Рис. 1. Прогрессирующее асептическое расплавление роговицы на фоне сопутствующего лейкоза крови и неоднократной химиотерапии: a) на оптической когерентной томографии (ОКТ) переднего отрезка правого глаза визуализируется парацентральный язвенный дефект; б) на пахиметрической карте OD визуализируется истончение роговицы до 462 мкм в парацентральной зоне, ниже центра роговицы; в) резкое истончение роговицы правого глаза (предесцеметоцеле); г) интраоперационная ОКТ переднего отрезка глаза: OD предесцеметоцеле роговицы
Fig. 1. Progressive aseptic melting of the cornea in patient with concomitant blood leukemia and repeated chemotherapy: а) оptical coherence tomography (OСT) of the anterior segment of the right eye shows a paracentral ulcerative defect; б) the pachymetric OD map visualizes thinning of the cornea up to 462 microns in the paracentral zone, below the center of the cornea; в) sharp thinning of the cornea of the right eye (preDescemetocele); г) intraoperative OСT of the anterior segment of the eye: OD of preDescemetocele of the cornea
Рис. 2. Прогрессирующее асептическое расплавление роговичного трансплантата на фоне сопутствующего лейкоза крови и неоднократной химиотерапии: а) OD роговичный мини-трансплантат прозрачный, адаптирован; б) OD помутнение трансплантата роговицы; в) OD роговичный трансплантат на 10-й день после операции, прозрачный, адаптирован; г) ОКТ Visante правого глаза, трансплантат роговицы адаптирован
Fig. 2. Progressive aseptic melting of a corneal graft in patient with concomitant blood leukemia and repeated chemotherapy: а) OD corneal mini–graft is transparent, adapted; б) OD opacification of the corneal graft; в) OD corneal graft on the 10th day p/o, transparent, adapted; г) Visante OCT of the right eye, corneal graft adapted
Прогрессирующее расплавление роговицы (кератомаляция), приводящее к ее стойкому изъязвлению и перфорации, относится к угрожающим клиническим состояниям и представляет высокий риск необратимой потери зрения [1, 2].
Многочисленные причины расплавления роговицы включают нейротрофический кератит, стерильное воспаление, инфекционный кератит, аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, синдром Стивенса– Джонсона и др.), травматическое/химическое повреждение роговицы, лагофтальм, тяжелый синдром «сухого глаза» (ССГ), а также лейкоз крови [1–3].
Лейкоз – это заболевание из группы гемобластозов, злокачественная опухоль кроветворной ткани, которая характеризуется первичным поражением костного мозга морфологически незрелыми (бластными) кроветворными клетками [3].
Причины прогрессирующего расплавления и перфорации роговицы у данной группы пациентов можно поделить на две основные категории: 1) первичная, или прямая, лейкемическая инфильтрация, кровоизлияния, ишемия; 2) вторичная, или непрямая, в том числе токсическое действие различных химиотерапевтических препаратов и выраженный ССГ. Ко второй категории причин также относится поражение глаз при реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию костного мозга, или повышенная восприимчивость к инфекциям на фоне иммуносупрессии, которой подвергаются данные пациенты [3–7].
По данным литературы, осложнения со стороны органа зрения при остром лимфобластном лейкозе составляют в среднем от 14 до 90%; они нередко имеют бессимптомное течение и диагностируются на поздних стадиях своего развития [3, 8]. Токсическое поражение глаз, вызванное химиотерапией лейкоза, включает широкий спектр нарушений, таких как рубцовый лагофтальм, сухой кератоконъюнктивит, кератит, истончение роговицы, язва и перфорация роговицы, отторжение трансплантата роговицы и многие др. [3–6, 8, 9].
Своевременное и правильное лечение имеет решающее значение для предотвращения дальнейших осложнений, таких как вторичная глаукома, хориоидальное кровоизлияние и эндофтальмит [1, 10]. Зачастую для предотвращения этих осложнений требуется многоэтапное хирургическое вмешательство, основной целью которого является закрытие области перфорации для восстановления целостности глаза [1, 2, 10].
Цель
Представить особенности клиники и оценить эффективность лечения пациента с прогрессирующим асептическим расплавлением роговичного трансплантата на фоне сопутствующего лейкоза и неоднократной химиотерапии.
Материал и методы
Пациент Л., 21 год, впервые обратился в ФГАУ НМИЦ МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова (Москва) в июле 2021 г. с жалобами на низкую остроту зрения, болезненность, слезотечение, светобоязнь на обоих глазах.
Из анамнеза известно, что в 2018 г. у пациента был выявлен острый миелобластный лейкоз.
В период с 2019 по 2020 г. прошел 5 курсов химиотерапии. В 2020 г. дважды перенес пересадку костного мозга. В июне 2021 г. появились жалобы на низкую остроту зрения, болезненность, слезотечение, светобоязнь на оба глаза. При обращении к офтальмологу по месту жительства выставлен диагноз: на правом глазу – парацентральная язва роговицы, на левом глазу – паралимбальная язва роговицы. По поводу чего проведено на правом глазу биологическое покрытие (с использованием амниотической мембраны), на левом глазу – конъюнктивопластика. На момент обращения пациент системно принимал: преднизолон, циклоспорин, руксолитиниб.
Далее пациент был направлен в ФГАУ НМИЦ МНТК МГ, где при обращении выставлен диагноз: на правом глазу – парацентальное помутнение роговицы; на левом глазу – состояние после конъюнктивопластики. Принято решение о динамическом наблюдении. Максимальная корригированная острота зрения (МКОЗ) на период обращения в июле 2021 г.: правый глаз (OD) = 0,3 без коррекции, со sph –1,0 дптр, cyl –2,5 дптр аx 175 = 0,7 не корригирует (н/к); левый глаз (OS) = 0,1 без коррекции, н/к, внутриглазное давление (ВГД) OD = 16 мм рт.ст.; OS = 15 мм рт.ст.
В октябре 2021 г. пациент почувствовал резкое ухудшение зрения на правом глазу. Выполнен анализ посева с конъюнктивы, выделен на обоих глазах эпидермальный стафилококк (Staphylococcus epidermidis), проведено консервативное лечение.
При обращении в декабре 2021 г. офтальмологический статус (Status ophthalmicus) правого глаза: глаз раздражен, роговица прозрачная, в парацентральной зоне язвенный дефект, затрагивающий поверхностные слои стромы с зоной истончения.
Остальные структуры глаза в пределах нормы. МКОЗ на период обращения в декабре 2021 г: OD = 0,2 без коррекции, со sph –1,0 дптр, cyl –2,5 дптр аx 175 = 0,3 н/к; ВГД OD = 17 мм рт.ст.
Пациенту было проведено: оптическая когерентная томография (ОКТ) переднего отрезка глаза (ОСТ Visante, Zeiss, Германия) и кератотопограмма (Tomey, Япония) правого глаза (рис. 1 а, б).
Установлен диагноз: парацентральная язва роговицы правого глаза. Проведено консервативное лечение (слезозаместители, антисептики, корнеопротекторы местно), язва роговицы эпителизировалась.
В январе 2022 г. у пациента снова появились жалобы на ухудшение остроты зрения, светобоязнь, слезотечение, блефароспазм на правом глазу. При биомикроскопии: правый глаз раздражен, в парацентральной зоне язвенный дефект овальной формы, в центре дефекта визуализируется пре– десцеметоцеле. Передняя камера, радужка и хрусталик в пределах нормы. Глубжележащие структуры не визуализируются (рис. 1 в). МКОЗ на период обращения в январе 2022 г: OD = 0,05 н/к; ВГД OD = 17 мм рт.ст.
Пациенту было проведено: ОКТ правого глаза (рис. 1 г). Пациент экстренно госпитализирован для проведения на правом глазу глубокой передней послойной кератопластики (ГППК).
На 7-е сутки после операции – трансплантат прозрачный, адаптирован, узловые швы состоятельны. На Десцеметовой мембране сохранилось незначительное помутнение (рис. 2 а)
В марте 2022 г. появились жалобы на ухудшение остроты зрения, слезотечение на OD. Пациент обратился в МНТК МГ. МКОЗ на период обращения в марте 2022 г: OD = 0,02 н/к; ВГД OD = 15 мм рт.ст. При биомикроскопии: правый глаз спокоен, роговица прозрачная, трансплантат отечен, диффузно помутнен, некоторые узловые швы прорезались, провисают.
Передняя камера, радужка, хрусталик в пределах нормы. Глубжележащие структуры без особенностей (рис. 2 б).
В течение 10 дней проводили консервативное лечение, положительной динамики не отмечали.
В связи с чем с целью попытки улучшения зрительных функций на правом глазу пациенту была проведена сквозная кератопластика (СКП). Интраоперационных осложнений не было. Ранний послеоперационный период протекал без особенностей.
На 10-й (рис. 2 в, г) день после операции – трансплантат прозрачный, эпителизация полная, МКОЗ OD 0,1 н/к; ВГД N (пальпаторно).
Через один месяц после операции (апрель 2022 г.) у пациента появились жалобы на сухость глаза, дискомфорт, болезненность и блефароспазм на правом глазу. При обращении в МНТК МГ диагностирована центральная язва трансплантата роговицы правого глаза. По данным биомикроскопии отмечается центральный язвенный дефект, рыхлый, с подрытыми краями и отечностью по периферии, что подтверждается результатами ОКТ (рис. 3 а) и данными кератотопограммы правого глаза (рис. 3 б).
Пациенту рекомендована консервативная терапия, включающая слезозаместительную, репаративную, антибактериальную, противовоспалительную терапию. Положительной динамики не отмечалось предположительно по причине выраженного ССГ на фоне приема высоких доз цитостатиков. Все возможные методики ускорения эпителизации (слезозамещающая, репаративная терапия, наложение мягкой контактной линзы) не привели к положительному результату.
В связи с чем рекомендован подбор склеральной линзы для ежедневного использования в комплексе со слезозаместительной терапией, с целью поддержания увлажнения глаза как резервуарная офтальмологическая терапевтическая система, несмотря на то что наличие шва является противопоказанием к использованию склеральной контактной линзы (СКЛ).
Подбор СКЛ выполнялся в оптике МНТК МГ в срочном порядке по индивидуальным параметрам, учитывая посадку СКЛ, свод роговицы, лимбальный зазор. Оценивали периферическое прилегание, чтобы убедиться, что нет компрессии или сдавление склеральной сосудистой сети. Пациент был обучен технике использования СКЛ, надевание и снятие линзы выполняли по стандартной методике. В отличие от привычной схемы, перед надеванием склеральной линзы ее наполняли не физиологическим раствором, а слезозаместителем (натрия гиалуронат 0,1%). Раствор для аппликации склеральных линз имел длительное время контакта с роговицей, поэтому было важно использовать его без консервантов.
В первый день ношение СКЛ составляло 4–5 ч, далее каждый день по нарастающей ношение СКЛ составляло на 2 ч больше, до тех пор, пока доходило до 15 ч.
Далее ношение СКЛ составляло по 15 ч в день, т.е. во время бодрствования. На время сна склеральную линзу необходимо было снимать. Для профилактики присоединения вторичной инфекции, во время использования СКЛ, назначали антисептик в виде глазных капель (бензилдиметил- миристоиламино-пропиламмоний 0,01%) 4 раза в день. Пациент находился под тщательным наблюдением в течение всего периода ношения СКЛ.
Результаты
После начала использования СКЛ на 1-е и 3-и сутки осложнений не отмечали (рис. 3 в, г).
На 10-е сутки ношения склеральной линзы при биомикроскопии (рис. 4 а) и ОКТ переднего отрезка (рис. 4 б) отмечали положительную динамику, заключавшуюся в полной эпителизации язвенного дефекта.
На 20-й день использования склеральной линзы (рис. 4 в) отмечали стабильное состояние трансплантата, шов состоятелен. В связи с чем рекомендовано продолжить ношение СКЛ с целью снижения риска рецидива язвы трансплантата.
МКОЗ в июне 2022 г.: OD = 0,5 н/к (в СКЛ); ВГД OD = 15 мм рт.ст. Через 12 месяцев (апрель 2023 г.) после снятия непрерывного шва (рис. 4 г, д) – трансплантат роговицы прозрачный, остаточное парацентральное помутнение как исход язвы.
Через 1,5 года использования СКЛ (октябрь 2023 г.) – состояние трансплантата стабильное (рис. 5 а, б). МКОЗ в октябре 2023 г: OD = 0,6 н/к (в СКЛ); ВГД OD = 15 мм рт.ст. В связи с чем рекомендовано продолжить использование СКЛ с целью снижения риска рецидива язвы трансплантата, а также с рефракционной целью.
Обсуждение
Поражение глаз у онкологических пациентов обычно недооценивается и считается клинически незначимым, поскольку встречается редко, а приоритет отдается другим опасным для жизни осложнениям [6]. В мировой литературе имеются сообщения о периферических стерильных язвах роговицы у пациентов с лейкозом крови [3, 9, 12]. Эпителий роговицы может страдать на фоне интенсивной химиотерапии в результате токсической реакции [3, 6].
Кроме того, причиной периферической язвы роговицы у гематологических пациентов также может быть ее инфекционное поражение на фоне иммуносупрессии при лейкозе [3, 11].
В патогенезе токсических глазных проявлений на фоне терапии лейкоза основную роль играет выделение провоспалительных цитокинов в тканях конъюнктивы, слезной и добавочной желез, что приводит к их некрозу с последующим замещением фиброзными элементами и развитию тяжелого ССГ [3, 7]. Впоследствии, у пациентов с лейкозом крови на фоне тяжелого сухого кератоконъюнктивита может возникнуть резко выраженное асептическое расплавление роговицы, вплоть до перфорации [2].
Тяже
Рис. 3. Применение склеральной контактной линзы при прогрессирующем асептическом расплавлении роговичного трансплантата: а) оптическая когерентная томография: OD центральный язвенный дефект трансплантата роговицы с истончением до 271 мкм; б) кератотопограмма: OD истончение роговичного трансплантата в зоне язвенного дефекта; в) правого глаза в 1-е сутки применения склеральной контактной линзы; г) фото правого глаза на 3-и сутки применения склеральной контактной линзы
Fig. 3. Use of a scleral contact lens for progressive aseptic melting of a corneal graft: а) OCT Visante: OD central ulcerative defect of the corneal graft with thinning up to 271 µm; б) corneal topography: OD thinning of the corneal graft in the area of the ulcerative defect; в) photo of the right eye on the 1st day of using a scleral contact lens; г) photo of the right eye on the 3rd day of using a scleral contact lens
Рис. 4. Результаты лечения прогрессирующего асептического расплавления роговичного трансплантата склеральной контактной линзой: а) фото правого глаза на 10-й день применения склеральной контактной линзы; б) оптическая когерентная томография: OD полная эпителизация язвенного дефекта трансплантата роговицы; в) фото правого глаза на 20-й день применения склеральной контактной линзы; г) фото правого глаза через 12 месяцев применения склеральной контактной линзы, после удаления непрерывного обвивного шва; д) ОСТ Visante: OD трансплантат роговицы стабилен, эпителий состоятельный
Fig. 4. The results of treatment of progressive aseptic melting of the corneal graft with a scleral contact lens: а) photo of the right eye on the 10th day of using a scleral contact lens; б) OST Visante: OD complete epithelization of the ulcerative defect of the corneal graft; в) photo of the right eye on the 20th day of using a scleral contact lens; г) photo of the right eye after 12 months of using a scleral contact lens, after removal of a continuous suture; д) OST Visante: OD corneal graft is stable, epithelium has normal configuration
Основными направлениями в местной терапии являются: инстилляции препаратов «искусственной слезы» без консерванта, корнеопротекторы, капли аутологичной сыворотки, борьба с испарением слезной пленки и подавление воспалительной реакции [2–4, 13].
Основная цель лечения язвы роговицы – предотвратить перфорацию. А если таковая уже произошла, рассматривать это как неотложное офтальмологическое состояние, с необходимостью восстановить анатомическую целостность глаза и свести к минимуму осложнения, такие как образование синехий, глаукома, катаракта и, что самое опасное, эндофтальмит [1, 2].
Консервативное лечение имеет решающее значение на начальном этапе, однако, если язва роговицы персистирует и не реагирует на медикаментозную терапию, требуется адекватное хирургическое вмешательство. Сочетание обоих видов лечения обеспечивает успешный результат [13].
Существуют хирургические способы лечения данной патологии. Биологическое покрытие при помощи человеческой амниотической мембраны, блефарорафия и другие классические методы, включающие покрытие конъюнктивальным лоскутом, теноновые заплатки, фибриновые клеи, такие как цианоакрилатный клей, которые помогают успешно восстановить целостность поверхности глаза, направлены на герметизацию перфорации и метаболическую и механическую поддержку заживления роговицы. СКП и ГППК требуют длительного периода времени для заживления, вследствие чего роговичные швы снимают не ранее чем через один год.
Решение об использовании той или иной методики зависит от размера, причины, местоположения и возможности восстановления зрения. У большего процента пациентов одного оперативного вмешательства недостаточно [1, 5, 10, 13].
Частота рецидивов перфорации роговицы, отмечаемая в литературе, колеблется от 0 до 30% и зависит от исходной и сопутствующей патологии и времени наблюдения. В серии из 20 пациентов с различной патологией, приводившей к перфорациям, в том числе с аутоиммунными заболеваниями и нейротрофическими язвами, первичный хирургический результат достигался в 80% после первой СКП [10].
На современном этапе новой альтернативной технологией, характеризующейся отсутствием выраженного повреждающего действия на ткани, быстрой реабилитацией и отсутствием необходимости хирургического лечения, является использование СКЛ [14–16]. Терапевтические роговичные или склеральные контактные линзы – это линзы большого диаметра, обычно предназначенные для коррекции аномалий рефракции, когда линза обычного диаметра не подходит из-за формы или неровности поверхности глаза [14]. СКЛ могут быть использованы при различных заболеваниях роговицы и переднего сегмента с целью содействия заживления эпителиальных дефектов роговицы и отсрочки развития тяжелых осложнений с ее стороны. Этот тип линз действует как барьер от механического воздействия век при моргании, защищая от разрушения эпителий роговицы и в качестве резервуарной офтальмологической системы для лечения стойких эпителиальных дефектов [14–16]. СКЛ можно использовать при тяжелой эпителиопатии, когда традиционные методы лечения не приносят ожидаемого эффекта [7]. На описанный нами способ применения СКЛ был получен патент РФ [18, 19]. Наш опыт показал, что СКЛ способны обеспечить решение проблемы, когда другие способы лечения не привели к ожидаемому эффекту. Они помогают избежать проведения оперативного вмешательства на роговице [17].
И хотя токсическое поражение глазной поверхности встречается редко, онкологи должны распознавать случаи глазных проявлений фармакотоксичности и направлять пациентов с подозрением на поражение глаз к офтальмологам. Кроме того, офтальмологи должны знать о побочных эффектах химиотерапии на роговицу при консультации своих пациентов с язвами роговицы неясной этиологии, поскольку своевременное распознавание, ранняя диагностика, и своевременное лечение улучшают прогноз терапии у этих пациентов [6].
Одно из первых противопоказаний к использованию СКЛ – это наличие швов на роговице. Но сопоставление рисков расхождения шва под действием отрицательного давления под склеральной линзой с риском асептического расплавления трансплантата дает основание назначить СКЛ пациентам с подобными патологиями.
Заключение
СКЛ для постоянного ношения с целью поддержания увлажнения глаза как офтальмологическая терапевтическая система, обеспечивающая резервуарную функцию для аккумуляции прекорнеальной жидкости, показала свою эффективность при прогрессирующем асептическом расплавлении роговичного трансплантата, когда обычные контактные линзы и медикаментозное лечение не привели к положительному эффекту. Данный метод может быть рекомендован для использования в клинической практике, наряду с традиционными.
Информация об авторах
Светлана Борисовна Измайлова, д.м.н., зав. отделом трансплантационной и оптико-реконструктивной хирургии переднего отрезка глазного яблока, fgu@mntk.ru, https://orcid.org/0000-0002-3516-1774
Борис Эдуардович Малюгин, д.м.н., профессор, член-корр. РАН; The Jules Stein Eye Institute University of California at Los Angeles, Los Angeles, CA, USA, bmalyugin@mednet.ucla.edu, https://orcid.org/0000-0001-5666-3493
Маргарита Викторовна Полетаева, врач-офтальмолог, аспирант, rita.poletaeva.92@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-9481-8545
Ольга Павловна Антонова, к.м.н., научный сотрудник отдела трансплантационной и оптико–реконструктивной хирургии переднего отрезка глазного яблока, antonova.mntk@ gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-7414-0511
Евгений Владимирович Кечин, к.м.н., начальник отдела реализации инновационных программ, трансфера и коммерциализации технологий, доцент кафедры общей врачебной практики и поликлинической терапии, магистр прикладных математики и физики, evgeny.kechin@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-6732-1226
Information about the authors
Svetlana B. Izmailova, Doctor of Sciences in Medicine, Head of Transplantation and Optical Reconstructive Surgery of the Anterior Eye Segment, fgu@mntk.ru, https://orcid.org/0000-0002-3516-1774
Boris E. Malyugin, Doctor of Sciences in Medicine, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, bmalyugin@mednet.ucla.edu, https://orcid.org/0000-0001-5666-3493
Margarita V. Poletaeva, Ophtalmologist, PhD Student, rita. poletaeva.92@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-9481-8545
Olga P. Antonova, PhD in Medicine, Researcher of the Department of Transplantation and Optical Reconstructive Surgery of the Anterior Segment of the Eyeball, antonova.mntk@ gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-7414-0511
Evgenii V. Kechin, PhD in Medicine, Head of the Department for Implementation of Innovation Programs, Transfer and Commercialization of Technologies, Associate Professor of the Department of General Medical Practice and Outpatient Therapy, Master of Applied Mathematics and Physics, evgeny.kechin@ gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-6732-1226
Вклад авторов в работу:
С.Б. Измайлова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.
Б.Э. Малюгин: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, обработка материала, редактирование.
О.П. Антонова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, сбор, анализ и обработка материала, написание текста.
М.В. Полетаева: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, написание текста.
Е.В. Кечин: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ, редактирование и обработка материала.
Authors’ contributions:
S.B. Izmailova: significant contribution to the concept and design of the work, editing, final approval of the version to be published.
B.E. Malyugin: significant contribution to the concept and design of the work, material processing, editing.
O.P. Antonova: significant contribution to the concept and design of the work, editing, collection, analysis and processing of material, writing the text.
M.V. Poletaeva: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of material, writing.
E.V. Kechin: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis, editing and processing of material.
Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого–либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.
Авторство: Все авторы подтверждают, что они соответствуют действующим критериям авторства ICMJE.
Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.
Конфликт интересов: Отсутствует.
Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.
Authorship: All authors confirm that they meet the current ICMJE authorship criteria.
Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.
Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.
Поступила: 10.01.2025
Переработана: 18.05.2025
Принята к печати: 16.07.2025
Originally received: 10.01.2025
Final revision: 18.05.2025
Accepted:16.07.2025
