Развитие ВМД свяано с дефицитом аутофагии

     Нарушение фагоцитоза фоторецепторов при возрастной макулярной дегенерации

    Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) – это многофакторное нейродегенеративное заболевание. С этим заболеванием ассоциированы мутации более 50 генов, и, хотя точный механизм его возникновения неизвестен, ученые уверены, что развитие ВМД определенно связано с дефицитом аутофагии.

    Исследователи из University of Maryland School of Medicine (США) показали, что дефицит кальция и интегрин-связывающего белка 2 (CIB2) у мышей приводит к развитию патологий, аналогичным возрастным изменениям: у них появляются включения под пигментным эпителием сетчатки, накапливаются маркеры друз APOE, C3, Aβ и этерифицированный холестерин, а также происходит нарушение зрительных функций, которые можно было бы сохранить с помощью экзогенных ретиноидов.

    Ученые заметили, что мыши, не способные вырабатывать белок CIB2, не избавлялись от своих старых белков фоторецепторов, как это происходило в глазах здоровых мышей. Мыши с мутациями гена, кодирующего синтез CIB2, демонстрировали снижение емкости лизосом и снижение аутофагии, а также активацию комплекса белков mTORC1 – негативного регулятора аутофагии.

    «Фоторецепторы постепенно растут в глазу, образуя крошечные столбики. Со временем свет повреждает фоторецепторы, а поддерживающие клетки сетчатки постепенно уничтожают старые поврежденные фрагменты фоторецепторов, сохраняя правильную длину и форму столбиков», – отметил один из авторов исследования, профессор Saumil Sethna. – Если отработанные фрагменты фоторецепторов не удаляются или перевариваются слишком медленно, как у мышей с мутацией гена CIB2, поврежденный материал накапливается со временем, что может вести к дегенерации сетчатки и слепоте» (рис.).

    Исследователи выяснили, что процесс фагоцитоза регулируется рядом веществ, в том числе группой белков под общим названием mTORC1. Комплекс белков mTORC1 играет важную роль в осуществлении многих клеточных функций, включая очистку клеток от клеточного «мусора». У мышей с мутацией CIB2 mTORC1 был сверхактивным. mTORC1 также был сверхактивен в образцах тканей глаза людей с возрастной макулярной дегенерацией. На основании результатов этого исследования, ученые предположили, что препараты, блокирующие mTORC1, могут быть эффективным средством лечения наиболее распространенного типа возрастной макулярной дегенерации. Полученные ими данные опубликованы в июне 2021 г. в журнале Nature Communications.

    «Проблема в том, что mTOR необходим для многих других функций клетки, поэтому при блокировании всего комплекса белков могут возникнуть серьезные побочные эффекты. Наша команда ведет поиск способа регулирования mTORC1, который смог бы их обойти, – отметил профессор Zubair M. Ahmed. – Это имеет важное значение для лечения ВМД и других расстройств, связанных с гиперактивностью mTORC1».

    Sethna S., Scott P.A., Giese A.P.J., Duncan T., Jian X., Riazuddin S., Randazzo P.A., Redmond T.M., Bernstein S.L., Riazuddin S., Ahmed Z.M. CIB2 regulates mTORC1 signaling and is essential for autophagy and visual function. Nat Commun. 2021;12(1): 3906. doi: 10.1038/s41467-021-24056-1