По данным разных авторов, дисфункция структур глазной поверхности (СГП), возникающая после факоэмульсификации (ФЭ) возрастной катаракты (ВК), приводит к появлению или усилению синдрома «сухого глаза» (ССГ) у 3,6–16% пациентов [1–3]. Согласно современным представлениям (TFOS DEWS, 2017), под ССГ понимают мультифакторное заболевание глазной поверхности, характеризующееся нарушением гомеостаза слезной пленки и сопровождающееся офтальмологическими симптомами, в развитии которых этиологическую роль играют нарушение стабильности, гиперосмолярность слезной пленки, повреждение и воспаление глазной поверхности, а также нейросенсорные изменения [4]. Известно, что риск возникновения ССГ у людей старшей возрастной группы, к которым относятся пациенты с ВК, очень высок вследствие инволюционных изменений СГП на фоне сопутствующих соматических заболеваний, системного применения лекарственных препаратов, что увеличивает риск нарушения слезопродукции (СП), ухудшает стабильность слезной пленки и усиливает индуцированное мультифакторное поражение конъюнктивы и роговицы [5]. Все вышеперечисленные исходные факторы на фоне хирургической травмы при ФЭ обусловливают высокую вероятность развития ятрогенного ССГ (TFOS DEWS II, 2017) после операции и резко снижают качество медико-социальной реабилитации больных [6–12].
Несомненно, задачей офтальмологов при лечении больных с ВК является не только необходимость выявления индуцированного ССГ после операции, но и разработка способов прогнозирования его появления для проведения обоснованной превентивной терапии. Подавляющее большинство исследователей при прогнозировании развития ССГ у данной категории пациентов ориентируются только на исходные клинические показатели суммарной СП (тест Ширмера) и времени разрыва слезной пленки (ВРСП), послеоперационная динамика которых очень вариабельна [13, 14]. В то же время, несмотря на то что изменения со стороны СП и стабильности слезной пленки являются пусковыми факторами в развитии ССГ, они не всегда в полной мере отражают индуцированные изменения эпителия роговицы, степень и сроки купирования которых, как и состояние СП, определяют вероятность появления необратимого морфофункционального повреждения СГП [15, 16].
Таким образом, не вызывает сомнения тот факт, что индуцированная дисфункция СГП, оказывающая крайне неблагоприятное влияние на зрительные функции оперированного глаза, эмоциональный статус пациента и нуждающаяся в длительной постоянной терапии, резко ухудшает качество медико-социальной реабилитации пациентов и вызывает необходимость разработки эффективной системы прогнозирования ее возникновения для определения методов ее профилактики и своевременного лечения [17].
Цель
Разработка и анализ эффективности клинико-математической системы прогнозирования развития ятрогенного ССГ после ФЭ ВК.
Материал и методы
Проведено исследование клинико-функционального состояния СГП у 120 пациентов (120 глаз), оперированных по поводу ВК. Основными критериями отбора в исследование были: отсутствие объективных и субъективных признаков ССГ, наличие начальной или незрелой ВК и оптимальных условий для операции – отсутствие роговичной патологии и наличие медикаментозного мидриаза 6 мм и более. В исследование не включали пациентов с наличием признаков блефароконъюнктивита, рубцов и помутнений роговицы, а также с системными иммунными и метаболическими нарушениями. Кроме того, из исследования исключались пациенты с наличием эпителиальных дефектов роговицы, выявленных при проведении ОКТ перед операцией.
Возраст пациентов варьировал от 62 до 83 лет (в среднем 69,3±6,4 года). В исследовании участвовали 52 мужчины и 68 женщин.
Кроме стандартного предоперационного офтальмологического обследования (рефрактометрия, офтальмометрия, биометрия, визометрия, биомикроскопия, офтальмоскопия и тонометрия), всем пациентам перед операцией и через 3 мес. после ФЭ для оценки суммарной СП проводили тест Ширмера 1 с помощью тест-полосок и исследовали ВРСП с помощью секундомера. Также всем пациентам для изучения состояния эпителия роговицы проводили ОКТ-картирование на приборе Avanti RTVue XR (Optovue, США). Суммарный показатель толщины эпителия роговицы (ТЭР) высчитывали как среднюю из ее значений в 25 квадрантах и определяли через 10 (ТЭР-1) и 30 (ТЭР-2) сут. после операции.
На основании проведенных нами исследований вышеуказанные показатели, характеризующие состояние СГП (СП, ВРСП, ТЭР-1, ТЭР-2) и определяющие риск возникновения ССГ, были выбраны как потенциальные предикторы для разработки алгоритмов прогнозирования развития ССГ после ФЭ ВК [10, 11].
У всех пациентов, включенных в группу наблюдения, ФЭ выполняли по стандартной методике phaco-chop с применением факоэмульсификатора Infiniti (Аlcon, США) через роговичный тоннельный разрез шириной 2,2 мм и парацентез шириной 1,0 мм с последующей имплантацией различных моделей акриловых ИОЛ.
Через 3 мес. после ФЭ по признаку наличия ССГ все пациенты были разделены на 2 группы.
В 1-ю группу вошел 31 пациент (31 глаз), у которого на фоне ухудшения клинико-функционального состояния СГП после ФЭ развился ятрогенный ССГ [12], с наличием характерных жалоб (на транзиторные ухудшения зрения, покраснение, чувство инородного тела, слезотечение или «сухость» глаза) [18, 19]. Во 2-ю группу были включены 89 пациентов (89 глаз) без признаков ССГ.
Статистическая обработка проводилась в программе IBM SPSS Statistics 20. Данные представлены в виде M±σ, где M – среднее значение, σ – стандартное отклонение. Использовался U-критерий Манна – Уитни. Отличия считались значимыми на уровне p=0,01. Прогнозирование выполнялось методом бинарной логистической регрессии с использованием ROC-анализа.
Результаты
Значения исходных предоперационных показателей СП, ВРСП и послеоперационной ТЭР у пациентов с ВК представлены в таблице 1.
Анализ данных, представленных в таблице 1, выявил, что все исследуемые показатели в обеих группах имели статистически значимые межгрупповые различия. Закономерно, что у пациентов 1-й группы было исходное умеренное угнетение СП (по классификации Сомова Е.Е. и Бржеского В.В., 1998), а во 2-й – умеренное и легкое угнетение СП [20]. Причем через 3 мес. после операции у пациентов 1-й группы на фоне наличия характерных для ССГ жалоб на чувство инородного тела отмечалось снижение средних значений СП на 8,5%, а ВРСП – на 14,1%, что свидетельствовало о явной исходной и послеоперационной клинико-функциональной депрессии СГП (табл. 2).
Учитывая тот факт, что индуцированное повреждение СГП при ФЭ ВК на фоне ее исходной дисфункции способно вызвать срыв локального гомеостаза с развитием ССГ, следующей задачей была разработка алгоритмов прогнозирования возникновения ССГ через 3 мес. после ФЭ, а также верификация их обоснованности и эффективности.
Для решения поставленной задачи вся совокупность пациентов (120 глаз) была случайным образом разделена на обучающую и экзаменационную группы в соотношении 2:1. На обучающей группе (80 глаз) строились алгоритмы прогнозирования, а на экзаменационной группе (40 глаз) они проверялись на обоснованность и эффективность.
В качестве метода прогнозирования был выбран метод бинарной логистической регрессии, который по множеству значений предикторов позволяет прогнозировать наступление бинарного (случилось или не случилось) события, в данном случае – наличие (1) или отсутствие (0) ССГ через 3 мес. после операции [21, 22].
Выбранные 4 показателя (табл. 1), имеющие статистически значимые межгрупповые различия, которые были взяты в качестве потенциальных предикторов для алгоритма прогнозирования, а также исходы наблюдений (наличие/отсутствие ССГ) для всех 80 глаз пациентов обучающей группы составили обучающую матрицу наблюдений, обработка которой в статистическом пакете программ IBM SPSS Statistics 20 позволила определить коэффициенты логистической регрессии алгоритма № 1 (табл. 3).
Бинарная логистическая регрессия применялась в модификации с условным исключением предикторов, которая на начальном этапе включает в модель все потенциальные предикторы, а на следующих шагах из модели исключаются те предикторы, которые не улучшают качество прогнозирования. В качестве критерия исключения использовался стандартный подход с F-тестом (F≥0,1) [20].
В ходе проведенного анализа предикторы «Ширмер 1» и «ТЭР-2» показали свою прогностическую значимость. Предикторы «ВРСП» и «ТЭР-1» были исключены программой SPSS Statistics как не улучшающие прогнозирование.
Таким образом, логистическая регрессия алгоритма № 1 имеет следующий вид:
где Xi – значение i-го предиктора [22].
Далее, аналогично созданию алгоритма № 1, была предпринята попытка построения прогностического алгоритма № 2, который отличался от алгоритма №1 тем, что изначально из списка потенциальных предикторов намеренно были исключены «ТЭР-1» и «ТЭР-2» для того, чтобы иметь возможность прогнозировать возникновение ССГ только на основе исходного функционального состояния СГП перед операцией. В остальном применялся такой же подход, как и в алгоритме № 1. Коэффициенты логистической регрессии представлены в таблице 4.
Оба предиктора показали свою прогностическую значимость. Как видно из таблицы 4, логистическая регрессия для алгоритма № 2 имеет следующий вид:
Для нахождения точек отсечения для обоих алгоритмов использовался ROC-анализ (receiver operating characteristic) [22]. На рисунке представлены ROC-кривые для двух алгоритмов.
Максимальная суммарная чувствительность и специфичность достигались для алгоритма №1 в точке отсечения 0,59. При этом чувствительность алгоритма составила 88%, специфичность – 92%. Аналогично, для алгоритма №2 в точке отсечения 0,53 чувствительность составила 81%, специфичность – 83%.
Сравнение алгоритмов между собой по площади под ROC-кривой (Area Under Curve – AUC) представлены в таблице 5.
Площадь под ROC-кривой для алгоритма № 1 ожидаемо оказалась больше, чем AUC для алгоритма №2 , и составила 0,927, что говорит о прогнозировании отличного качества. AUC для алгоритма № 2 составила 0,803, что говорит о прогнозировании очень хорошего качества.
На завершающем этапе исследования верификация полученных алгоритмов проводилась с использованием экзаменационной группы (40 пациентов, 40 глаз), которая не учитывалась при создании алгоритмов прогнозирования, и таким образом проводилась проверка на независимых данных. Для этого каждому пациенту экзаменационной группы давался прогноз возникновения ССГ через 3 мес. после проведения ФЭ ВК по двум представленным алгоритмам, затем оба варианта прогноза сравнивались с фактическим наличием ССГ в указанный срок после операции. Результаты представлены в таблице 6.
Как видно из таблицы 6, риск возникновения ССГ по алгоритму № 1 прогнозировался в 13 глазах, по алгоритму № 2 – в 14 глазах. Фактически, через 3 мес. после ФЭ при обследовании пациентов экзаменационной группы были выявлены 10 пациентов с признаками ССГ.

Таблица 2 Показатели слезопродукции и времени разрыва слезной пленки (ВРСП) через 3 мес. после факоэмульсификации возрастной катаракты
Table 2 Indicators of tear production and tear break-up time (TBUT) 3 months after phacoemulsification of senile cataract

Таблица 3 Коэффициенты логистической регрессии для алгоритма № 1
Table 3 Logistic regression coefficients for algorithm No. 1
Из 14 пациентов с прогнозируемым по алгоритму № 2 ССГ только 8 имели признаки его наличия, однако синдром также развился у 2 пациентов с благоприятным прогнозом.
Таким образом, для алгоритма № 1 верификация на экзаменационной выборке пациентов показывает чувствительность прогноза 90% (9 из 10), специфичность – 87% (26 из 30). Для алгоритма № 2 чувствительность прогноза составила 80% (8 из 10), специфичность – 80% (24 из 30). Эти значения хорошо соотносятся с соответствующими значениями для обучающей группы пациентов, поэтому полученные прогностические алгоритмы можно считать обоснованными и эффективными.
Таким образом, прогнозирование возникновения ССГ для пациентов после ФЭ ВК производится по следующей схеме:
1. При диагностических обследованиях врач-офтальмолог определяет числовые значения предикторов.
2. Значения этих предикторов подставляются в логистическую функцию f – выражение (1) для алгоритма № 1 и выражение (2) для алгоритма № 2.
3. Если значение логистической функции f≥0,59 для алгоритма № 1 или f≥0,53 для алгоритма № 2, то прогнозируется возникновение ССГ через 3 мес после ФЭ катаракты. В противном случае дается благоприятный прогноз.
Пример прогнозирования по алгоритму № 1. У пациента А. 62 лет, которому проведена ФЭ ВК, через 1 мес после операции прогнозируется возникновение ССГ. Предоперационный тест Ширмера 1 составил 10 мм, ТЭР-2 – 49 мкм. Подстановка этих предикторов в выражение (1) дает:
Так как f, равная 0,988, больше, чем 0,59 (точка отсечения), то прогнозируется возникновение ССГ в течение 3 мес. после ФЭ. В действительности, по прошествии 2 мес. после ФЭ у пациента А. появились характерные для ССГ жалобы и произошло уменьшение теста Ширмера 1 до 7,2 мм.
Пример прогнозирования по алгоритму № 2. Пациенту Б. 68 лет планируется ФЭ ВК, и прогноз возникновения ССГ дается непосредственно перед операцией с использованием теста Ширмера 1 и ВРСП, которые составили 11 мм и 9 с соответственно. Подстановка этих предикторов в выражение (2) дает:
Так как f, равная 0,045, меньше, чем 0,53 (точка отсечения), то возникновение ССГ не прогнозируется. Проведенное через 3 мес. обследование пациента не выявило ухудшение динамики СП на фоне отсутствия каких-либо жалоб на состояние оперированного глаза.
Обсуждение
В настоящее время основными задачами хирургии ВК выступает не только достижение максимального функционального результата лечения, но и обеспечение высокого качества жизни пролеченных больных [17]. Очевидно, что одним из способов решения поставленных задач является максимальное снижение частоты интра- и послеоперационных осложнений при лечении пациентов с ВК, в том числе прогнозирования и профилактики индуцированного ССГ.
Представленные данные проверки разработанной клинико-математической системы прогнозирования развития синдрома ССГ после ФЭ ВК на основе метода бинарной логистической регрессии показали ее высокую эффективность вследствие высоких характеристик обоих алгоритмов: чувствительность – 80–90%, специфичность – 80–87%.
Разработка двух алгоритмов была продиктована особенностями индуцированного повреждения СГП при лечении ВК. Как известно, хирургическая травма при проведении ФЭ вызывает характерную динамику СП, которая сначала резко усиливается, затем снижается ниже исходной, после чего постепенно увеличивается до предоперационных значений, вследствие чего рядом исследователей, проводивших контроль в фазу снижения СП, делается вывод о наличии ССГ у 80–90% пациентов в течение месяца после операции [3, 14, 23]. В то же время другие авторы, проводившие исследование состояния СГП, говорят о сохранении симптомов ССГ в течение 3 мес. и более у 9,8–66,2% оперированных пациентов [24–26]. Необходимость изучения не только степени, но и сроков ответной реакции оперированного глаза обусловлена тем, что индивидуальные иммуно-компенсаторные механизмы определяют длительность восстановительного периода, которую практически невозможно предвидеть перед или сразу же после операции. Также, кроме хирургической травмы, артифакичный глаз каждого пациента может по-разному реагировать на инстилляции антибиотиков и противовоспалительных препаратов, оказывающих негативное влияние на СГП в течение достаточно длительного срока [18, 27–29].
В силу вышесказанного, создание системы из двух алгоритмов прогнозирования ССГ после ФЭ ВК было целесообразно и оправданно вследствие наличия возможности как самостоятельного, так и комплексного их использования. Алгоритм № 2, применяемый на первом (предоперационном) этапе, позволит определить степень риска развития ССГ, а алгоритм № 1 на втором (послеоперационном) этапе наблюдения укажет на необходимость проведения специального иммуномодулирующего и кератопротективного лечения у каждого конкретного пациента.
Выводы
1. Проведенный анализ разработанной клинико-математической системы прогнозирования развития синдрома ССГ после ФЭ ВК показал ее высокую эффективность.
2. Главные характеристики обоих алгоритмов – чувствительность (80–90%) и специфичность (80–87%), позволяют считать их обоснованными и информативными.
3. Применение разработанной методики в широкой офтальмологической практике целесообразно для обеспечения максимальной медико-социальной реабилитации пациентов с ВК.