Результаты лечения синдрома «сухого глаза» при замене терапии на препараты искусственной слезы на основе натрия гиалуроната, без консервантов

     Синдром «сухого глаза» (ССГ) – это мультифакторное заболевание, приводящее к появлению дискомфорта, зрительных нарушений, нестабильности слезной пленки с потенциальным риском повреждения глазной поверхности. ССГ возникает наряду с повышением осмолярности слезной пленки и подострым воспалением поверхности глаза. Провоспалительные цитокины, хемокины и матричные металлопротеиназы приводят к размножению аутореактивных Т-хелперов, которые проникают в поверхность глаза и в слезную железу, что приводит к порочному кругу повреждения глаза и воспалительному процессу.

    ССГ страдает 5-34% населения всего мира, и его распространенность увеличивается с возрастом. Вариабельность распространения обусловлена различиями в исследуемых популяциях, географических данных и трактовке определения заболевания.

    Наиболее общими клиническими методами, используемыми для определения степени тяжести ССГ, являются: индекс OSDI (индекс поражения поверхности глаза) и флюоресциновый тест для выявления поверхностного точечного кератита, который часто наблюдается у пациентов с ССГ.

    Спектр лечения ССГ довольно широк и включает в себя препараты искусственной слезы, противовоспалительные средства, иммуномодуляторы и окклюзионные устройства. На сегодняшний день наиболее распространенным способом лечения ССГ является регулярное применение препаратов искусственной слезы. Доступно большое количество препаратов, содержащих в различных пропорциях такие компоненты, как глицерин, поливиниловый спирт, пропиленгликоль, гидроксипропилгуар, карбомеры, производные целлюлозы и гиалуронат натрия. Препараты искусственной слезы могут быть низкой, средней или высокой вязкости (гели), однако связь между степенью вязкости и эффективностью пока не установлена.

    Несмотря на то, что препараты искусственной слезы считаются самым распространенным и широко используемым способом лечения ССГ, никаких масштабных рандомизированных исследований для оценки эффективности их применения проведено не было. Однако рандомизированные исследования небольшого количества пациентов показали, что эти препараты повышают стабильность слезной пленки, улучшают контрастную чувствительность и повышают качество жизни пациента.

    Большинство препаратов искусственной слезы содержат консерванты для поддержания стерильности глазных капель в многодозовых контейнерах. Консерванты действуют совершенно неспецифичным образом в качестве детергента и, тем самым, вызывают повреждение не только бактерий и других микроорганизмов, но и клеток глазной поверхности. Было продемонстрировано, что они также влияют на структуру контактных линз, трабекулярную сеть и сетчатку. Бензалкония хлорид (BAK) является наиболее часто используемым консервантом в офтальмологии, хотя и считается наиболее токсичным. Некоторые компании недавно разработали так называемые «мягкие» или «исчезающие» консерванты, такие как Purite или Polyquad (Allergan Inc., Ирвин, Калифорния, США), предположительно менее токсичные. Однако в некоторых публикациях было доказано, что токсическое действие на глазную поверхность таких консервантов не ниже, чем от BAK. Кажется, что единственным решением, позволяющим избежать нежелательных эффектов от консервантов, является использование препаратов искусственной слезы без консервантов, непосредственно во флаконах, которые могут гарантировать стерильность содержимого, несмотря на отсутствие консерванта в растворе. Для ограничения вредных побочных эффектов рекомендуется использовать препараты без содержания консервантов, что подтверждается последней версией исследования Dry Eye Workshop (DEWS).

    Целью данного исследования являлась оценка клинических преимуществ у пациентов с ССГ, переходящих с применения препаратов искусственной слезы, содержащих консерванты, на препараты искусственной слезы без консервантов, а именно Hyabak® (Хилабак), выпускаемый Laboratoires Thea, содержащий гиалуронат натрия.

    Материалы и методы

    Сорока пятью офтальмологами было проведено межнациональное, многоцентровое исследование в период с апреля по сентябрь 2016 года. Было обследовано более 1200 пациентов мужского и женского пола, различного возраста, использующих не менее 6 месяцев препараты искусственной слезы для лечения ССГ. Опрос был запланирован на следующие два посещения.

    При первичном посещении пациента офтальмолог запрашивал информацию о применении в настоящее время препарата искусственной слезы и продолжительности его использования, а также количестве инстилляций в день. Состояние пациентов также было оценено с помощью индекса OSDI и флюоресцеинового теста. Затем офтальмолог заменял препарат и назначал терапию препаратом искусственной слезы, не содержащим консервантов.

    После периода не менее 3 недель лечения препаратами, не содержащими консерванты, была проведена повторная аналогичная клиническая оценка. Кроме того, в конце повторного посещения пациенты оценивали свою общую удовлетворенность от использования препарата искусственной слезы, не содержащего консерванты.

    Результаты

     Были проанализированы данные 1249 пациентов, 61,3% из которых женщины. Средний возраст составлял 51,0± 15,4 года, в диапазоне от 6 до 96 лет. Средняя продолжительность лечения исходными препаратами искусственной слезы до смены лечения составила 15,8 месяца (от 6 до 120 месяцев). Большинство пациентов использовали капли с «мягкими» или исчезающими консервантами, такие как Polyquad или Purite. Характер и преобладание консерванта, содержащегося в препаратах искусственной слезы до смены лечения, представлены на рисунке 1.

    Клинический анализ до изменения лечения

    Во всем мире, согласно шкале индекса OSDI, у 81% пациентов отмечается тяжелая (severe) форма ССГ; у 6,5% пациентов – средняя (moderate) форма ССГ; 9,9% страдают легкой (mild) формой ССГ; 2,6% не предъявляют жалоб (normal) на наличие ССГ. Положительное окрашивание роговицы флюоресцеином, демонстрирующее наличие поверхностного точечного кератита наблюдалось у 73% пациентов (детали подробнее представлены на рисунке 2).

    Показатели индекса OSDI были значительно выше и положительное окрашивание флюоресцеином наблюдалось значительно чаще (р< 0,0001) у более старшей возрастной группы (0,42, доверительный интервал 95% и 1,03 доверительный интервал 95%, соответственно). И наоборот, не было никакой связи между половой принадлежностью и продолжительностью лечения, а также показателями OSDI или результатами окрашивания роговицы.

    У пациентов с высоким индексом OSDI определялся положительный тест с флюоресцеином (15,61, доверительный интервал 95%, р< 0,0001). Независимо от консерванта, продолжительность лечения не влияла на индекс OSDI (0,06, доверительный интервал 95%, P=0,2882), или на результат флюоресцеиновой пробы (1,00, доверительный интервал 95%, р=0,4003). Также не наблюдалось никаких различий в индексах OSDI между пациентами, использующими препараты искусственной слезы с «мягкими» консервантами, и пациентами, применяющими традиционные BAK-содержащие капли.

    По сравнению с пациентами, использовавшими BAK-содержащие капли, у пациентов, применяющих капли с Cetrimide (2,12, доверительный интервал 95%, р< 0,005) и Polyquad (1,95, доверительный интервал 95%, р< 0,0005) наблюдалась связь с развитием поверхностного точечного кератита, в то время как результаты пациентов, использующих препараты, содержащие Purite, были схожи (1,07, доверительный интервал 95%, р=0,6745547) с пациентами, использующими BAK-содержащие капли.

    Клинический анализ после замены лечения

    Показатели OSDI

    После замены лечения на препараты искусственной слезы без консервантов, средний индекс OSDI снизился с 56,0± 23,5 до 28,2± 17,3 (рис. 3) со статистически значимой разницей (р≤0,001).

    В рисунке: (прим. Before switch-до замены, After switch-после замены, Mean OSDI scores-среднее значение индекса OSDI)

    В целом индекс OSDI снизился у 97% пациентов, с параллельным снижением проявления симптомов в тяжелой стадии «сухого» глаза у 46% пациентов; у 23% пациентов более не наблюдалось ССГ (рис. 4).

    По сравнению с пациентами, использующими капли, содержащие традиционные консерванты (такие как BAK), у пациентов, применяющих капли с «мягкими» консервантами, индекс OSDI был значительно выше после изменения лечения, при коррекции потенциально различных значений индекса OSDI у пациентов до замены лечения (коэффициент регрессии 0,45, р< 0001). Однако продолжительность лечения не оказала влияния на индекс OSDI до замены терапии. Было отмечено, что у пациентов, принимающих капли с консервантами более длительное время, до изменения лечения индекс OSDI был значительно выше, чем после (-23.12, р< 0,0001).

    Тест с флюоресцеином

     После перехода на использование препаратов искусственной слезы без содержания консервантов, частота возникновения поверхностного точечного кератита снизилась с 73 до 46,1% (р≤0,001, рис. 5). Пациенты с высокими значениями индекса OSDI, до изменения лечения, также были связаны с наличием поверхностного точечного кератита (5,93, р< 0,0001).

    Была выявлена значимая корреляция между наличием поверхностного точечного кератита после смены лечения с возрастом пациентов (1.02, доверительный интервал 95%, P< 0.0001), при этом не было найдено никакой связи между вероятностью развития кератита и гендерной принадлежностью.

    Не наблюдалось никакой корреляции между наличием поверхностного точечного кератита после смены лечения и продолжительностью использования искусственной слезы с консервантами до замены лечения.

    При сравнении пациентов, использовавших препараты искусственной слезы, содержащие традиционные консерванты, с пациентами, применяющими препараты искусственной слезы с «мягкими» консервантами, вероятность развития кератита была значительно выше (2.47, доверительный интервал 95%, P< 0.0001) у тех лиц, которые ранее использовали препараты с содержанием «мягких» консервантов.

    В общей сложности 94% пациентов заявили, что они предпочитают лечиться препаратами без консервантов.

    Обсуждение

    Полученные результаты подтверждают, что подавляющее большинство пациентов, получавших лечение препаратами искусственной слезы по оценке OSDI, по-прежнему страдают от тяжелой формы ССГ и наличия поверхностного точечного кератита. Не найдено никакой взаимосвязи между длительностью лечения каплями, содержащими консерванты и тяжестью течения ССГ: даже у пациентов, проводивших терапию в течение короткого периода времени, развились признаки и симптомы тяжелого ССГ. Как и ожидалось, существует четкая связь между возрастом пациента и повышенным индексом OSDI и наличием поверхностного точечного кератита при условии использования препаратов с консервантами.

    Во избежание повреждений, вызванных традиционным BAK, Cetrimide и Thiomersal, некоторые компании разработали так называемые «мягкие» или исчезающие консерванты, именуемые Polyquad или Purite. Поэтому интересно, является ли это новое поколение консервантов менее вредными для глазной поверхности, чем предыдущие. Результаты следующие.

    -Пациенты, использующие «мягкие» консерванты, имели значительно более высокие значения (P< 0.0001) индекса OSDI после замены лечения. Корреляция составляла 45%, которая до замены лечения не наблюдалась.

    -У пациентов, использующих капли с «мягкими» консервантами, вероятность развития поверхностного точечного кератита после замены лечения была (P< 0.0001) в 2.47 выше, чем у пациентов, использующих капли с традиционными консервантами. Кроме того, в случае наличия поверхностного точечного кератита, данная корреляция до замены лечения не достигала статистической значимости (1.31, P=0.0434).

    Другими словами, замена лечения препаратами, содержащими консерванты, на препараты без консервантов, может вести как к быстрому снижению индекса OSDI, так и снижению развития поверхностного точечного кератита.

    Так же наблюдается высокая корреляция между возникновением точечного кератита и высоким индексом OSDI, как до, так и после замены лечения. Разумно предположить, что пациенты с высоким индексом OSDI с высокой вероятностью будут страдать от поверхностного точечного кератита.

    В целом, высокий уровень индекса OSDI и частоты поверхностного точечного кератита значительно снизились (97 и 37%, соответственно, оба P≤0.001) при переходе на капли без содержания консервантов, хотя в некоторых случаях значения индекса OSDI могут оставаться высокими после перехода лечения. Одной из причин этого может быть то, что восстановительный период после заболеваний глазной поверхности может занять больше времени у пациентов после устранения консервантов, подтверждая устойчивое воздействие консервантов на поверхность глаза. Эти данные также подтвердили, что капли, содержащие консерванты, независимо от типа консерванта, вызывают длительное повреждение поверхности глаза, и, следовательно, следует избегать их применения пациентам, страдающим хроническим ССГ. По результатам опроса, 9 из 10 пациентов предпочли препараты искусственной слезы без консервантов, по сравнению с ранее использовавшимися.

    Данное исследование подтвердило, что использование препаратов искусственной слезы с содержанием консервантов, независимо от типа консерванта, приносит вред глазной поверхности, даже в случае короткого периода лечения, и так называемые «мягкие» консерванты могут быть еще более пагубными для глаза, чем традиционные консерванты, включая BAK. Переход на использование капель искусственной слезы без содержания консервантов заметно и быстро улучшает состояние глазной поверхности.