Рецидивирующая эрозия роговицы: этиопатогенез и современный подход к лечению (обзор литературы)

    Эрозия роговицы – дефект её эпителиального слоя вплоть до боуменовой мембраны, возникающий вследствие различных этиологических факторов. Эпителий роговицы является неороговевающим, многослойным, плоским и составляет около 10% от всей толщины роговицы. Клетки эпителия роговицы расположены в 5–7 слоёв: 2–3 слоя плоских клеток (поверхностный слой), 2–3 слоя крыловидных клеток (средний слой) и 1 глубокий слой базальных клеток. Базальная мембрана (базальная пластинка) – тонкий слой, секретируемый базальными клетками, являющийся узкоспециализированной внеклеточной матрицей, образованной коллагеновыми волокнами IV типа, обеспечивающей адгезию эпителия с подлежащей тканью. В норме здоровый эпителий роговицы достаточно крепко соединён с подлежащей базальной мембраной. Существуют 2 основных механизма фиксации клеток эпителия к базальной мембране. Первый из них реализуется посредством прямого молекулярного взаимодействия рецепторов с лигандами экстрацеллюлярного матрикса, второй осуществляется при помощи структур так называемого соединительного комплекса, или комплекса адгезии, который состоит из гемидесмосом (полудесмосом), плотной пластинки (lamina densa) и светлой пластинки (lamina lucida) базальной мембраны, якорных фибрилл, ламинина, фибронектина и коллагена IV и VII типов [1].

    В зависимости от количества эпизодов эрозии роговицы можно разделить на нерецидивирующие и рецидивирующие. К первым относятся травматические эрозии различного генеза (механического, химического, термического) и инфекционные (нерецидивирующий кератит). К рецидивирующим эрозиям роговицы (РЭР) в зависимости от этиологии можно отнести инфекционные (рецидивирующий кератит), трофические, послеожоговые (на фоне лимбальной недостаточности), дистрофические, связанные с системными заболеваниями.

    Известно, что состояние базальной мембраны в момент возникновения эрозии существенно влияет на результаты эпителиального заживления. При эпителиальных повреждениях, при которых поражается базальная мембрана, миграция эпителиальных клеток замедляется. Для полноценной адгезии со стромой после такой эрозии требуется несколько недель. Если при травме базальная пластинка остаётся интактной, то пролиферирующие эпителиальные клетки мигрируют вдоль неё и образуют «комплексы адгезии» с последующим стабильным прикреплением к ней и подлежащей строме в течение нескольких дней. При синдроме РЭР полноценной регенерации базальной мембраны не происходит. Имеют место такие её изменения, как многослойность, утолщение, редупликация. Между слоями патологической мембраны могут присутствовать десквамированные эпителиоциты, накапливаться тканевой детрит, формируются микрокисты [2, 3]. Ультраструктурные изменения, обнаруженные при РЭР, могут также включать аномалии со стороны слоя базальных эпителиоцитов, отсутствие или неполноценность полудесмосом, утрату якорных фибрилл [1]. По данным литературы, в слезе определяется повышенная концентрация матриксных металлопротеиназ [4, 5], коллагеназ, липаз, что, в свою очередь, способствует разрушению базальной мембраны и приводит к рецидивам и невозможности образования нормальной базальной мембраны.

    Синдром РЭР проявляется характерным симптомокомплексом, который развивается на фоне периодически повторяющихся эпизодов эрозии роговицы. Основные клинические проявления синдрома – резкая боль, покраснение, светобоязнь, эпифора, как правило, возникают ночью и могут быть связаны с быстрыми движениями глаз во время сна или появляться при пробуждении в момент быстрого открытия век [6].

    Причиной возникновения этой формы эрозии являются структурные нарушения базальной мембраны эпителия роговицы в результате дистрофических и дегенеративных изменений [7]. Провоцирующими факторами могут служить микротравмы, дисфункция мейбомиевых желёз [6], сухой кератоконъюнктивит [8], сахарный диабет [9].

    Симптоматика этого поражения роговицы была впервые описана в 1872 г. Hansen, который назвал заболевание «невралгическим перемежающимся васкулярным кератитом» (intermittent neuralgic vascular keratitis). В 1900 г. von Szily охарактеризовал основные черты РЭР. Chandler в 1945 г. разделил эрозии, возникающие при синдроме, на микроформы и макроформы, которые чаще случались при наличии травматического провоцирующего фактора [10].

    Считается, что риск отслоения эпителия наиболее высок в ночное время, в т. ч. из-за поверхностного его отёка на фоне относительной гипоксии при закрытых веках и прямого контакта с веками в силу нарушения поверхностного натяжения слезы. Быстрое открытие глаз провоцирует сдвиг эпителиального слоя, который больше, чем сила адгезии поражённого участка эпителия, что приводит к его отрыву. В дальнейшем типичными для этого состояния проблемами являются задержка эпителизации, неполноценность вновь образованного эпителия и повторные эпизоды его потери. Продолжительность симптомов может варьировать в зависимости от формы и типа эрозии.

    Микроэрозии (микроформы) протекают менее тяжело, заживают в течение нескольких часов, но случаются чаще (иногда каждую ночь или утро). Они могут быть спонтанными и часто связаны с изменениями эпителиальной базальной мембраны, в отличие от макроэрозий, при которых часто прослеживается провоцирующий фактор.

    Большинство эрозий развивается в нижней половине роговицы, независимо от этиологии [6]. При средних по размеру и обширных эрозиях, связанных с центральной зоной роговицы, последней эпителизируется область, расположенная по средней линии ниже горизонтального меридиана. Это связано с центрипетальным движением эпителия по выпуклой поверхности по направлению к её вершине в процессе заживления дефекта в соответствии с теорией XYZ. Следовательно, полноценная интеграция базальной мембраны с передними слоями роговицы занимает больше времени именно в указанной зоне, что в значительной степени повышает там вероятность возникновения рецидивирующих эрозий.

    Независимо от этиологии, общей основной причиной развития РЭР является неполноценность базальной мембраны и нестабильность адгезии эпителия к строме. Основными целями лечения, помимо купирования болевых ощущений в острой фазе, являются стимуляция реэпителизации и восстановление полноценного «комплекса адгезии» базальной мембраны. Вновь наросший эпителий не должен подвергаться агрессивному воздействию в течение времени, достаточного для формирования «комплексов адгезии».

    Все существующие методики лечения можно разделить на консервативные и хирургические. При консервативной терапии используются любриканты [11], препараты, способствующие регенерации эпителия, включая аутологичную сыворотку, ингибиторы матриксных металлопротеиназ (ММП), местные противоотёчные, противовоспалительные (нестероидные и стероидные препараты) лекарственные средства. Для уменьшения риска повреждения веками при мигательных движениях вновь образующего эпителия могут применяться мягкие контактные линзы либо «заклейки» глаза [12].

    Любриканты, являющиеся основой противорецидивного лечения, могут быть использованы в виде капель, гелей или мазей. Применение перед сном мази предотвращает высыхание эпителия ночью и защищает эпителий от повреждения веком при пробуждении. Устойчивая к простым методам лечения, РЭР требует более сложных подходов. Неинвазивные варианты включают в себя использование контактных линз длительного ношения, аутологичной сыворотки в виде глазных капель, ботулотоксина, индуцирующего птоз, приём ингибиторов ММП.

    Как уже упоминалось ранее, дисфункция мейбомиевых желёз оказывает существенное влияние на состояние глазной поверхности [8]. Хронический блефарит, связанный с продуцированием бактериальных липаз, жирных кислот, интерлейкинов и ММП при воспалении мейбомиевых желёз, может влиять на процессы регенерации эпителия роговицы. Поэтому для сокращения рецидивов целесообразны терапевтические меры по гигиене век и пероральное применение антибиотиков тетрациклиновой группы [5].

    При упорно протекающих РЭР успешным оказывается сочетанное использование доксициклина перорально и стероидов местного действия [5]. Такой подход основан на биохимических доказательствах причастности повышенного уровня активности ММП к патогенезу этого состояния. В исследованиях в культуре эпителия роговицы человека было выявлено, что использование доксициклина приводит к снижению активности ММП-9 на 70%. Местное применение стероидов и доксициклина перорально уменьшало частоту РЭР в рандомизированном клиническом исследовании [5].

    Терапевтический эффект доксициклина и кортикостероидов может быть связан с их противовоспалительными свойствами. Кроме того, доксициклин снижает синтез и биологическую активность интерлейкина-1, который производится культивированными эпителиальными клетками человека [13]. Таким образом, комбинация препаратов, ингибирующих ММП-9, перспективна для быстрого разрешения процесса и предотвращения повторения случаев РЭР. Хотя стероиды являются эффективными при лечении РЭР, их следует использовать осторожно, особенно у пациентов с тонкой роговичной стромой, поскольку они могут ингибировать синтез коллагена. Доксициклин по 50 мг 2 раза в день применяют в течение 2–3 месяцев.

    Аутологичные сыворотки обеспечивают поверхность глаза рядом веществ, которые способствуют восстановлению пострадавшего эпителия, такими как витамин А, эпидермальный и трансформирующий фактор роста, фибронектин и другие цитокины. Они также могут служить для замены липидных компонентов, произведённых мейбомиевыми железами, а также преальбуминов, способствующих устойчивости к разрыву слёзной плёнки. Данное лечение является безопасным и лишено побочных эффектов. Однако требуются дальнейшие исследования на больших сериях с более длительным периодом наблюдения для определения адекватной продолжительности лечения и механизма действия.

    Мягкие контактные линзы (МКЛ), применяемые с терапевтической целью, могут быть использованы при достаточно обширном дефекте эпителия. МКЛ способствуют миграции эпителиальных клеток, регенерации базальной мембраны и эпителиально-стромальных контактов посредством предохранения поверхности глаза от мигательного движения верхнего века. Как сообщалось, МКЛ могут ускорить реэпителизацию и предотвращать рецидивы эрозий [6]. Тем не менее долгосрочное непрерывное пользование контактными линзами может создавать благоприятные условия для развития бактериального кератита, васкуляризации и рубцевания. Терапевтические контактные линзы для лечения РЭР следует применять под пристальным наблюдением. Для обеспечения эффекта бандажные контактные линзы необходимо использовать от 2 недель до нескольких месяцев. Это позволяет формировать стабильные соединительные комплексы.

    Хирургическое вмешательство может дать необходимый результат у пациентов с отсутствием положительной динамики от консервативного лечения. Наиболее эффективными считаются следующие хирургические методики: шлифовка боуменовой мембраны алмазным бором [14, 15], передняя стромальная пункция инсулиновой иглой или с помощью неодимового YAG-лазера [16], эксимерлазерная фототерапевтическая кератэктомия (ФТК) [14, 17]. В особо тяжёлых случаях может быть проведено покрытие роговицы амниотической мембраной или эпикератотрансплантатом [18]. Учитывая высокий уровень успеха и низкий риск хирургического лечения РЭР, консервативное лечение не должно быть длительным, если оно неэффективно. Хотя чётких показаний для перехода к хирургическому лечению нет, оперативное вмешательство целесообразно выполнять при значительной по площади эрозии, возникающей минимум 1 раз в месяц на протяжении 6 месяцев.

    Заключение

    Синдром рецидивирующей эрозии роговицы – заболевание, для которого характерны эпизоды периодически повторяющихся спонтанных дефектов эпителия роговицы. Причинами заболевания являются дистрофии и дегенерации передних слоёв роговицы. В патогенезе РЭР ключевую роль играют неполноценность базальной мембраны и нестабильность эпителиальной адгезии к строме. При неэффективности консервативного лечения применяют хирургические методы: механическую деэпителизацию, шлифовку боуменовой мембраны алмазным бором, переднюю стромальную пункцию, эксимерлазерную фототерапевтическую кератэктомию. По гистологическим данным, основой эффективного противорецидивного лечения является восстановление полноценного «комплекса адгезии», которое зачастую удаётся достичь только при удалении всей неполноценной базальной мембраны. Выбор метода лечения РЭР должен учитывать характер и степень выраженности синдрома и определяться в каждом случае индивидуально.