Профилактика роговичных осложнений послеоперационного адъювантного применения антиметаболитов после непроникающей глубокой склерэктомии

    Актуальность

    Задача пролонгации гипотензивного эффекта антиглаукомных операций в настоящее время решается как с помощью модификации хирургической техники, использования различных дренажей, шунтов и клапанных устройств, так и с помощью специфических методов фармакологической модификации раневого процесса [1–4]. В частности, применение антиметаболитов в хирургии глаукомы нашло широкое применение как в виде интраоперационного воздействия, так и в виде послеоперационных инъекций, достоверно снижающих вероятность рубцевания склеры в зоне операции [5–8]. Основными препаратами, используемыми для этих целей, являются митомицин С и 5-фторурацил. Субконъюнктивальное применение 5-фторурацила в послеоперационном периоде ингибирует деление фиброцитов, улучшает долгосрочный прогноз за счет пролонгации гипотензивного эффекта как при традиционных операциях фильтрующего типа, так и при различных вариантах дренажной и клапанной хирургии глаукомы [9–13]. По данным рандомизированных исследований, субконъюнктивальное применение 5-фторурацила в 2 раза (с 50 до 27%) снижает риск неуспеха фильтрующих операций в группе высокого риска в течение первого года наблюдения [14].

    В то же время использование цитостатиков ассоциировано с высоким риском роговичных осложнений, поскольку попадание даже минимальных доз препарата на поверхность глаза ингибирует деление клеток эпителия роговицы и приводит к развитию эпителиопатии и эрозии роговицы [14, 15]. Описаны случаи формирования гиперплазии конъюнктивы [16], лимбальной недостаточности и нарастания конъюнктивы на роговицу [17].

    Развитие роговичных осложнений приводит к снижению зрения и качества жизни пациента, увеличивает количество визитов к врачу и финансовых затрат со стороны государства и пациента.

    Цель

    Оценить клинико-функциональную эффективность мероприятий по профилактике роговичных осложнений непроникающей глубокой склерэктомии (НГСЭ) с послеоперационным адъювантным применением 5-фторурацила по сравнению с контрольной группой.

    Материал и методы

    Работа выполнена в дизайне ретроспективного сравнительного исследования в 2 группах. Критерии включения: (1) пациенты с открытоугольной глаукомой, (2) которым выполнена НГСЭ и (3) не менее 1 субконъюнктивальной инъекции 5-фторурацила в послеоперационном периоде. Критерии исключения: (1) хирургические антиглаукомные вмешательства в анамнезе, (2) заболевания конъюнктивы и роговицы, выявленные до операции, (3) нахождение под наблюдением менее 28 дней после операции. При выполнении операции на 2 глазах у одного пациента в исследование включали глаз, прооперированный первым. В 1-ю группу включали пациентов, которым в послеоперационном периоде производилось субконъюнктивальное введение 5-фторурацила в объеме 0,1 мл (5 мг) в нижнем секторе конъюнктивы; во 2-ю группу включали пациентов, которым субконъюнктивальные инъекции 5-фторурацила выполнялись по модифицированной методике с профилактикой роговичных осложнений. Введение цитостатиков off-label обосновывалось в медицинской документации и утверждалось решением Врачебной комиссии.

    Материалом для анализа служили клинические данные, представленные в стационарных и амбулаторных медицинских картах пациентов, прооперированных по поводу глаукомы методом НГСЭ в отделении офтальмологии ФБУЗ ПОМЦ ФМБА России в период с января 2013 г. по декабрь 2021 г. Выбор данного временнó- го отрезка был основан на стандартизации хирургической техники, послеоперационного ведения пациентов и принципов ведения первичной медицинской документации в отделении, включая объективную регистрацию всех нежелательных явлений, начиная с января 2013 г.

    Показанием к операции являлось недостижение целевого уровня внутриглазного давления в условиях максимальной местной гипотензивной терапии. Техника выполнения НГСЭ соответствовала классической методике С.Н. Федорова и В.И. Козлова [17]. После операции пациенты получали в инстилляциях антибиотик (тобрамицин 0,3% 14 дней), стероидные (дексаметазон 0,1% в течение 8 недель по убывающей схеме) и нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин 0,3% в течение 5 недель).

    Всех пациентов обследовали на 3-и, 7-е (±1 день), 28-е (±2 дня) сутки после операции или чаще в зависимости от клинических показаний. На каждом визите проводили визометрию, офтальмотонометрию, биомикроскопию, окрашивали роговицу и конъюнктиву флуоресцеином, определяя наличие наружной фильтрации и дефектов эпителия роговицы.

    С 4–5-х суток после операции при отсутствии наружной фильтрации пациентам выполнялись субконъюнктивальные инъекции 5-фторурацила в объеме 0,1 мл (5 мг) в область фильтрационной подушечки. Начиная с 2016 г., с целью профилактики роговичных осложнений введение 5-фторурацила осуществляли следующим образом. Сначала при осмотре пациента после НГСЭ определяли локализацию склерального лоскута, затем на расстоянии порядка 5–10 мм от края склерального лоскута выполняли пункцию конъюнктивы, иглу диаметром 30G проводили в субконъюнктивальном пространстве до места расположения лоскута, где в субконъюнктивальное пространство вводили 0,1 мл 5-фторурацила.

    Затем инъекционную иглу извлекали, сразу после чего место инъекции орошали стерильной водой для инъекций из шприца с тупоконечной иглой в объеме порядка 10–20 мл. Затем в конъюнктивальную полость инстиллировали раствор антибиотика, а также репарант (дексапантенол 5%) или кератопротектор (карбомер 0,2%).

    При анализе учитывали пол, возраст, количество применяемых местных гипотензивных препаратов до операции, количество выполненных инъекций 5-фторурацила, наилучшую корригированную остроту зрения (НКОЗ) и уровень внутриглазного давления (ВГД) при измерении по Маклакову грузиком массой 10 г до и спустя 4 недели после операции. Отмечали наличие наружной фильтрации, цилиохориоидальной отслойки, а также роговичных осложнений, определяемых как прокрашиваемые флуоресцеином дефекты эпителия, в течение 28 дней после вмешательства. Анализировали количество визитов к врачу в течение первых 4 недель после операции.

    Статистический анализ проводился с помощью пакета статистических программ Minitab 14 (Minitab, Inc., США). Непрерывные переменные представлены как M±SD, где M – среднее арифметическое, SD – стандартное отклонение. Нормальность распределения оценивали с помощью графиков квантилей и критерия Шапиро – Уилка. Для проверки значимости различий непрерывных переменных в двух исследуемых группах при соответствии выборки нормальному распределению применяли t-критерий Стьюдента для независимых выборок. Категориальные бинарные переменные сравнивали с помощью критерия χ2 Пирсона. Принятый уровень значимости 5% (p<0,05).

    Результаты

    В исследование были включены 277 пациентов (277 глаз), прооперированных методом НГСЭ с января 2013 г. по декабрь 2021 г., в том числе 101 пациент (101 глаз) в 1-й группе, где производилось субконъюнктивальное введение 5-фторурацила по стандартной методике, и 176 пациентов (176 глаз) во 2-й группе, где субконъюнктивальное введение 5-фторурацила выполнялось с профилактикой роговичных осложнений. Модифицированная техника применялась ко всем пациентам, которым вводился 5-фторурацил, начиная с 2016 г., что объясняет неравномерное распределение пациентов по группам.

    Группы не отличались по демографическим характеристикам и имели близкие значения параметров остроты зрения, ВГД и количества препаратов местной гипотензивной терапии до операции (табл. 1).

    В послеоперационном периоде частота развития наружной фильтрации и цилиохориоидальной отслойки статистически значимо не отличалась в исследуемых группах (табл. 2). Пациентам из 1-й группы было выполнено от 1 до 5 инъекций (2,97±1,20) 5-фторурацила, во 2-й группе – от 1 до 5 инъекций (3,16±1,13) (p=0,187).

    Прокрашиваемые флуоресцеином дефекты эпителия роговицы статистически значимо чаще определялись в 1-й группе (38,6%) по сравнению со 2-й группой (7,4%) (р<0,001).

    Спустя 4 недели после операции уровень ВГД во 2-й группе, где применялась профилактика роговичных осложнений, был статистически значимо ниже, чем в 1-й группе (p=0,042). Снижение ВГД в 1-й группе составило 25,5%, во 2-й группе – 31,5%. Через 4 недели после вмешательства НКОЗ в группах статистически значимо отличались, демонстрируя лучшие показатели во 2-й группе (р<0,001) (рисунок). Средняя потеря НКОЗ составила 1,9 строки в 1-й группе и 1,3 строки во 2-й группе.

    Количество обращений к врачу в течение первого месяца после операции во 2-й группе было на 0,6 визита меньше, чем в 1-й группе (р=0,002).

    Обсуждение

    В настоящей работе показана высокая эффективность простого и доступного способа, позволяющего статистически значимо снизить частоту развития роговичных осложнений и улучшить клинико-функциональный результат НГСЭ с адъювантным субконъюнктивальным введением 5-фторурацила.

    5-Фторурацил (5-FU) представляет собой аналог пиримидина, который избирательно ингибирует синтез ДНК в фазах S и G2 клеточного цикла, приостанавливая деление клеток, блокирует синтез РНК и антитела к фактору роста эндотелия сосудов [19]. Проблема вредного воздействия цитостатиков на здоровье пациента и медицинского персонала широко обсуждается, но способы профилактики в основном направлены на совершенствование организационных мероприятий, использование приточно-вытяжной вентиляции, раздельный сбор отходов [20, 21]. Для локального решения данной задачи предлагается снижение дозы препарата или модификации способа его введения [22]. В частности, предложены различные модификации способа, представленного в работе C. Traverse и соавт., который осуществляется следующим образом [15, 22, 23]. Иглу 30G вводят под конъюнктиву до ее втулки, чтобы ввести препарат как можно дальше от места пункции, при извлечении иглы на точку введения оказывают легкое давление с помощью хирургической губки или ватного аппликатора. На наш взгляд, давление на место пункции краем хирургической губки или ватного аппликатора повышает степень и площадь травматизации эпителия конъюнктивы и создает дополнительный риск рефлюкса препарата, в то же время полная абсорбция препарата подобным способом неосуществима. В результате частота развития дефектов роговицы после субконъюнктивального введения стандартной дозы 5-фторурацила, по данным C. Reiter и соавт., достигает 47% [15], что заметно отличается от полученных в настоящем исследовании результатов. Снижение частоты эрозий до 13%, достигнутое C. Traversе и соавт., нельзя считать сопоставимым, поскольку в данной работе введение 5-фторурацила производилось в нижнем квадранте конъюнктивы, противоположном месту операции, что значительно снижает не только риск осложнений, но и доступность препарата в зоне фильтрационной подушечки [23].

    Важным результатом настоящего исследования является статистически значимое улучшение клинико-функциональных результатов хирургии глаукомы. Частое развитие эрозий роговицы у пациентов 1-й группы требовало изменения схемы фармакотерапевтического сопровождения, в частности, временной отмены стероидных противовоспалительных препаратов, использования мягких контактных линз и кератопротекторов. Кроме того, в ряде случаев это приводило к отказу от плановых инъекций 5-фторурацила. В результате на время лечения роговичных осложнений снижалась противовоспалительная и антипролиферативная поддержка, препятствующая рубцеванию в зоне фильтрационной подушечки, что отразилось на гипотензивном эффекте операции. Уменьшение частоты осложнений, вызывающих зрительные жалобы и болевой синдром, повышает качество жизни и удовлетворенность пациента оказанием медицинской помощи. Минимизация потерь остроты зрения сокращает сроки послеоперационной реабилитации и временной нетрудоспособности. Полученные нами результаты снижения нуждаемости в амбулаторных обращениях и ассоциированный медико-экономический эффект можно считать недооцененным, поскольку в период с 2016 по 2021 г. постепенно уменьшался средний срок пребывания пациента в стационаре при выполнении НГСЭ с 4 до 1 койко-дня, что потребовало назначения дополнительного приема пациента на 3-и сутки после операции. Однако за счет использования профилактических мероприятий среднее количество визитов не только не выросло, но и статистически значимо уменьшилось на 0,6 визита.

    Помимо очевидной клинической значимости и снижения качества жизни, связанных с роговичными осложнениями, следует учитывать влияние 5-фторурацила на морфологию эпителия. По данным импрессионной цитологии, субконъюнктивальное применение 5-фторурацила без специфических мер профилактики приводит к развитию плоскоклеточной метаплазии, ядерной атипии и апоптозу клеток эпителия конъюнктивы более чем у 60% пациентов [24]. К механизмам развития клеточных аномалий относят активацию каспазы-8 и каспазы-9, снижение митохондриального мембранного потенциала, повышение активности гена р21 и Bcl- 2-зависимого пути передачи сигнала [25].

    Проблема роговичных осложнений применения цитостатиков, на наш взгляд, является одной из ведущих причин сложившегося противоречия между доказанным пролонгирующим эффектом 5-фторурацила, неугасающим интересом исследователей к возможностям его применения как монопрепарата и в различных комбинациях, с одной стороны [26–28], и снижением частоты его применения в реальной клинической практике с 39% в 2002 г. до 0,8% в 2016 г. – с другой [29]. Применение предложенного способа может значительно улучшить профиль безопасности послеоперационного применения антиметаболитов в хирургии глаукомы, способствуя более широкому использованию 5-фторурацила практикующими офтальмологами и улучшению долгосрочного прогноза по зрению для пациентов с глаукомой.

    Заключение

    Предлагаемая модификация способа субконъюнктивального введения 5-фторурацила после НГСЭ снижает риск развития дефектов эпителия роговицы с 38 до 13%.

    Профилактика роговичных осложнений значимо улучшает клинико-функциональные результаты хирургии глаукомы, снижает послеоперационную потерю остроты зрения с 1,9 до 1,3 строки и обеспечивает на 6% более выраженный гипотензивный эффект НГСЭ по итогам 4 недель наблюдения. Кроме того, внедрение профилактических мероприятий статистически значимо снижает количество обращений пациента к врачу в течение первого месяца после операции.

    

    Информация об авторах

    Сергей Николаевич Светозарский, врач-офтальмолог, к.м.н., svetozarskij@rambler.ru, https://orcid.org/0000-0002-7472-4883

    Андрей Николаевич Андреев, заведующий офтальмологическим отделением, dr-andreev@inbox.ru, https://orcid.org/0000-0002-9891-9730

    Александр Владимирович Швайкин, врач-офтальмолог, shvai@ bk.ru, https://orcid.org/0000-0001-5642-6420

    Светлана Валентиновна Щербакова, врач-офтальмолог, svetlanaoculist@rambler.ru, https://orcid.org/0000-0001-7129-274X

    Information about the authors

    Sergey N. Svetozarskii, Ophthalmologist, PhD in Medicine, svetozarskij@ rambler.ru, https://orcid.org/0000-0002-7472-4883

    Andrei N. Andreev, Head of Ophthalmology Department, dr-andreev@ inbox.ru, https://orcid.org/0000-0002-9891-9730

    Aleksandr V. Shvaikin, Ophthalmologist, shvai@bk.ru, https://orcid.org/0000-0001-5642-6420

    Svetlana V. Scherbakova, Ophthalmologist, svetlanaoculist@rambler.ru, https://orcid.org/0000-0001-7129-274X

    Вклад авторов в работу:

    С.Н. Светозарский: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    А.Н. Андреев: сбор, анализ и обработка материала, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    А.В. Швайкин: сбор, анализ и обработка материала, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    С.В. Щербакова: сбор, анализ и обработка материала, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Authors’ contribution:

    S.N. Svetozarskii: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of material, statistical data processing, writing, editing, final approval of the version to be published.

    A.N. Andreev: collection, analysis and processing of material, editing, final approval of the version to be published.

    A.V. Shvaikin: collection, analysis and processing of material, editing, final approval of the version to be published.

    S.V. Scherbakova: collection, analysis and processing of material, editing, final approval of the version to be published.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.

    Поступила: 12.10.2023

    Переработана: 10.01.2024

    Принята к печати: 26.01.2024

    Originally received: 12.10.2023

    Final revision: 10.01.2024

    Accepted: 26.01.2024