Поздняя реактивация ретинопатии недоношенных у подростка после введения ингибитора фактора роста эндотелия сосудов

    Введение

    С момента широкого внедрения ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (СЭФР) для лечения ретинопатии недоношенных (РН) все больше сообщений появляется о случаях поздней реактивации РН после использования данного метода лечения [1, 2]. По данным исследований выявлено, что случаи поздней реактивации вызваны областями персистирующей аваскулярной периферической сетчатки, которые продолжают быть источником продукции СЭФР еще долгое время после того, как первоначальное лечение ингибитором ангиогенеза закончилось. Сосудистые изменения при реактивации РН включают рецидивирующее расширение сосудов и/или извилистость, неоваскуляризацию, экстраретинальную фиброваскулярную пролиферацию [1]. Поздняя реактивация РН после лечения ингибитором СЭФР препаратами была описана через 4–24 месяца после лечения или в подростковом или взрослом возрасте [2–4].

    Цель

    Представить тактику лечения реактивации РН после интравитреального введения ингибитора СЭФР на примере клинического случая.

    Материал и методы

    Пациент С. 25.06.2013 года рождения, впервые поступил в отделение офтальмологии РДКБ в июне 2024 года. Из анамнеза известно, что мальчик родился на 31– 32-й неделе гестации с весом при рождении 1830 г. В возрасте 1,5 месяцев ребенку был поставлен диагноз: OU: ретинопатия недоношенных III стадия, активная фаза и проведено оперативное лечение — интравитреальное введение ингибитора СЭФР (ранибизумаб). В дальнейшем в возрасте 4 лет был поставлен диагноз: смешанный астигматизм, назначена очковая коррекция. Острота зрения с коррекцией была по данным выписки из медицинской карты 0,8–0,9.

    Со слов мамы, с января 2024 года мальчик стал жаловаться на снижение зрения левого глаза, к офтальмологу не обращались. При обращении к офтальмологу в июне 2024 г. была выявлена отслойка сетчатки на левом глазу. Мальчик был направлен на госпитализацию в РДКБ. В июне 2024 года мальчик находился на лечении в отделение офтальмологии РДКБ с диагнозом: OS: тотальная экссудативно-пролиферативная отслойка сетчатки на глазу с перенесенной РН, рубцовой фазой (состояние после введения ингибитора СЭФР), реактивация РН. OD: РН. рубцовая фаза, оперированная (состояние после введения ингибиторов СЭФР). OU: смешанный астигматизм. При поступлении: острота зрения правого глаза без коррекции составила 0,4, с коррекцией 0,8, левого глаза — 0,01. OD: патологии выявлено не было. На OS: в стекловидном теле взвесь и полиморфные плавающие полуфиксированные помутнения. Преретинально в центральных отделах и по периферии обширные полуоформленные фиброзные мембраны, частично прикрывающие центральные отделы.

    Глазное дно: границы диска зрительного нерва резко стушеваны с носовой стороны, не просматриваются с височной стороны, диск зрительного нерва деформирован, отмечается аномальный ход сосудов. От диска зрительного нерва к периферии к наружному отделу идет высокая, расширяющаяся к периферии отслоечная складка сетчатки. В остальных отделах отслойка сетчатки более плоская. Под сетчаткой просматривается желтоватого цвета экссудат, местами организовавшийся. На средней и крайней периферии обширные участки патологических с макроаневризмами новообразованных сосудов, экстраретинальная ткань. Сосуды резко расширены и извиты (рис. 1).

    Было проведено ультразвуковое и ОКТ исследования.

    По данным ОКТ: OD: средняя толщина нейроэпителия в фовеа и парафовеолярной области в норме (в фовеа — 273 мкм). Макулярный обьем в норме (7,72 мм3).

    Структура нейроэпителия не нарушена, фовеолярная депрессия определяется. Средняя толщина слоя нервных волокон в норме (средний показатель до 107 мкм). OS: средняя толщина нейроэпителия в фовеа увеличена до 324 мкм за счет фиброза.

    В макуле обширный фиброз, закрывающий всю центральную область. Макулярный объем увеличен (8,44 мм3). В заднем полюсе на средней и крайней периферии во всех секторах множественные отложения твердого экссудата. Вверху с височной стороны и внизу множественные микро- и макроаневризмы, аваскулярные зоны, вокруг которых участки отложения твердого экссудата, перифокально эпиретинальные мембраны и зоны ретиношизиса. Толщина слоя нервных волокон в норме (средний показатель до 95 мкм).

    Было проведено интравитреальное введение препарата Афлиберцепт («Эйлеа») и интенсивный курс общего и местного противовоспалительного лечения OS. Местное лечение проводилось через ретробульбарную ирригационную систему.

    Через две недели при повторной госпитализации при поступлении отмечалась положительная динамика по снижению сосудистой активности, а также уменьшению высоты и площади экссудативной отслойки сетчатки. Проведено витреоретинальное оперативное вмешательство: OS: cубтотальная витршвартэктомия, удаление эпиретинального фиброза, эндолазеркоагуляция. Проведен повторный курс консервативного лечения с постановкой ретробульбарной ирригационной системы (рис. 2).

    В динамике через месяц было проведено повторно ОКТ. Отмечалась выраженная положительная динамика со стороны OS: средняя толщина нейроэпителия в фовеа на верхней границе нормы (300 мкм). Макулярный объем увеличен (8,47 мм3).

    В дальнейшем мама на осмотр с ребенком не появлялась, и пациент был осмотрен только через 4,5 месяца в конце ноября 2024 года. Была выявлена отрицательная динамика со стороны правого глаза: реактивация РН и рекомендована повторная госпитализация.

    В начале декабря 2024 года мальчик повторно находился на лечении в РДКБ.

    При поступлении: острота зрения правого глаза снизилась до 0,7 с коррекцией, левого глаза повысилась до 0,4 с коррекцией. На OD: отмечались расширение и извитость сосудов, на средней периферии на границе сосудистых аркад в наружном отделе обширный участок эпи- и интраретинального фиброза с новообразованными неравномерно расширенными сосудами. На OS: выявлена выраженная положительная динамика. Плоская экссудативная отслойка сетчатки и участки новообразованных расширенных патологических с макроаневризмами извитых сосудов сохранялась в нижних и наружных отделах. На остальном протяжении сетчатка прилегла, включая центральную зону. Под сетчаткой просматривался частично организовавшийся экссудат.

    Было проведено оперативное лечение на OU: интравитреальное введение препарата Ранибизумаб («Луцентис») и повторный курс консервативной терапии с постановкой ретробульбарной ирригационной системы.

    Результаты и обсуждение

    Последняя госпитализация через месяц, в январе 2024 года. Острота зрения правого глаза восстановилась до 0,8 с коррекцией, левого глаза без динамики — 0,4 с коррекцией. При осмотре глазного дна на OD: отмечалась положительная динамика по значительному снижению сосудистой активности. Очаговые изменения без отрицательной динамики. На OS: сетчатка на всем протяжении прилегла. Под сетчаткой в некоторых отделах просматривался организовавшийся экссудат. По периферии в нижнем и наружных отделах участки новообразованных сосудов с экстраретинальной тканью. Во внутреннем отделе на средней и крайней периферии данные участки отграничены пигментированными лазеркоагулятами. Проведено оперативное лечение: OU: отграничительная лазеркоагуляция сетчатки.

    При осмотре через месяц отмечен положительный эффект по прилеганию сетчатки на OS и купирования активности процесса на OU. Но необходимо дальнейшее наблюдение.

    Существует множество сообщений о случаях поздней реактивации РН после лечения ингибитором СЭФР с часто разрушительными последствиями [2]. По данным многочисленных исследований установлено, что реактивация РН может произойти даже у подростков и взрослых. Реактивация наблюдается чаще после лечения ингибитором СЭФР, чем после спонтанной регрессии, и редко, если вообще происходит, после полной лазерной фотокоагуляции [1]. В нескольких исследованиях сравнивалась частота реактивации между различными анти-СЭФР агентами. При монотерапии ингибиторами СЭФР ранибизумаб имеет более высокие показатели реактивации, чем бевацизумаб [1].

    Патогенез поздней реактивации РН после интравитреального введения ингибиторами СЭФР связывают с комбинацией ишемии, прогрессирующей неоваскуляризации и хронической тракции [2]. В модели на крысах лечение ингибиторами СЭФР на основе антител нарушает нормальную васкуляризацию внутренних и более глубоких капиллярных русел сетчатки и приводит к рецидивирующей интравитреальной неоваскуляризации, потенциально за счет активации факторов, связанных с гипоксией [5].

    Кроме стандартных методов диагностики и визуализации при реактивации РН, применяют такие методики, как флюоресцентная ангиография (ФАГ) и оптическая когерентная томография (Spectralis-OCT).

    В исследованиях с использованием флуоресцентной ангиографии было показано, что анти-СЭФР агенты для лечения РН приводят к образованию аномальных сосудистых структур и аваскулярных областей в периферической сетчатке. Сообщается, что персистирующая периферическая аваскулярная сетчатка (PPAR) присутствует в 44–100 % глаз, обработанных интравитреальными анти-СЭФР-агентами. Активная ретинальная неоваскуляризация, повышенная сосудистая проницаемость и аномальные сосудистые структуры могут наблюдаться в 23,5–40 % случаев с PPAR [2].

    При проведении Spectralis-OCT при реактивации РН выявляются такие признаки, как преретинальные мембраны над кровеносными сосудами и под ними, утолщение сетчатки, аваскулярные зоны, витреомакулярная и витреоретинальная тракции, преретинальные и интраретинальные гиперрефлективные точки, зоны ретиношизиса и отслойки сетчатки [6].

    Клиническими проявлениями реактивация в позднем периоде могут быть прогрессирующие фиброваскулярные изменения и экссудативная отслойка сетчатки [7–9].

    В настоящее время нет четкого консенсуса относительно того, как и когда лечить реактивацию. По данным литературы, методами лечения являются: повторное интравитреальное введение анти-СЭФР, комбинация анти-СЭФР и лазерного лечения для неоваскуляризации, а при фиброваскулярной пролиферации или тракции стекловидного тела — витрэктомия с лазерным и интравитреальным введением анти-СЭФР [9].

    Заключение

    Учитывая существование после перенесенной РН пожизненного риска серьезных осложнений, включая рецидив РН в старшем возрасте спустя десятилетия, необходимо тщательное диспансерное наблюдение данной группы пациентов с использованием современных методов диагностики.

    Необходимо применение индивидуального подхода в случаях поздней реактивации РН после введения анти-СЭФР. В тяжелых случаях эффективна комбинированная методика: повторное интравитреальное введение анти-СЭФР, лазерная коагуляция сетчатки и витршвартэктомия.

    Необходимы дальнейшие исследования для характеристики реактивации РН, факторов риска и интервалов реактивации после анти-СЭФР, а также разработка стандартизированного протокола лечения поздней реактивации РН.