Радиохирургия «Гамма-нож» ретинобластомы как альтернатива энуклеации. Первый в мире опыт

    Введение

    Ретинобластома (Рб) – это высококурабельная злокачественная опухоль сетчатки, встречающаяся у детей младшего возраста. Основными задачами лечения Рб являются не только сохранение жизни пациента, но и глаза, а также зрения. В последние годы парадигмой лечения Рб является химиотерапия (ХТ), как системная, так и локальная. Локальные методы лечения, такие как брахитерапия, термотерапия, криодеструкция в ряде случаев выступают дополнительными средствами при неэффективности химиотерапевтического лечения. Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ), использовавшаяся ранее для лечения резистентных форм Рб, в настоящее время рассматривается как крайняя мера при сохранении глаза ввиду высокого риска осложнений – вторичных опухолей в зоне облучения, а также постлучевой деформации орбиты [3, 7, 13]. Результатом этого стали попытки применения в офтальмологической практике высокоточных методов дистанционного облучения, включающего протонное облучение, радиотерапию с модулированной интенсивностью и стереотаксическую радиохирургию [1, 7, 8]. Опыта применения радиохирургии «Гамма-нож» (РХ-ГН) в лечении Рб, по данным литературы, нет. Мы представляем первый опыт использования РХ-ГН у детей с Рб.

    Семь пациентов с Рб было пролечено с использованием РХ-ГН. Возраст пациентов на момент лечения составил от 13 до 114 мес. (13, 26, 31, 35, 43, 58, 114 мес.). Четыре ребёнка являлись носителями мутантного гена Rb1. При этом у 6 детей имела место Рб группы D по международной классификации, а у одного – группы В. Всем детям проводилась как локальная, так и системная ХТ перед выполнением РХ-ГН. Показанием к РХ-ГН являлись невозможность или неэффективность ХТ и/или локальных методов лечения. В 4 случаях имело место поражение стекловидного тела, не поддающееся интравитреальной ХТ. Два ребёнка имели химиорезистентные ретинальные опухолевые очаги. В случае рецидивного юкстапапиллярного опухолевого очага (1 пациент) попытка проведения интраартериальной химиотерапии (ИАХТ) была неудачной ввиду спазма глазной артерии. Во всех случаях была предложена энуклеация, от которой родители пациентов отказались. РХ-ГН была предложена как последняя и единственная возможность сохранить глаз.

    Все пациенты были пролечены под общей анестезией. Для иммобилизации глаза выполнялась шовная фиксация четырёх прямых мышц глаза. Пациентам проводились МРТ с контрастированием с шагом 1 мм и КТ с шагом 1,25 мм с предварительной фиксацией стереотаксической рамы.

    Планируемый объём мишени (PTV) включал всю полость стекловидного тела в случаях его опухолевого поражения с исключением из облучения критических структур (хрусталика, цилиарного тела, заднего полюса глаза). Границы ретинальных очагов очерчивались с захватом в 3 мм по снимкам, полученным при выполнении МРТ и КТ, с сопоставлением с фотографиями глазного дна на RetCam III. У одного пациента в зону облучения входило 3 мм ретробульбарной части зрительного нерва ввиду отсутствия уверенности в его интактности.

    При планировании кости и мягкие ткани орбиты также очерчивались для последующего расчёта поглощённых доз.

    Результаты и обсуждение

    Полная регрессия опухоли имела место у 4 пациентов с Рб. Признаков рецидивирования не отмечено от 3 до 30 месяцев после РХ-ГН. У двух детей отмечена частичная регрессия опухоли после радиохирургии, что, вероятно, связано с малыми сроками после проведённого лечения – 3 и 5 месяцев соответственно. В 6 случаях из 7 глаза сохранены. Лишь у одного пациента, пролеченного с помощью РХ-ГН, был отмечен продолженный рост опухоли, что привело к энуклеации. У одного пациента на контрольном осмотре через 5 месяцев после радиохирургии был диагностирован гемофтальм. Гемофтальм при Рб, как правило, расценивается как прогрессия опухоли, либо как следствие ангиопатии на фоне предшествующего лечения. В том или ином случае такой глаз подлежит энуклеации. Родители пациента от удаления глаза отказались. Проведение курса рассасывающей терапии результатов не дало. Как попытка органосохраняющего лечения спустя 12 мес. после РХ-ГН была проведена витрэктомия с ирригацией мелфаланом по технике, описанной ранее [12]. Родители ребёнка были предупреждены о необходимости немедленной энуклеации с последующей ДЛТ в случае выявления живой опухоли интраоперационно. После удаления гема из полости стекловидного тела признаков опухоли выявлено не было. Полученный при витрэктомии материал был сдан на гистологическое исследование, по результатам которого клетки опухоли не обнаружены. В течение 14 месяцев после проведённой манипуляции признаков интра- или экстрабульбарного рецидивирования не отмечено.

    Нейропатия была отмечена у одного пациента через 6 месяцев после РХ-ГН и была купирована субтеноновой стероидной терапией. Невыраженная ретинопатия отмечена у двух пациентов и была успешно пролечена. Нами не было отмечено каких-либо серьёзных осложнений у пациентов, пролеченных РХ-ГН.

    За последние годы подходы к лечению Рб существенно изменились с внедрением различных видов ХТ. Являясь «золотым стандартом», ХТ, тем не менее, имеет ряд ограничений в применении. Побочные действия со стороны органа зрения [10, 11], а также системная токсичность [6] встречаются нередко, что может стать препятствием для продолжения лечения. Кроме того, было показано, что в большинстве пролеченных ХТ глаз в толще очага обнаруживали живые опухолевые клетки при морфологическом исследовании [2]. Однако основной проблемой адекватного лечения Рб является химиорезистентность опухоли. В каждом описанном нами случае использовались все виды ХТ. При этом устойчивость опухоли к лекарственным препаратам наблюдалась у 6 из 7 человек. У одного ребёнка было невозможным проведение СИАХТ из-за сосудистого спазма, который, по данным Shields, встречается в 2% случаев [9].

    Локальное лечение Рб не могло быть выполнено ни в одном из описанных случаев. В двух случаях опухоль вовлекала или интимно прилежала к ДЗН. В одном случае имело место массивное разрастание опухолевой ткани на поверхности кальцината. У 4 человек с поражением стекловидного тела могла быть предложена лишь ДЛТ.

    ДЛТ долгое время успешно использовалась в лечении Рб как самостоятельный метод, так и в комбинации с системной ХТ [5]. Несмотря на хороший эффект и возможность проведения органосохраняющего лечения, ДЛТ, как выяснилось позже, имеет ряд серьёзных осложнений [3]. С одной стороны, облучение пагубно влияет на рост костей и тканей орбиты, вызывая лицевую деформацию по типу «песочных часов», с другой – повышает риск развития вторых опухолей у детей с мутацией гена Rb1 [3, 7, 13]. Таким образом, ДЛТ не рассматривалась нами как метод лечения Рб в силу вышеупомянутых осложнений. Как единственная возможность спасти глаз была предложена РХ-ГН. Существуют единичные публикации об успешном использовании протонотерапии, стереотаксической радиотерапии и лучевой терапии с модулированной интенсивностью у пациентов с Рб [1, 7, 8]. При этом информации по лечению Рб с использованием РХ-ГН, по данным литературы, нет.

    Терапевтической дозой ДЛТ для лечения Рб принято считать 45–50 Гр за 20–22 фракции. Однако существуют данные об эффективности облучения дозами ниже 36 Гр [5]. Дозы, предписанные нами при проведении РХ-ГН, составили 24–52%, 20–50%, 20–45%, 40–50%, 35–90%, 24–49% и 24–49%. Точная доза, влияющая на рост костей орбиты, в настоящее время не доказана, однако принята за 20 Гр. (4) В наших случаях дозы, получаемые костями глазницы, были намного ниже. Кроме того, риск развития вторых опухолей при проведении РХ-ГН практически отсутствует в силу концентрации облучения в одной точке.

    Заключение

    Первый, по нашим сведениям, в мире опыт РХ-ГН при Рб показал свою целесообразность и успешность как подход, альтернативный энуклеации. Лечение хорошо переносилось и не имело серьёзных осложнений. РХ-ГН может рассматриваться как метод лечения отдельных случаев Рб.