентов, использующих данные протезы и имплантаты, улучшается способность распознавать большие буквы, различать движение и крупные объекты [39].

    1. Эпиретинальные протезы представляют собой системы, состоящие из двух основных компонентов: внешнего блока (камера, источник питания, система передачи данных) и внутреннего блока (приемного модуля и набора стимулирующих электродов). Изображение с камеры преобразуется в цифровые данные и передается при помощи электродов в виде импульсов на слой ганглиозных клеток сетчатки [40]. Преимуществом эпиретинальных устройств является относительно легкая имплантация, а также сниженный риск возникновения интраоперационных осложнений [41, 42].

    Система NanoRetina 600 (NR600) состоит из двух основных компонентов: имплантируемого протеза с увеличенным числом близкорасположенных электродов и очков для получения изображения [43]. Клинические исследования данной технологии стартовали в январе 2020 года, однако на данный момент их результаты еще не были опубликованы. Испытания проводятся лишь в ограниченном числе стран – Италии, Израиле и Бельгии, при этом одобрение FDA для использования в США пока не получено.

    256-канальный интеллектуальный микроимплантат

    (IMIE 256), также называемый имплантируемым стимулятором сетчатки Theia α, включает в себя внутренний модуль с 256 электродами и внешний блок. В ходе первых клинических тестирований, проведенных на 5 пациентах с терминальной стадией ПР, не было зафиксировано осложнений, связанных с применением устройства. В течение 90-дневного периода участники исследования демонстрировали значительно лучшую остроту зрения при активированном имплантате по сравнению с его отключенным состоянием. В настоящее время испытания продолжаются с расширенной выборкой пациентов и увеличенным сроком наблюдения [44].

    Полиретина (POLYRETINA) представляет собой складной эпиретинальный протез, который можно имплантировать через небольшой разрез в склере. Согласно доклиническим исследованиям, срок его эксплуатации составляет не менее 2 лет [46]. В ходе ex vivo экспериментов на эксплантированной сетчатке мышей с ПР было подтверждено, что POLYRETINA способна безопасно активировать ганглиозные клетки сетчатки при допустимом уровне облучения. В ходе исследования in vivo была создана модель химически индуцированной дегенерации фоторецепторов у Геттингенских мини-пигов посредством введения иодацетата (IAA), специфически нарушающего метаболические процессы в клетках фоторецепторного слоя сетчатки. Функциональная оценка после имплантации POLYRETINA продемонстрировала восстановление корковых ответов на световые стимулы при физиологически безопасных уровнях фотоэлектрического облучения. Полученные результаты подтверждают потенциал данного устройства для восстановления зрительной функции у пациентов с терминальными стадиями пигментного ретинита [45, 46].

    2. Супрахориоидальные протезы имплантируются между склерой и сосудистой оболочкой глаза, что обеспечивает ряд преимуществ. Они менее инвазивны и удобнее в обслуживании в случае неисправностей, т.к. их установка не требует витреоретинального хирургического вмешательства. Однако одним из ключевых рисков при имплантации остается кровотечение, обусловленное высокой васкуляризацией сосудистой оболочки. Кроме того, из-за удаленности от сетчатки такие имплантаты требуют более мощной стимуляции для эффективной работы [47].

    Разработанное компанией Bionic Vision Australia (BVA) устройство Generation 2 включает 44 внутренних платиновых дисковых электрода диаметром около 1 мм, расположенных в шахматном порядке. Внешний блок состоит из головного убора, очков и основного модуля.

    В сравнении с предыдущей версией, Generation 2 имеет увеличенный диаметр электродов (с 0,6 до 1,0 мм), что снижает плотность стимуляции. Во время клинических испытаний второй фазы, в которых приняли участие 4 пациента с терминальной стадией ПР, серьезных осложнений не зафиксировано. Более того, включенное устройство значительно улучшало зрительные функции пациентов. Через 56 недель после первой активации 98% электродов оставались работоспособными [48]. Промежуточные результаты подтверждают безопасность протеза, а также его способность существенно повышать качество жизни и зрительные показатели пациентов. В настоящее время ведются дальнейшее совершенствование технологии и дополнительные испытания.

    Имплантат Phoenix-99 оснащен 98 электродами для стимуляции сетчатки, а также одним общим возвратным электродом. В рамках последнего исследования это устройство было имплантировано 9 овцам на срок до 100 дней. В ходе эксперимента не было выявлено признаков инфекции, неоваскуляризации или гистологических изменений, указывающих на дегенерацию тканей, что подтвердило его высокую биосовместимость. Животные хорошо переносили имплантат, что подчеркивает перспективность Phoenix-99 для восстановления зрения в будущих клинических испытаниях [49].

    Система супрахориоидально-трансретинальной стимуляции представляет собой трехмерную матрицу, содержащую 49 микроэлектродов. В рамках пилотного исследования ее 9-электродный прототип был имплантирован 2 пациентам с ПР и сохраненной правильной светопроекцией. В результате оба пациента смогли идентифицировать и различать объекты, причем у одного из них наблюдалось значительно большее улучшение зрительных функций по сравнению со вторым [50]. После успешных доклинических испытаний на животных была разработана усовершенствованная версия устройства, которую имплантировали 3 пациентам с терминальной стадией ПР. Однако результаты функциональных тестов оказались менее стабильными. Один из участников в течение всего периода наблюдения демонстрировал улучшенную способность определять местоположение квадрата при включенном устройстве, тогда как двое других могли лучше следовать белой линии и распознавать повседневные объекты, но с переменной эффективностью. Тем не менее устройство продемонстрировало высокий уровень безопасности: спустя год после имплантации не было выявлено серьезных побочных эффектов, требующих хирургической коррекции [51].

    3. Кортикальные протезы

    Кортикальная визуальная протезная система ORION разработана компанией Cortigent Inc., дочерним подразделением Vivani Medica Inc. и Second Sight Medical Products. Это устройство стало первым одобренным для стимуляции зрительной коры головного мозга у человека. В отличие от других имплантатов, ORION обходит поврежденные структуры глаза, передавая сигналы непосредственно в затылочную долю мозга, отвечающую за обработку зрительной информации. Система включает в себя два компонента: внешний и имплантируемый, который размещается на поверхности зрительной коры.

    По своей конструкции ORION во многом напоминает Argus II, однако его ключевое отличие заключается в том, что стимуляция осуществляется не на уровне сетчатки, а непосредственно в коре головного мозга. Одним из главных преимуществ устройства является возможность его использования у пациентов с тяжелыми повреждениями внутренней сетчатки и зрительного нерва, а также со значительным помутнением оптических сред [52, 53].

    В октябре 2023 г. на 13-м Всемирном исследовательском конгрессе по искусственному зрению The Eye & The Chip (США) компания представила результаты 5-летнего наблюдения за пациентами, использующими кортикальный протез ORION. Спустя 5 лет после имплантации трое испытуемых, продолжающих участвовать в исследовании, не отметили никаких технических сбоев и продолжают активно пользоваться устройством. В связи с положительными результатами исследование было продлено до 6 лет для дальнейшей оценки безопасности и эффективности протеза [54].

    Устройства, снятые с производства

    Эпиретинальный имплантат Argus II (Second Sight Medical Products) получил одобрение Европейского союза для лечения поздних стадий ПР в 2011 г., а в 2013 г. был сертифицирован FDA [55]. В период с июня 2007 г. по август 2009 г. в клинические испытания Argus II были включены 30 пациентов с поздней стадией ПР, а также другими наследственными дегенеративными заболеваниями сетчатки, сопровождающимися значительным снижением или полным отсутствием световосприятия. У 9 из них наблюдались нежелательные явления, такие как эрозия, расхождение конъюнктивы, отслойка сетчатки, гипотония с хориоидальным выпотом, эндофтальмит. У всех пациентов, за исключением одного, осложнение удалось успешно устранить без необходимости эксплантации устройства [56]. Использование системы Argus II у пациентов способствовало улучшению нескольких показателей зрительных функций. Положительная динамика отмечалась в тестах на локализацию объекта (определение локализации и прикосновение к высококонтрастной квадратной мишени на экране), тестах на определение направления движения (распознавание направления движения белой полосы на черном фоне) и тестах для оценки остроты зрения (распознавание ориентации черных и белых решеток). Некоторые пациенты также лучше различали крупные буквы и слова высокой контрастности [57]. Тем не менее производство Argus II было полностью прекращено в 2019 г. в пользу кортикального протеза ORION, т.к. исследования показали, что срок службы устройства составляет около 5 лет.

    Эпиретинальная система Intelligent Retinal Implant System (IRIS II), разработанная компанией Pixium Vision SA (Париж, Франция), была одобрена Европейским союзом в 2016 г. В 2017 г. на Международной конференции Eye and Chip Conference были представлены многообещающие результаты, полученные в ходе клинического исследования, проведенного на 10 пациентах: сообщалось об улучшении зрения при активированном устройстве. Однако в 2018 г. устройство было снято с производства из-за ограниченного срока службы и необходимости его эксплантации через 9–12 месяцев после имплантации [58].

    Имплантат Retina Implant Alpha II AMS (Retina Implant AG) получил одобрение Европейского Союза в 2016 г.

    В ходе двух проспективных клинических испытаний, проведенных K. Stingl и его коллегами, устройство было имплантировано 15 пациентам, 14 из них имели диагноз ПР, а один – колбочковую дистрофию [59]. Примечательно, что восстановление зрительного восприятия с помощью имплантата наблюдалось только у 13 из 15 участников. У одного пациента устройство было частично повреждено во время имплантации, у другого имелась комбинация дефекта соединительной фольги и ошибок при установке, что привело к нефункционирующему чипу.

    Оценка остроты зрения с использованием колец Ландольта показала улучшение до 20/1111 и 20/546 у 2 из 15 пациентов. Однако в марте 2019 г. компания Retina Implant AG прекратила свою деятельность, что привело к завершению производства данного имплантата.

    Заключение

    На сегодняшний день ПР остается социально значимой патологией, диагностика и лечение которой представляют значительные сложности. В данной статье рассмотрены ключевые аспекты этиологии, патогенеза, клинических проявлений и подходов к лечению данного заболевания.

    В последние годы особое внимание уделяется развитию генной терапии, которая открывает перспективы для пациентов с наследственными заболеваниями сетчатки. В настоящее время единственным зарегистрированным методом лечения ПР является применение Voretigene neparvovec (Luxturna) у пациентов с мутацией гена RPE65. Однако большинство терапевтических стратегий все еще находятся на стадии доклинических исследований и требуют дальнейшего изучения перед возможным внедрением в клиническую практику.

    Информация об авторах

    Казакбаева Гюлли Мухаррамовна - заведующий отделом офтальмологической и медицинской эпидемиологии, кандидат медицинских наук, Уфимский НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, gyulli.kazakbaeva@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-0569-1264

    Низамутдинова Айгуль Маратовна – научный сотрудник отдела офтальмологической и медицинской эпидемиологии, Уфимский НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, i-aigul-u@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-2502-2313

    Суркова Валентина Константиновна – д.м.н., профессор, старший научный сотрудник отделения хирургии роговицы и хрусталика, Уфимский НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, ufaeyenauka@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-4964-263X

    Information about the authors

    Gyulli M. Kazakbaeva – Candidate of Medical Sciences, Head of the Department of Ophthalmological and Medical Epidemiology, Ufa Eye Research Institute, gyulli.kazakbaeva@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-0569-1264

    Aigul М. Nizamutdinova – scientific researcher of the Department of Ophthalmological and Medical Epidemiology, Ufa Eye Research Institute, i-aigul-u@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-2502-2313

    Valentina K. Surkova – Doctor of Medical Sciences, Professor, Senior Researcher of Corneal and Lens Surgery Department, Ufa Eye Research Institute, ufaeyenauka@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-4964-263X

    Вклад авторов в работу:

    Казакбаева Г.М. – написание текста, редактирование.

    Низамутдинова А.М. – концепция и дизайн исследования, написание текста, редактирование.

    Суркова В.К. – написание текста, редактирование.

    Аuthor’s сontribution:

    Kazakbaeva G.M. – text writing, editing.

    Nizamutdinova A.M. – concept and design of the study, text writing, editing.

    Surkova V.K. – text writing, editing.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Financial transparency: Аuthors have no financial interest in the submitted materials or methods.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Conflict of interest: None.

    Поступила 13.02.2025

    Переработана: 20.02.2025

    Принята к печати: 27.02.2025

    Originally received: 13.02.2025

    Final revision: 20.02.2025

    Accepted: 27.02.2025