Полипоидная хориоидальная васкулопатия: особенности и ответ на терапию бевацизумабом у пациентов европеоидной расы

    

    Введение

    Полипоидная хориоидальная васкулопатия (ПХВ) считается разновидностью неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (ВМД), однако существуют некоторые разногласия по поводу того, следует ли классифицировать ее как отдельную нозологическую единицу из-за различий в демографических и клинических особенностях (Laude A et al, 2010). Неоваскуляризация при ПХВ представляет собой аномальную ветвящуюся сосудистую сеть с аневризматическими расширениями, называемыми полипами (Wong CW et al, 2016). Распространенность полипоидной васкулопатии в различных регионах мира неодинакова. По оценкам специалистов, доля ПХВ среди пациентов азиатских национальностей с неоваскулярной ВМД составляет от 20 до 60% (Li Y et al, 2014). Напротив, у представителей европеоидной расы доля ПХВ значительно меньше и, как сообщается, составляет 8–30% случаев (Liew G et al, 2021).

    Ангиография с индоцианином зеленым (ICGA) считается наиболее надежным методом диагностики ПХВ, однако это исследование во многих странах не проводится рутинно, особенно в регионах, где это заболевание встречается редко. Флуоресцентная ангиография (ФАГ) – более распространенный метод визуализации, используемый для диагностики экссудативной ВМД. ФАГ может выявить наличие субретинальной жидкости и неоваскуляризации, но не позволяет четко визуализировать аневризматические поражения, что необходимо для постановки диагноза ПХВ. De Salvo G et al (2014) сообщили, что они смогли диагностировать ПХВ с чувствительностью 94,6% и специфичностью 92,9% на основании только данных оптической когерентной томографии (OCT): в пользу ПХВ свидетельствует наличие минимум трех из четырех нижеперечисленных признаков: множественные отслойки пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), отслойка ПЭС в виде острого пика, отслойка ПЭС в виде выемки и округлая гипорефлективная область под ПЭС. Liu R и соавт. (2016) диагностировали ПХВ с чувствительностью 89,4% и специфичностью 85,3% при наличии минимум двух из трех следующих признаков: отслойка пигментного эпителия, симптом «двойного слоя» и «протрузия в виде большого пальца» (thumb-like protrusion). Эти данные показывают, что ОСТ может быть очень полезным методом скрининга в тех регионах, где ICGA не выполняется рутинно.

    Оптическая когерентная томография с увеличенной глубиной визуализации (enhanced depth imaging optical coherence tomography, EDI-OCT) представляет собой неинвазивный метод визуализации хориоидальных структур. По данным EDI-OCT оказалось, что субфовеальная толщина хориоидеи (subfoveal choroidal thickness – SFCT) у пациентов с разными подтипами ВМД существенно отличается: при ПХВ она значительно выше, чем при типичной ВМД (Kim SW et al, 2011). Поэтому патогенез ПХВ связывают с застойными явлениями в сосудистой оболочке, которые сопровождаются увеличением толщины хориоидеи (Kuroiwa S et al, 2014). Тем не менее толщина хориоидеи при ПХВ может варьировать без статистически значимой взаимосвязи с клиническими особенностями, остротой зрения и результатами лечения (Venkatesh R et al, 2020). Shin JY и соавт. (2015) показали, что большая толщина хориоидеи при ПХВ ассоциировалась с худшими анатомическими результатами лечения, тогда как в глазах с тонкой хориоидеей наблюдалась наибольшая степень анатомического, но не функционального улучшения. Kong M и соавт. (2017) получили противоположные данные: ПХВ с тонкой сосудистой оболочкой чаще встречается у пациентов пожилого возраста и ассоциируется с менее выраженным улучшением после первых трех последовательных анти-VEGF-инъекций.

    Результаты исследований EVEREST-II и PLANET показали, что монотерапия анти-VEGF-препаратами (ранибизумабом и афлиберцептом) или в сочетании с фотодинамической терапией (ФДТ) дает отличные функциональные результаты при сроке наблюдения 1 год и, таким образом, является приемлемым вариантом начального лечения пациентов с ПХВ (Koh A et al, 2017; Lee WK et al, 2018). В других исследованиях, однако, сообщалось о более высокой частоте резистентности ПХВ к анти-VEGF-терапии (Stangos AN et al, 2010; Cho M et al, 2009), что позволяет предположить, что в этих случаях могут быть предпочтительны альтернативные методы лечения (Hatz K et al, 2014).

    Цель

    Изучить особенности полипоидной хориоидальной васкулопатии и ответ на терапию у пациентов европеоидной расы, в частности – на терапию бевацизумабом, оценить частоту резистентности к терапии, а также взаимосвязь между толщиной хориоидеи и реакцией на лечение.

    Материал и методы

    Проведен ретроспективный анализ электронных медицинских карт пациентов с ПХВ, лечившихся в офтальмологическом отделении Meir Medical Center (Израиль) в период с 2005 по 2020 г. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом.

    Из анализа исключались пациенты, ранее уже получавшие лечение по поводу ПХВ. Кроме того, были исключены пациенты с сопутствующими заболеваниями глаз, ограничивающими зрение, а также ранее перенесшие хирургическое вмешательство или травму глаз, за исключением неосложненной экстракции катаракты. Возраст пациентов составлял от 18 лет и старше; диагноз ПХВ был установлен специалистом по сетчатке на основании данных клинического осмотра и ОСТ, ФАГ и/или ICGA.

    Согласно правилам всех медицинских страховых компаний в Израиле, которые предписывают первую линию терапии препаратом бевацизумаб, все пациенты изначально получали одинаковое лечение в виде трех ежемесячных инъекций бевацизумаба. Пациенты, которые не завершили лечение в течение первых трех месяцев, пропустили или перенесли инъекции, а также те, кто наблюдался менее чем в течение 4 месяцев после обращения, были исключены. После трех инъекций по результатам контрольного обследования лечение бевацизумабом было продолжено или изменено по усмотрению лечащего специалиста. Пациенты с неполным набором данных также были исключены.

    Исследуемые параметры включали демографические данные, общий анамнез, офтальмологический анамнез и состояние хрусталика. Остроту зрения (ОЗ) регистрировали при поступлении, через 1 месяц после каждой из трех инъекций бевацизумаба и во время последнего контрольного визита. В эти же промежутки времени выполнялось исследование OCT с анализом толщины хориоидеи, центральной толщины сетчатки в макуле (ЦТС), наличия пахисосудов, наличия кровоизлияний, интраретинальной жидкости (ИРЖ) и субретинальной жидкости (СРЖ). Кроме того, регистрировались разновидности анти-VEGF-препаратов и количество анти-VEGF-инъекций, а также любые дополнительные медицинские процедуры, хирургические вмешательства или осложнения, возникшие в течение периода наблюдения.

    Все значения остроты зрения для статистического анализа были преобразованы в шкалу logMAR. Согласно рекомендациям Holladay и University of Freiburg, счет пальцев у лица приравнивался к 0,014/1,85, движение руки – 0,005/2,3, свето- ощущение – 0,0025/2,6 и слепота – 0,00125/2,9 (по десятичной шкале/по шкале logMAR). Для анализа категориальных переменных использовали критерий хи-квадрат, для сравнения непрерывных переменных между группами – Т-тест. Для анализа изменения с течением времени остроты зрения и ЦТС использовали парный t-тест. Корреляцию между постоянными переменными анализировали с использованием коэффициента корреляции Пирсона. Данные были проанализированы с использованием SPSS для Windows версии 21. Разница между группами считалась статистически значимой при значении p, равном 0,05.

    Результаты

    В исследование были включены 45 глаз 43 пациентов, проходивших лечение в клинике в период с 1 января 2005 г. по 31 декабря 2020 г. Среди них был 21 (48,8%) мужчина и 22 (51,2%) женщины; средний возраст на момент обращения составил 75±8,4 года (в диапазоне от 56 до 93 лет). Наиболее частыми системными сопутствующими заболеваниями были артериальная гипертензия (55,8%) и сахарный диабет (30%). Средний период наблюдения составил 10,3±6,5 месяцев.

    Анализ клинических данных при обращении. 25 (55,5%) глаз были факичными при поступлении, остальные 20 (44,5%) глаз были артифакичными. Диагноз ПХВ был поставлен специалистом по сетчатке только на основании характеристик ОСТ в 23 (51,1%) случаях, на основании ОСТ и ФАГ в 9 (20%) случаях, на основании ОСТ и ICGA в 3 (6,6%) случаях и на основании всех трех методов визуализации в 13 (22,3%) случаев.

    Средняя центральная толщина сетчатки в макуле на ОСТ-изображениях составила 402,1±130,8 мкм, средняя толщина хориоидеи – 228±76,9 мкм, пахисосуды присутствовали в 35 (77,3%) глазах. Субретинальная жидкость присутствовала в 39 (86,4%) глазах, интраретинальная жидкость – в 13 (27,3%) глазах, субмакулярные кровоизлияния – в 5 (11,4%) глазах.

    Анализ ответа на начальное лечение бевацизумабом. Все пациенты получали начальный курс терапии, включавший три ежемесячные инъекции бевацизумаба, и повторно обследовались через 4 недели после третьей инъекции. Острота зрения значительно улучшилась со среднего значения 0,59±0,5 logMAR при обращении до 0,49±0,5 (p=0,009), что соответствует увеличению остроты зрения на одну строку после начального курса терапии. Центральная толщина сетчатки в макуле значительно уменьшилась со среднего значения 402,1±130,8 мкм при обращении до 322,0±96,8 мкм (р=0,00).

    Количество случаев наличия субретинальной жидкости уменьшилось с 86,4% до 47,7% (p = 0,022). Количество случаев наличия интраретинальной жидкости уменьшилось с 27,3% до 13,5% (p< 0,001), а количество субмакулярных кровоизлияний также уменьшилось после трех инъекций с 11,4% до 9,10% (p = 0,01). Эти результаты представлены в таблице 1. Количество случаев наличия пахисосудов в течение этого времени не изменилось.

    Ответ на терапию сравнивали между глазами с наличием пахисосудов и без них, а также между глазами с увеличенной толщиной хориоидеи и с обычной толщиной (анализ проводился с учетом двух пороговых значений: выше и ниже 250 и 300 мкм). Корреляции между наличием пахисосудов или увеличением толщины хориоидеи и улучшением остроты зрения, ЦТС или любым другим параметром обнаружено не было(табл. 2). Примеры пациентов с пахихориоидеей и пахисосудами и без них представлены на рисунках 1 и 2.

    Анализ ответа на терапию в последующем периоде наблюдения. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 13,3±6,5 месяцев, в течение которых среднее количество интравитреальных инъекций составило 21,5±14,8. При этом после трех первоначальных инъекций бевацизумаба использовались препараты бевацизумаб, афлиберцепт и ранибизумаб. В 21 (46,6%) случае было продолжено лечение только бевацизумабом, 10 (22,2%) глаз были переведены на афлиберцепт, 5 (11,1%) глаз переведены на ранибизумаб и 9 (20%) глаз были пролечены как афлиберцептом, так и ранибизумабом. В 4 (8,8%) случаях в течение периода наблюдения была проведена экстракция катаракты. В 7 (15,5%) случаях при заключительном осмотре была выявлена фовеальная атрофия.

    При последнем наблюдении средняя острота зрения составляла 0,59 ± 0,6 logMAR, что существенно не отличалось от исходной (p = 0,698). Центральная толщина сетчатки в макуле составляла 305,2 ± 108,5 мкм, оставаясь значительно меньше, чем на исходном уровне при первом обращении (p< 0,001).

    Частота субмакулярных кровоизлияний значительно уменьшилась по сравнению с исходным уровнем (p = 0,001), а частота наличия субретинальной и интраретинальной жидкости не изменилась. Эти результаты представлены в таблице 1.

    Взаимосвязи между наличием пахисосудов или увеличением толщины хориоидеи с клиническим или анатомическим ответом на терапию обнаружено не было. Эти данные представлены в таблице 3.

 &nbsp;  Перевод на терапию афлиберцептом или ранибизумабом показал лучший ответ в отношении центральной толщины сетчатки в макуле по сравнению с продолжением инъекций бевацизумаба, со средним изменением ЦТС в 149,5 мкм и 46,2 мкм соответственно (p = 0,013). Статистически значимой разницы между этими группами в отношении изменения остроты зрения и наличия ИРЖ, СРЖ и кровоизлияний не было.

    Случаев эндофтальмита, кровоизлияния в стекловидное тело или отслойки сетчатки не наблюдалось; никому из пациентов не потребовалось хирургического вмешательства из-за осложнений ПХВ или интравитреальных инъекций.

    Обсуждение

    ПХВ, вероятно, является недо- оцененным и недостаточно диагностируемым заболеванием, особенно у пациентов неазиатского происхождения. В нескольких исследованиях сравнивали комбинированное лечение ПХВ анти-VEGF-инъекциями с ФДТ и монотерапии анти- VEGF-инъекциями. Результаты исследования EVEREST-II показали, что через 12 месяцев комбинированная терапия инъекциями ранибизумаба и ФДТ превосходила монотерапию ранибизумабом по максимально корригированной остроте зрения (МКОЗ) и по полной регрессии полипов при меньшем количестве инъекций. По результатам исследования PLANET пациенты, получавшие монотерапию афлиберцептом, достигли функционального улучшения и повышения остроты зрения более чем в 85% случаев. При этом критериям субоптимального ответа на ФДТ соответствовали менее 15% пациентов, поэтому потенциальную пользу от добавления ФДТ определить не удалось (Koh A et al, 2017; Lee WK et al, 2018). Тем не менее исследований, сравнивающих эффективность различных анти-VEGF-препаратов при ПХВ, немного, и остается неясным, может ли какой-либо анти-VEGF-препарат обеспечить лучшие результаты при этом заболевании.

    Gomi F и соавт. (2008) сообщили о результатах интравитреального введения бевацизумаба в 11 глазах с ПХВ со сроком наблюдения 3 месяца. После одной, двух или трех инъекций в большинстве глаз наблюдалось уменьшение экссудативных изменений, но полипоидные поражения полностью разрешились только в одном глазу. Lai TYY и соавт. (2008) также сообщили об эффективности интравитреальной терапии бевацизумабом в серии из 15 случаев ПХВ. После первых трех ежемесячных интравитреальных инъекций бевацизумаба 1,25 мг наблюдалось значительное улучшение как в отношении остроты зрения, так и в отношении толщины фовеолы. Chhablani JK и соавт. (2013) наблюдали 8 пациентов (9 глаз) с ПХВ, получавших первоначальную терапию бевацизумабом, и показали, что интравитреальные инъекции бевацизумаба помогают улучшить или сохранить зрение у пациентов с ПХВ, ранее не получавших симптоматического лечения.

    Отсутствие непосредственных сравнительных исследований анти-VEGF-монотерапии при лечении ПХВ затрудняет выбор первой линии терапии. Единственное исследование, в котором сравнивались два разных вида начальной анти-VEGF-монотерапии, провели Singh SR и соавт. (2019). Они наблюдали 16 глаз с ПХВ и пришли к выводу, что функциональные и анатомические результаты в отношении уменьшения отслойки ПЭС были лучше при использовании афлиберцепта по сравнению с бевацизумабом. У пациентов, получавших афлиберцепт, МКОЗ улучшилась примерно на 1,5 строки через 6 месяцев, в то время как у пациентов, получавших бевацизумаб, МКОЗ снизилась примерно на 2 строки.

    Hara C и соавт. (2016) сообщили о значительном улучшении МКОЗ у пациентов с ПХВ через 12 месяцев при монотерапии афлиберцептом. Аналогичным образом результаты исследования PLANET показали, что монотерапия афлиберцептом не уступает комбинации ФДТ плюс афлиберцепт. Прирост остроты зрения составил 10,7 против 10,8 букв по таблицам EDTRS (Lee WK et al, 2018). Saito M и соавт. (2014) считают, что переход с терапии ранибизумабом на афлиберцепт может быть полезен в резистентных случаях.

    В нашем исследовании все пациенты получали фиксированную начальную схему терапии: три ежемесячные инъекции бевацизумаба, повторное обследование проводилось через 4 недели после третьей инъекции. Острота зрения после начального лечения значительно улучшилась со средним улучшением на одну строку. Центральная толщина сетчатки в макуле также значительно уменьшилась, как уменьшилось и наличие субретинальной жидкости, интраретинальной жидкости и субмакулярных кровоизлияний. Согласно нашим результатам, монотерапия бевацизумабом была эффективной с хорошими функциональными и анатомическими результатами уже после трех ежемесячных инъекций и может быть обоснованно использована в качестве первой линии терапии у пациентов с ПХВ. Мы обнаружили также, что перевод на терапию афлиберцептом или ранибизумабом сопровождался лучшим ответом в отношении центральной толщины сетчатки в макуле по сравнению с продолжением инъекций бевацизумаба. Статистически значимой разницы между этими группами в отношении изменения остроты зрения и наличия ИРЖ, СРЖ и кровоизлияний не было. Отметим, что, возможно, эти случаи были более резистентными к терапии, так как на афлиберцепт или ранибизумаб могли быть переведены пациенты с недостаточным ответом на лечение бевацизумабом. Полученные результаты не свидетельствуют о превосходстве этих анти-VEGF-препаратов над бевацизумабом, поскольку их преимущество заключалось только в снижении ЦТС – явлении, хорошо известном при неоваскулярной ВМД, а также при других состояниях (Chhablani JK et al, 2013).

    Толщина хориоидеи при ПХВ может быть разной, и предыдущие исследования показали противоречивые результаты в отношении корреляции между толщиной хориоидеи, наличием пахисосудов и ответом на лечение (Venkatesh R et al, 2020; Shin JY et al, 2015; Kong M et al, 2017). Наши результаты показывают, что взаимосвязь между наличием пахисосудов или увеличением толщины хориоидеи и клиническим или анатомическим ответом на лечение отсутствует.

    Ограничения нашего исследования включают его ретроспективный характер и небольшой размер выборки. Тем не менее для пациентов европеоидной расы такой размер выборки ПХВ можно считать относительно большим. Кроме того, диагноз ЦВС не во всех случаях был основан на ФАГ и ICGA. Срок наблюдения и переход на терапию второй линии были вариабельными. Преимуществом нашего исследования является одинаковая первоначальная терапия во всех случаях.

    В заключение, настоящее исследование можно считать крупнейшим исследованием пациентов европеоидной расы с ПХВ, получавших фиксированную схему первой линии терапии в виде интравитреальной монотерапии бевацизумабом. По данным нашего исследования, этот режим обеспечивает удовлетворительные функциональные и анатомические результаты. Однако в случаях резистентности к терапии, когда первоначальные результаты были недостаточными, лучшие анатомические, но не функциональные результаты наблюдались после перехода на терапию второй линии ранибизумабом или афлиберцептом. Важно отметить, что взаимосвязи между толщиной хориоидеи или наличием пахисосудов и ответом на терапию обнаружено не было, что свидетельствует о диагностическом, а не прогностическом значении эти параметров.

    

    Zhalka FE, Moisseiev E, Rubowitz A. Polypoidal choroidal vasculopathy – characteristics and response to treatment with bevacizumab in caucasian patients. Int J Retina Vitreous. 2022;8(1): 82. doi: 10.1186/s40942-022-00432-x

    

    Материалы в рубрику «Практикующему врачу» подготовила врач-офтальмохирург, к.м.н., Михайлова Т.Н.