Рис. 1. Распределение частоты встречаемости различных подтипов макулярной неоваскуляризации в группе № 1 «Переключение на бролуцизумаб» (1A) и в группе № 2 «Переключение на фарицимаб» (1Б) * — значение статистически достоверно отличается между группами (p<0,05)
Рис. 2. Динамика частоты встречаемости различных типов жидкости до переключения (2A) и после переключения (2Б) в исследуемых группах; * — значение статистически достоверно отличается между группами (p<0,05)
Введение
Интравитреальное введение антиангиогенных препаратов является терапией первой линии при неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (нВМД).
Появление антиангиогенной терапии позволило снизить тяжесть потери центрального зрения у пациентов с нВМД и значительно улучшить результаты лечения. Однако у части пациентов наблюдается недостаточный ответ на лечение — сохраняются признаки активности заболевания при правильно выполняемом лечении. А в ряде случаев требуются частые инъекции, в том числе и ежемесячные, для сохранения достигнутого результата лечения. Поэтому в реальной клинической практике применяются стратегии переключения (switchтерапия), которая подразумевает смену препарата при недостаточном ответе на лечение или небольших интервалах между инъекциями.
Разработка современных препаратов направлена на создание новых молекул с разнонаправленным и пролонгированным действием, что позволит контролировать заболевание при минимальной инъекционной нагрузке. В России с 2021 года зарегистрирован и применяется препарат бролуцизумаб, который представляет собой сsFv фрагмент, состоящий из вариабельных доменов моноклонального антитела, и имеет самую низкую молекулярную массу. А с 2023 года в РФ используется препарат фарицимаб, который одновременно связывает фактор роста эндотелия сосудов A (VEGFA), а также ангиопоэтин 2 (Ang2), что дополнительно приводит к стабилизации сосудистой стенки. Эти два препарата чаще всего применяются для переключения при недостаточном ответе на лечение другими препаратами, самым распространенным из которых является препарат афлиберцепт в дозировке 2 мг. В конце 2025 года в России был зарегистрирован и начал применяться афлиберцепт в дозировке 8 мг, однако опыт его применения в РФ пока небольшой.
Прямых сравнительных рандомизированных исследований между препаратами не проводилось, однако в литературе опубликованы сравнительные исследования реальной клинической практики [1–6]. Также в литературе имеются данные о некотором преимуществе бролуцизумаба перед другими препаратами при лечении особого подтипа макулярной неоваскуляризации 1го типа — полипоидной хороидальной васкулопатии (ПХВ) [7–9].
Цель исследования
Сравнение эффективности бролуцизумаба и фарицимаба после переключения с других препаратов при недостаточном ответе на лечение нВМД в реальной клинической практике.
Материал и методы
На базе офтальмологического центра «Зрение» проведено ретроспективное сравнительное исследование, в которое был включен 121 пациент (126 глаз) с нВМД и разными подтипами макулярной неоваскуляризации, ранее получавшие лечение другими ингибиторами ангиогенеза с недостаточным ответом на лечение. В зависимости от препарата, на который производилось переключение, все пациенты были разделены на две группы, сопоставимые по полу и возрасту. Исходная острота зрения, толщина центральной зоны сетчатки и среднее значение интервала между инъекциями на момент переключения достоверно не отличались между группами (таб. 1). В первую группу вошли 70 пациентов (74 глаза), которым переключение проводилось на бролуцизумаб (Группа № 1 «Переключение на бролуцизумаб»). До переключения в среднем было выполнено 14 ± 10 инъекций, большинство пациентов ранее получали препарат афлиберцепт 2 мг.
В этой группе на 9 глазах (12 %) после переключения была выполнена загрузочная фаза из 3 ежемесячных инъекций, а далее пациенты получали лечение в режиме Treat and extend (TAE). В большинстве случаев (65 глаз [88 %]) после переключения пациенты продолжали получать лечение в режиме TAE. Всего было выполнено 627 инъекций бролуцизумаба в группе № 1 (в среднем 9 ± 4 инъекции в каждый глаз). Вторую группу составил 51 пациент (52 глаза), которым переключение проводилось на фарицимаб (Группа № 2 «Переключение на фарицимаб»). До переключения в среднем было выполнено 18 ± 10 инъекций, большинство пациентов ранее получали препарат афлиберцепт 2 мг.
В этой группе на 4 глазах (8 %) после переключения была выполнена загрузочная фаза из 4 ежемесячных инъекций, а далее пациенты получали лечение в режиме Treat and extend (TAE). В большинстве случаев (48 глаз [92 %]) после переключения пациенты продолжали получать лечение в режиме TAE. Всего было выполнено 516 инъекций фарицимаба в группе № 2 (в среднем 10 ± 4 инъекции в каждый глаз). Срок наблюдения после переключения составил от 6 месяцев до 4 лет (в среднем 23 ± 11 месяцев).
Всем пациентам проводилось стандартное офтальмологическое обследование, а также оптическая когерентная томография сетчатки (ОКТ) на томографе Сirrus 5000 (Carl Zeiss), которая повторялась на каждом визите.
По результатам ОКТ оценивали количественный параметр — центральную толщину сетчатки (ЦТС), а также качественные параметры, такие как наличие субретинальной жидкости (СРЖ), интраретинальной жидкости (ИРЖ), жидкости под пигментным эпителием сет
Рис. 3. Клинический пример переключения на бролуцизумаб при полипоидной хороидоваскулопатии (пояснения в тексте): А — на момент переключения выполнена инъекция бролуцизумаба № 1; Б — через 6 недель выполнения инъекция бролуцизумаба № 2; B — через 6 недель выполнения инъекция бролуцизумаба № 3; Г — через 8 недель выполнена инъекция бролуцизумаба № 4; Д — через 10 недель выполнена инъекция бролуцизумаба № 5%; Е — через 12 недель выполнена инъекция бролуцизумаба № 6
Таблица 1 Исходные характеристики исследуемых групп
Статистическая обработка полученных данных выполнялась с использованием программы Statistica 10,0. Все результаты описательной статистики представлены как среднее значение ± стандартное отклонение. При статистическом анализе использовались параметрические и непараметрические методы обработки данных.
Для проверки гипотезы о равенстве двух средних использовался Tкритерий Стьюдента для зависимых и независимых выборок. При оценке достоверности различий показателей, которые были представлены в процентах, применялся критерий согласия χ2. Разницу считали статистически значимой при p<0,05.
Результаты и обсуждение
Острота зрения в 1й и 2й группах исходно не отличалась между группами и составляла 0,53 ± 0,22 и 0,55 ± 0,26 соответственно (р=0,73). После переключения в обеих группах острота зрения достоверно не изменилась по сравнению с исходными данными и составила 0,56 ± 0,23 в 1й группе и 0,50 ± 0,25 во 2й группе, а также не отличалась между группами (p>0,05).
Исходные значения ЦТС на момент переключения достоверно не отличались между группами и составляли 275 ± 77 мкм и 273 ± 75 мкм в 1й и 2й группах соответственно (р=0,88). После переключения средние значения ЦТС достоверно снизились в обеих группах до 249 ± 51 мкм и 243 ± 59 мкм в 1й и 2й группах соответственно (p<0,05), а между группами средние значения достоверно не отличались (р=0,48).
Распределение глаз по типам макулярной неоваскуляризации (МНВ) представлено на рис. 1. В обеих группах преобладал 1й тип МНВ, однако в группе № 1 частота встречаемости ПХВ была больше. Это связано с тем, что с учетом имеющихся данных литературы и собственного клинического опыта для переключения при ПХВ врачи клиники преимущественно выбирали препарат бролуцизумаб.
Частота встречаемости и динамика различных типов жидкости до и после переключения представлена на рис. 2. Исходно в обеих группах до переключения преобладала СРЖ, а в группе переключения на бролуцизумаб частота встречаемости жидкости под ПЭС была достоверно выше по сравнению со 2й группой (p<0,001).
Вероятнее всего, это связано с тем, что в этой группе было больше пациентов с ПХВ, которая протекает тяжелее и характеризуется наличием больших многоконтурных отслоек пигментного эпителия с персистенцией жидкости под ПЭС, а также сложнее поддается лечению ингибиторами ангиогенеза. После переключения в группе № 1 достоверно снизилась частота встречаемости СРЖ и жидкости под ПЭС, а в группе № 2 достоверно уменьшилась частота встречаемости всех типов жидкости по сравнению с данными на момент переключения (p<0,05).
Средние значения интервалов между инъекциями на момент переключения достоверно не отличались между группами и составляли 6,4 ± 2,2 и 7,1 ± 2,2 недели в 1й и 2й группах соответственно (р=0,10). После переключения средние значения интервалов между инъекциями достоверно увеличились в обеих группах до 10,0 ± 4,0 и 10,1 ± 2,7 недель в 1й и 2й группах соответственно (p<0,001), а между группами достоверных отличий выявлено не было (p=0,92).
При оценке нежелательных явлений в группе № 1 «Переключение на бролуцизумаб» было выявлено 2 случая внутриглазного воспаления (2,7 %), скомпенсированных впоследствии медикаментозно. В группе № 2 «Переключение на фарицимаб» нежелательных явлений выявлено не было.
На рис. 3 представлен клинический пример переключения на бролуцизумаб у пациента с полипоидной хороидоваскулопатией (пациент К., жен., 75 лет, из группы № 1). До переключения пациентке было выполнено 29 инъекций афлиберцепта 2 мг, максимально достигнутый интервал был 8 недель, однако при этом наблюдалась отрицательная динамика, появилась СРЖ, увеличилась высота ОПЭ (рис. 3А). После переключения две последующие инъекции выполнены с интервалом 6 недель, после чего отмечалась положительная динамика: регресс субретинальной жидкости и уменьшение ОПЭ (рис. 3Б, В). Последующие три инъекции выполнялись в режиме TAE с постепенным увеличением интервала с шагом в 2 недели (рис. 3Г, Д, Е). Таким образом, после переключения на бролуцизумаб удалось подавить признаки активности заболевания и расширить интервал между инъекциями до 12 недель.
Заключение
По данным нашего исследования у пациентов с неоваскулярной формой ВМД и недостаточным ответом на предшествующее лечение ингибиторами ангиогенеза стратегии переключения на бролуцизумаб или фарицимаб показали одинаковую эффективность.
В результате переключения улучшились анатомические показатели, и увеличился интервал между инъекциями, функциональные показатели остались без изменения. Больший риск внутриглазного воспаления в нашем исследовании был ассоциирован с применением бролуцизумаба.
