Рис. 1. Средняя максимальная корригированная острота зрения (mean BCVA) в течение периода наблюдения в группах раннего и позднего перехода на Озурдекс. Вертикальными штрихами обозначен 95%-ный доверительный интервал. Статистическая значимость различий между исходными данными и данными через 24 месяца наблюдения была определена с использованием критерия суммы рангов Фридмана. Статистическая значимость различий в изменении BCVA между группами с ранним и поздним переходом на Озурдекс к 24-му месяцу наблюдения оценивалась с помощью ковариационного анализа (ANCOVA) с «групповым распределением» в зависимости от подтипа ДМО, наличия / отсутствия серозной отслойки нейроэпителия, удаления катаракты и витрэктомии
Рис. 2. Среднее изменение центральной толщины сетчатки (CST) в исследуемых группах от исходного уровня до 24-го месяца наблюдения. Вертикальными штрихами обозначен 95%-ный доверительный интервал. Статистическая значимость различий между исходными данными и данными через 24 месяца наблюдения была определена с использованием критерия суммы рангов Фридмана. Статистическая значимость различий в изменении CST между группами с ранним и поздним переходом на Озурдекс к 24-му месяцу наблюдения оценивалась с помощью ковариационного анализа (ANCOVA) с «групповым распределением» в зависимости от подтипа ДМО, наличия / отсутствия серозной отслойки нейроэпителия, удаления катаракты и витрэктомии. Между группами не было статистически значимых различий ни на исходном уровне, ни через 24 месяца
ДМО имеет сложный многофакторный патогенез. Основным фактором риска диабетической ретинопатии считается гипергликемия, однако на возникновение ДМО оказывают влияние и множество других факторов, включая нарушение кровотока, гипоксию, ишемию сетчатки и воспаление (Bhagat N. et al., 2009).
Воспаление играет важную роль в развитии ДМО. Воспалительный процесс тесно связан с капиллярной неперфузией и нарушением гематоретинального барьера. При ДМО повышается уровень провоспалительных цитокинов, которые опосредуют проницаемость сосудистой стенки, таких как факторы некроза опухоли альфа и бета, интегрин альфа-4, оксид азота и интерлейкин-1β (Tang J. et al., 2011).
Хотя ДМО и является основной причиной снижения зрения при диабете, это состояние в достаточной степени поддается терапии. Основные варианты лечения включают интравитреальное введение лекарственных средств (ингибиторов ангиогенеза [анти-VEGF-терапия] или кортикостероидов), лазерную фотокоагуляцию сетчатки и хирургическое лечение.
Популярность интравитреальных инъекций кортикостероидов и анти-VEGF-препаратов выросла за последние несколько лет. Теперь эти препараты считаются препаратами первого выбора при ДМО (Schmidt-Erfurth U. et al., 2017).
В то же время в немалом количестве случаев анти-VEGF-терапия не приводит к улучшению зрения, а у некоторых пациентов, несмотря на проводимое лечение, зрение продолжает ухудшаться. Согласно post hoc анализу, проведенному исследовательской группой Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, в 40% случаях улучшение максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) через 12 недель после анти-VEGF-терапии составило только 5 букв и менее (Gonzalez V.H. et al., 2016). Более того, если первый ответ на терапию ранибизумабом был слабым (улучшение менее чем на 5 букв после трех ежемесячных инъекций), то продолжение терапии ранибизумабом обычно не давало более выраженного эффекта. Дальнейшее увеличение продолжительности лечения до 24 недель, сопровождалось увеличением финансовых затрат, но не приводило к улучшению функциональных или анатомических результатов (Gonzalez V.H. et al., 2016). При этом раннее изменение центральной толщины сетчатки (ЦТС) в ответ на терапию расценивается как важный прогностический фактор средне- и долгосрочного анатомического исхода у пациентов с ДМО (Dugel P.U. et al., 2019). До сих пор вопрос о преимуществах раннего перевода пациентов с субоптимальным ответом на ранибизумаб на другую терапию остается открытым.
Интравитреальные имплантаты с кортикостероидами – это еще один эффективный вариант лечения ДМО. Стероиды подавляют синтез медиаторов воспаления и VEGF, ингибируют пролиферацию клеток и увеличивают плотность контактов между эндотелиальными клетками в капиллярах сетчатки (Stewart M.W., 2012).
Озурдекс (Allergan Inc, Irvine, CA, США) представляет собой биоразлагаемый интравитреальный имплантат с замедленным высвобождением дексаметазона. Как показали клинические исследование и реальная клиническая практика, Озурдекс является эффективным средством лечения ДМО и обеспечивает прогрессирующее уменьшение ЦТС уже через 3 дня после его интравитреального введения (Veritti D. et al., 2017). В то же время ни в одном из этих исследований не рассматривался вопрос о том, может ли ранний перевод пациентов с низким ответом на анти-VEGF-терапию обеспечить лучший анатомический и/или функциональный результат. Эта проблема остается особенно актуальной, поскольку длительное наличие ДМО может привести к необратимому повреждению сетчатки и ограничить возможности восстановления зрения (Murakami T. et al., 2013).
Проведя ретроспективное одноцентровое исследование, Cicinelli MV. et al. (2017) предположили, что изменение МКОЗ и ЦТС через 12 недель после загрузочной дозы ранибизумаба позволяет достоверно прогнозировать как раннее, так и долгосрочное функциональное улучшение после перехода на кортикостероиды у пациентов с ДМО. По результатам ретроспективного, многоцентрового, контролируемого исследования реальной клинической практики Busch C. et al. (2018) также отметили, что интравитреальная имплантация Озурдекса обеспечивала лучшие анатомические и функциональные результаты у пациентов с недостаточным ответом на три ежемесячные анти-VEGF-инъекции.
Цель настоящего исследования – сравнить результаты раннего и позднего перехода к интравитреальному введению имплантата с дексаметазоном Озурдекс при ДМО у пациентов с недостаточным ответом на анти-VEGF-терапию.
Методы
В данное ретроспективное одноцентровое исследование, проводимое в условиях реальной клинической практики, были включены пациенты с ДМО, которым при недостаточном ответе на анти-VEGF-терапию была выполнена имплантация Озурдекса в витреальную полость. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом и соответствовал принципам Хельсинкской декларации.
Критерии включения
Таблица 1. Исходные демографические и клинические характеристики
Таблица 2. Сравнение среднего изменения максимальной корригированной остроты зрения (BCVA), центральной толщины сетчатки (CST) и общего объема макулы (TMV) от исходного уровня до 24-го месяца наблюдения между группами с ранним и поздним переходом на Озурдекс
Согласно протоколу Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, ответ на анти-VEGF-терапию считался недостаточным при уменьшении ЦТС или общего объема макулы (total macular volume, TMV) менее чем на 10% и/или улучшении МКОЗ менее чем на 0,1 по десятичной шкале.
Критерии исключения
Критерием исключения был макулярный отек, причиной которого было другое заболевание. Кроме того, из анализа исключались пациенты, получившие 4 или 5 анти-VEGF-инъекций, а также случаи с недостатком информации или при отсутствии последующего наблюдения.
Протокол исследования включал данные исходного визита и пяти последующих визитов. Контрольные визиты были запланированы через 3, 6 месяцев (±2 недели) и 12, 18 и 24 месяцев (±1 месяц). Проводился анализ следующих данных: возраст, пол, состояние хрусталика, предыдущее лечение ДМО, наличие тракции стекловидного тела в макулярной зоне, проведение операций в процессе исследования (хирургия катаракты, витрэктомия и/или лазерное лечение), МКОЗ, ЦТС, TMV, тип отека и субфовеальная отслойка нейроэпителия.
При анализе учитывались следующие переменные: МКОЗ (по таблице Снеллена), ЦТС, TMV (оценивались при проведении оптической когерентной томографии на аппарате SS-OCT Topcon Medical Systems, Inc, Oakland, USA) и количество имплантатов дексаметазона за период наблюдения.
В зависимости от данных SS-OCT и флуоресцентной ангиографии (ФАГ) исследуемые глаза были разделены на две подгруппы: с очаговым ДМО, характеризующимся локализованным просачиванием из микроаневризмы, и с диффузным ДМО, характеризующимся отсутствием границ просачивания с отеком, захватывающим всю область фовеа.
Исследуемые группы
Пациенты были разделены на две группы: (1) группа раннего перехода на Озурдекс, в которую вошли случаи с тремя анти-VEGF-инъекциями до интравитреального введения имплантатата с дексаметазоном, и (2) группа позднего перехода на Озурдекс, в которую вошли случаи с шестью и более анти-VEGF-инъекциями до введения имплантата с дексаметазоном. Пациенты, получившие 4 или 5 анти-VEGF-инъекций, а также случаи с недостатком информации или при отсутствии последующего наблюдения были исключены из анализа.
Оценка данных
Первичной конечной точкой было различие между группами раннего и позднего перехода на Озурдекс в среднем изменении МКОЗ и ЦТС по сравнению с исходным значением к концу периода наблюдения.
Вторичными конечными точками были среднее изменение TMV (по сравнению с исходным значением между группами раннего и позднего перехода на Озурдекс к концу периода наблюдения); доля пациентов, достигших улучшения МКОЗ на ≥0,1 (по Снеллену) по сравнению с исходным уровнем к 24 месяцу наблюдения; доля пациентов с уменьшением ЦТС на 10% и более по сравнению с исходным уровнем к 24 месяцу наблюдения; и количество имплантатов дексаметазона, введенных в течение всего периода наблюдения.
Статистический анализ
Стандартный статистический анализ был выполнен с использованием программного обеспечения MedCalc (MedCalc Software bvba, Ostend, Belgium).
До начала исследования было подсчитано, что для обнаружения различий между группами раннего и позднего перехода на Озурдекс в среднем изменении МКОЗ в 0,1 и больше (по десятичной шкале) с уровнем значимости 0,05 при стандартном отклонении 0,13 требуется выборка не менее 28 глаз в каждой группе. Такой размер выборки достаточен и для обнаружения различий между группами в среднем изменении ЦТС на 10% и больше при стандартном отклонении 8%.
В исследовании использовалась описательная статистика: рассчитывались среднее ± стандартное отклонение, среднее значение (95% доверительный интервал (95% CI)), медиана (диапазон 25–75 квартилей) и процентные отношения.
Нормальность распределения данных оценивалась с помощью теста Д’Агостино-Пирсона. При нормальном распределении данных для оценки изменения остроты зрения и толщины макулы в группах использовались дисперсионный анализ ANOVA с повторными измерениями с поправкой Гринхауса-Гейссера. С целью учета корреляции между повторными измерениями была использована линейная смешанная модель. Если данные не подчинялись нормальному распределению, сравнение изменений остроты зрения и толщины макулы проводились с помощью теста Фридмана.
Для сравнения исходных непрерывных переменных между группами раннего и позднего перехода на Озурдекс использовался U-критерий Манна-Уитни. Для сравнения категориальных переменных использовались критерий хи-квадрат и критерий Фишера.
Определение достоверности различий между группами в отношении среднего изменения МКОЗ, ЦТР и TMV проводились с помощью ковариационного анализа (ANCOVA). «Групповые распределения» оценивались в зависимости от подтипа ДМО, наличия / отсутствия серозной отслойки нейроэпителия, проведения операции по удалению катаракты и витрэктомии (в ходе последующего наблюдения).
Результаты
Из 415 пациентов, прошедших скрининг, критериям включения и исключения соответствовали 58 пациентов (69 глаз). Группу раннего перехода на Озурдекс составили 28 пациентов (31 глаз), а группу позднего перехода на Озурдекс составили 30 пациентов (38 глаз). Основные демографические и исходные клинические характеристики представлены в таблице 1.
Исходные характеристики были сопоставимы в обеих группах; количество анти-VEGF-инъекций и время перехода на Озурдекс были, как и ожидалось, значительно больше в группе позднего перехода на Озурдекс.
В группе раннего перехода на терапию Озурдексом медиана МКОЗ значительно увеличилась с исходных 0,2 (0,2–0,5) до 0,4 (0,3–0,7) через 24 месяца (критерий суммы рангов Фридмана p = 0,0043). Напротив, в группе позднего перехода на Озурдекс МКОЗ значимо не изменилась от исходного уровня к 24-му месяцу наблюдения (критерий суммы рангов Фридмана p = 0,8602) (рис. 1).
Медиана ЦТС статистически значимо уменьшилась с исходных 398,0 (312,0–469,5) мкм до 282,0 (171,0–336,5) мкм к 24-му месяцу наблюдения (критерий суммы рангов Фридмана p = 0,0002) и с исходных 398,5 (292,0–475,0) мкм до 321,5 (235,0–428,0) мкм к 24-му месяцу наблюдения (критерий суммы рангов Фридмана p = 0,0038) в группах раннего и позднего перехода на терапию Озурдексом соответственно (рис. 2).
Медиана TMV статистически значимо уменьшилась с исходных 9,1 (8,6–10,8) мм3 до 8,1 (7,7–8,7) мм3 к 24-му месяцу наблюдения, (критерий суммы рангов Фридмана p = 0,0002) и с исходных 9,3 (8,2–10,1) мм3 до 8,5 (7,5–9,4) мм3 к 24-му месяцу наблюдения (критерий суммы рангов Фридмана p = 0,0001) в группах раннего и позднего перехода на терапию Озурдексом соответственно.
В таблице 2 показаны средние значения параметров с учетом подтипа ДМО, удаления катаракты, витрэктомии и наличия / отсутствия серозной отслойки нейроэпителия. Среднее (± стандартная ошибка среднего) изменение МКОЗ от исходного уровня до 24-го месяца наблюдения было значительно больше в группе раннего перехода, чем в группе позднего перехода на терапию Озурдексом (p = 0,0306, ANCOVA с поправкой Бонферрони).
В отношении доли пациентов, достигших улучшения МКОЗ на 0,1 и больше от исходного уровня до 24-го месяца наблюдения, значимых отличий между группами не наблюдалось: 58,1% vs 42,1 соответственно (критерий хи-квадрат p = 0,1904). В то же время в группе раннего перехода на Озурдекс доля глаз с уменьшением ЦТС на 10% и больше была значительно выше, чем в группе позднего перехода на Озурдекс: 71,0% vs 47,4% (критерий хи-квадрат p = 0,0498).
В группе раннего перехода на Озурдекс введение имплантата во всех случаях выполнялось после трех анти-VEGF-инъекций (33/33). В группе позднего перехода на Озурдекс в 14 случаях (36.8%) было выполнено от 6 до 9 анти-VEGF-инъекций, а в 24 случаях (63,2%) было выполнено более 9 анти-VEGF-инъекций.
Офтальмогипертензия развилась в течение периода наблюдения в трех (9,7%) и в десяти (26,3%) случаях в группах раннего и позднего перехода на Озурдекс соответственно, p = 0,0816.
Обсуждение
Данное исследование, проведенное в условиях реальной клинической практики, показало, что увеличение продолжительности анти-VEGF-терапии у пациентов с плохим ответом на нее, отрицательно влияет на функциональные и анатомические результаты лечения. Введение Озурдекса после трех малорезультативных анти-VEGF-инъекций приводит к значительному улучшению МКОЗ и уменьшению ЦТС в большинстве случаев.
Хотя ингибиторы VEGF часто обеспечивают положительные функциональные и анатомические результаты, многие пациенты с ДМО слабо реагируют на этот вид терапии (Shah S.U. et al., 2016). Согласно post hoc анализу, проведенному исследовательской группой Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, у 40% пациентов анти-VEGF-терапия через 12 недель приводит к улучшению МКОЗ лишь на 5 букв или менее (Gonzalez V.H. et al., 2016). По данным Bressler N.M. et al. (2018), через 24 недели анти-VEGF-терапии стойкий ДМО имелся в 65,6%, 41,5% и 31,6% глаз, получавших бевацизумаб, ранибизумаб и афлиберцепт. Более того, как показали Cicinelli M.V. et al. (2017), 66,7% пациентов дают плохой функциональный ответ (улучшение МКОЗ менее, чем на 5 букв) к 12-й неделе после в среднем 3,5 инъекций ранибизумаба.
Эти данные свидетельствуют о том, что у пациентов со слабым ответом на три анти-VEGF-инъекции через три года также не будет наблюдаться положительный эффект, несмотря на строгое соблюдение протокола инъекций каждые 4 недели.
Maturi RK et al (2018) отметили, что хотя переход на терапию имплантатом с дексаметазоном как отдельно, так и в сочетании с анти-VEGF-терапией, давал функциональные результаты, сопоставимые с продолжением анти-VEGF-терапии, но по их данным имплантат дексаметазона обеспечивал лучшие анатомические результаты.
Имеющиеся в настоящее время научные данные убедительно свидетельствуют о том, что имплантат дексаметазона значительно улучшает и функциональные, и анатомические результаты как у ранее нелеченных пациентов с ДМО, так и у пациентов, уже получавших лечение (Escobar-Barranco J.J. et al., 2015; Malcles A. et al., 2017; Iglicki M., 2019). Кроме того, значительное улучшение анатомических и функциональных результатов наблюдается уже в первые дни после введения имплантата дексаметазона даже в глазах со стойким ДМО (Zucchiatti I. et al., 2012).
Эффективность имплантатов с дексаметазоном в улучшении остроты зрения и уменьшении толщины сетчатки показана в различных исследованиях (Zucchiatti I. et al., 2012, Dutra Medeiros M. et al, 2014; Pacella F. et al., 2016).
Ранний функциональный и анатомический ответ на загрузочную дозу ингибиторов VEGF может помочь предсказать функциональный результат перехода на терапию Озурдексом. При плохом функциональном (улучшение МКОЗ менее чем на 5 букв) или плохом анатомическом (отсутствие уменьшения или увеличение отека) ответе на лечение ранибизумабом в течение 12 недель, введение имплантата с дексаметазоном значительно улучшает как функциональные, так и анатомические результаты (Cicinelli M.V. et al., 2017).
В собственном исследовании мы обнаружили, что в группе раннего перехода на терапию Озурдексом отмечалось значительно более выраженное улучшение МКОЗ по сравнению с группой позднего перехода. Аналогичным образом, доля пациентов со снижением ЦТС на 10% и более была значительно выше в группе раннего перехода на Озурдекс, чем в группе позднего перехода. Уменьшение ЦТС от исходного уровня до 24-го месяца наблюдения было статистически значимым и эквивалентным в обеих группах. Средняя разница в уменьшении ЦТС составила 50,4 мкм в пользу группы раннего перехода на терапию Озурдексом, однако это значение не достигло порога значимости (p = 0,164), что связано с малой выборкой и недостаточной мощностью исследования.
Busch C. et al. (2018) сравнили в реальных условиях эффект продолжения анти-VEGF-терапии по сравнению с переходом на имплантат дексаметазона после трех загрузочных анти-VEGF-инъекций у пациентов с рефрактерным ДМО. Они отметили, что в случаях перехода на имплантат дексаметазона, функциональные и анатомические результаты были лучше, чем в случаях продолжения анти-VEGF-терапии. Что касается функциональных результатов, в нашем исследовании были получены аналогичные данные. Различия между анатомическими результатами, полученными Busch C. et al. и нами, могут быть связаны с тем, что в исследовании Busch C. et al. одна группа пациентов продолжила анти-VEGF-терапию (несмотря на плохой ответ), в то время как в нашем исследовании обе группы были переведены на имплантат дексаметазона.
Логично, что среднее количество анти-VEGF-инъекций было значительно выше в группе позднего перехода на Озурдекс, чем в группе раннего перехода. В то же время средняя разница в количестве имплантатов дексаметазона между группами раннего и позднего перехода на Озурдекс хотя и была статистически значимой, составила всего 1,4 (1,1–1,7). Этот момент может оказать существенное влияние на финансовую нагрузку и качество жизни пациентов.
Что касается частоты развития офтальмогипертензии, различия между обеими группами не были статистически значимыми.
Данное исследование имеет ряд ограничений, которые следует учитывать при интерпретации результатов. Основными ограничениями являются ретроспективный дизайн и все потенциальные особенности, присущие исследованию, проводимому в условиях реальной клинической практики. Как уже упоминалось выше, мощности исследования не хватило для выявления статистической значимости различий между группами в уменьшении ЦТС. Тем не менее рассчитанный размер выборки обеспечил достаточную мощность для выявления статистической значимости различий в изменении МКОЗ. Другим ограничением нашего исследования стало то, что мы переводили пациентов на имплантат дексаметазона при отсутствии эффекта от анти-VEGF-терапии в течение 3 месяцев. Bressler N.M. et al. (2018) недавно опубликовали результаты исследования, в котором предположили, что продолжение анти-VEGF-терапии в течение 24 недель может положительно влиять на разрешение ДМО. В связи с этим мы не можем отрицать вероятность улучшения МКОЗ или уменьшения ЦТС у пациентов с ранним переходом на Озурдекс в случае продолжения анти-VEGF-терапии в течение еще трех месяцев. Чтобы отрицать эту возможность, необходимы дальнейшие проспективные исследования.
Несмотря на эти ограничения, наше исследование показало, что ранний переход на терапию Озурдексом у пациентов со слабым ответом на анти-VEGF-терапию обеспечивал лучшие функциональные и анатомические результаты. Хотя среднее изменение ЦТС от исходного уровня к 24-му месяцу наблюдения у пациентов в группе позднего перехода на Озурдекс было почти в два раза меньше, чем у пациентов в группе раннего перехода на Озурдекс, имплантат смог значительно уменьшить ЦТС в обеих группах. Таким образом, для пациентов со слабым ответом на анти-VEGF-терапию, имплантат с дексаметазоном может стать ценной альтернативой. Дальнейшие рандомизированные проспективные исследования могут помочь выяснить, может ли ранний переход на терапию Озурдексом существенно повлиять на клинические, экономические результаты и / или качество жизни пациентов с ДМО и слабым ответом на анти-VEGF-терапию.
Adrian Hernandez Martinez, Ernesto Pereira Delgado, Guillermo Silva Silva, Luis Castellanos Mateos, Jose Lorente Pascual, Julian Lainez Villa, Paula Garcia Vicente, Carmen-Victoria Almeida-Gonzalez. Early versus late switch: How long should we extend the anti-vascular endothelial growth factor therapy in unresponsive diabetic macular edema patients? Eur J Ophthalmol. 2020; 30(5): 1091–1098.
