Препарат Miltefosine в лечении тяжелого, резистентного к другой терапии акантамебного кератита

     Акантамебный кератит – инфекционное заболевание роговицы, которое в основном встречается у пользователей контактных линз; заболевание часто принимает тяжелое затяжное течение. На ранней стадии достаточно эффективно традиционное лечение, включающее инстилляции хлоргексидина 0,02% и полигексаметилен бигуанида 0,02%, которые входят в состав некоторых растворов для контактных линз (Arnalich-Montiel F. et al., 2012). При отсутствии динамики к терапии добавляют противогрибковые препараты и системные диамидины (Gupta S. et al., 2011). Дополнительные меры включают кросслинкинг и трансплантацию роговицы (Arnalich-Montiel F. et al., 2018). Однако, по мнению многих специалистов, в последние годы акантамебный кератит стал протекать более агрессивно, и во многих случаях лечение оказывается неэффективным: болезнь прогрессирует или рецидивирует (Roozbahani M. et al., 2018).

    Miltefosine (Profunda Pharmaceuticals, Orlando, Florida, USA) – это уникальное антиакантамебное лекарственное средство (алкилфосфохолин), которое впервые было одобрено ассоциацией FDA для лечения висцерального лейшманиоза, а позднее показало достаточно высокую in vitro активность против акантамеб (Schuster F.L. et al., 2006). В комбинации с другими препаратами miltefosine успешно используется в терапии системной акантамебной инфекции, например, при лечении гранулематозного амебного энцефалита (Salameh A. et al., 2015). Хотя в офтальмологии miltefosine официально не одобрен, в литературе описаны единичные случаи его применения для лечения акантамебного кератита (Tavassoli S. et al., 2018; Dewan N. et al., 2019).

    Авторы данного сообщения представили результаты лечения препаратом miltefosine 15 пациентов с устойчивым к традиционной терапии акантамебным кератитом. У пациентов наблюдалась инфильтрация роговицы, сгустки в передней камере, субэпителиальные инфильтраты, истончение роговицы и склерит.

    Все пациенты сначала получали активную терапию бигуанидами и/или диамидинами или азолами без признаков улучшения. У пяти пациентов была выполнена кератопластика. По словам авторов, miltefosine назначался «от безысходности», как последний шанс сохранить глаз после того, как были испробованы все другие доступные способы лечения.

    В большинстве случаев (11 из 15, 73.3%) после начала приема miltefosine отмечалось ухудшение состояния пораженного глаза. Воспаление усиливалось, как правило, к 3-й неделе терапии (от 2 до 5) и продолжалось около 2 недель (1–3). Однако местное и/или системное назначение стероидов помогло купировать воспаление во всех случаях (рис.). У двух пациентов после купирования воспаления имелось выраженное истончение роговицы, в одном случае – прогрессирующее, которое потребовало проведения кератопластики. Десять пациентов (66,7%) отметили существенное уменьшение боли в глазу в течение первых дней приема miltefosine.

    Шести пациентам были проведены неоднократные курсы терапии препаратом miltefosine. Пяти из них между курсами терапии была выполнена кератопластика. В четырех случаях в иссеченной ткани роговицы были обнаружены цисты акантамеб, поэтому им были назначены повторные курсы терапии.

    У большинства пациентов после окончания терапии сохранялось остаточное зрение: в 73,3% случаев итоговая острота зрения составила счет пальцев у лица и выше. У одного пациента после проведения кератопластики наблюдалось прорастание эпителия в переднюю камеру, в связи с чем была выполнена энуклеация. При гистопатологическом исследовании энуклеированного глаза цисты акантамеб выявлены не были.

    Пациенты хорошо переносили терапию препаратом miltefosine 50 мг 2 раза в день. Основными побочными эффектами приема miltefosine были гастроинтестинальные нарушения. У двух пациентов на фоне терапии было выявлено нарушение функции печени, после чего прием препарата был прекращен. У одной пациентки развилась пневмоцистная пневмония с острой почечной недостаточностью. Предположительно, это было связано с системным приемом кортикостероидов.

    Пациенты с акантамебным кератитом остро нуждаются в новых эффективных лекарственных средствах. Большинству пациентов, включенных в данное исследование, miltefosine был назначен «от безысходности», что подчеркивает тяжесть воспаления и неэффективность традиционной терапии. Эффективность местной терапии препаратом miltefosine при акантамебном кератите кажется сомнительной (Bagga B. et al., 2019), однако системная терапия в данном исследовании дала достаточно хорошие результаты.

    Хотя всех пациентов можно считать полностью вылечившимися, лечение все же нельзя назвать очень успешным. Большинству больных на том или ином этапе лечения потребовалась пересадка роговицы. У одного пациента пришлось выполнить энуклеацию. Два пациента прекратили терапию по причине нарушения функции печени. Еще одна пациентка прекратила терапию в связи с развитием пневмонии на фоне комбинированного лечения препаратом miltefosine и кортикостероидами.

    Интересно, что после начала приема препарата miltefosine у большинства пациентов воспаление сначала усиливалось. Природа воспаления при акантамебном кератите остается не конца изученной, однако авторы предположили, что воспаление представляет собой иммунный ответ на присутствие паразитов. Возможно, что после гибели паразитов под действием препарата miltefosine, их ткань становится более антигенной, в связи с чем и происходит усиление воспаления. Кортикостероиды модифицируют иммунный ответ, после чего воспаление стихает.

    Другой интересной находкой стало значительное облегчение болевого синдрома у большинства пациентов, которое отмечалось буквально в первые дни после начала терапии. Боль уменьшалась несмотря на отсутствие клинических признаков улучшения.

    В целом, при акантамебном кератите, устойчивом к традиционной терапии, лечение препаратом miltefosine оказалась достаточно эффективным и безопасным. Офтальмологи должны быть готовыми к временному ухудшению состояния пациентов на фоне терапии, которое хорошо купируется стероидами.

    Praneetha Thulasi, Hajirah N. Saeed, Christopher J. Rapuano et al. Oral Miltefosine as salvage therapy for refractory Acanthamoeba keratitis. Am J Ophthalmol. 2021;223: 75–82.