Результаты локального лечения ретинобластомы при недостаточной эффективности полихимиотерапии

     Ретинобластома (РБ) — самая распространенная злокачественная внутриглазная опухоль у детей. Встречаемость РБ в мире ежегодно увеличивается и, по последним данным, составляет 1 на 10-20 тыс. новорожденных [1, 3]. Разнообразие клинических форм РБ, недостаточно раннее выявление, определенные трудности дифференциальной диагностики заболевания, активный рост опухоли, метастазирование при отсутствии адекватного лечения делают РБ одним из наиболее тяжелых заболеваний глаз у детей младшего возраста.

    Общепризнанным современным стандартом лечения является проведение в качестве первой линии неоадъювантной полихимиотерапии (ПХТ), позволяющей достичь не только редукции опухоли внутри глаза, но и предотвратить ее экстраокулярное распространение [4, 20].

    Несмотря на многообразие схем с включением различных групп противоопухолевых препаратов и высокую степень ответа на ПХТ, для некоторых пациентов проведенное лечение оказывается недостаточно эффективным. В первую очередь это обусловлено тем, что сохраняется проблема позднего выявления заболевания и доминирование далеко зашедших форм РБ, особенно в странах с развивающейся экономикой. По мнению ряда авторов, их доля среди общего числа детей с первично выявленной РБ составляет от 78 до 88% [1, 10].

    В течение последних пяти лет стали активно внедрятся методики введения химиопрепарата (ХП) непосредственно в глазную артерию, так называемая селективная внутриартериальная химиотерапия (СВАХТ), и введения ХП в полость стекловидного тела — интравитреальная химиотерапия (ИВХТ). Благодаря своему избирательному эффекту СВАХТ и ИВХТ получили широкое распространение в ведущих мировых центрах, чему посвящено немало как экспериментальных, так и клинических исследований [7, 16, 23]. Однако в большинстве случаев при их самостоятельном применении в лечении РБ полной регрессии опухоли не удается достичь, поэтому наиболее оправданным является их использование в сочетании с системной ПХТ [1, 5].

    Серьезной проблемой также является развитие резистентных к ПХТ форм заболеваний, характеризующихся рецидивированием опухоли в различные сроки после лечения.

    По данным Shields C.L. и соавт., вероятность рецидива РБ после ПХТ при первоначальной локализации опухоли только в сетчатке составляет до 51% за 5-летний срок наблюдения, при наличии отсевов в стекловидном теле эта доля равна 50% и возрастает до 62% при наличии субретинальных отсевов соответственно [17].

    В таких случаях прибегают к дополнительным методам лечения: брахитерапии (БТ), диод-лазерной транспупиллярной термотерапии (ТТТ), лазеркоагуляции и криодеструкции (КД) опухоли и более агрессивному методу — дистанционной лучевой терапии (ДЛТ).

    Несмотря на свою доказанную эффективность показания к ДЛТ в настоящее время резко сокращаются.

    Связано это в первую очередь с высоким риском постлучевых осложнений (катаракта, кератит, гемофтальм, рубеоз радужки, ретинопатия, атрофия кожи век и параорбитальной области, отставание в росте костей глазницы), а также вероятностью развития вторых злокачественных опухолей не глазной локализации до 35% [2, 20].

    Брахитерапия, начиная с 60-х гг. прошлого столетия, широко используется в лечении РБ как метод локального лучевого воздействия на опухоль. В качестве радиоактивных источников на сегодняшний день наиболее часто применяются офтальмоаппликаторы с изотопами йода (I125), рутения (Ru-106) и стронция (Sr90). Нами было найдено около 20 публикаций, посвященных лечению РБ с использованием БТ радиоактивным йодом [8, 9, 18]. Несмотря на высокую проникающую способность в ткани, йод по сравнению с другими изотопами имеет ряд отрицательных моментов: быстрый распад, что ограничивает его многократное применение, и большую долю интраокулярных осложнений. В нашей стране для лечения РБ используются рутенивые и стронциевые офтальмоаппликаторы.

    Эффективность БТ с Ru-106, по мнению ряда авторов, достигает от 79 до 95% [3, 6, 12, 14]. Информация об использовании стронциевых офтальмоаппликаторов в лечении РБ была упомянута лишь в одной публикации [22].

     Лазеркоагуляция, КД и ТТТ среди локальных методов нашли применение в лечении как первичных, так и остаточных после НПХТ очагов РБ малого размера, не превышающих высоту 2 мм. При этом локальный контроль может быть достигнут при использовании ТТТ в 85% случаев [15, 19], при КД эффективность составляет 79% [21].

    На сегодняшний день в отечественной литературе остается недостаточно раскрытым вопрос об эффективности локального лечения РБ в случаях неполного эффекта от ранее проведенной ПХТ. Результаты лечения не были рассмотрены с точки зрения типов (паттернов) регрессии РБ, что, по мнению группы авторов, имеет большое значение в оценке локального контроля над опухолью и риска продолженного роста [13].

    Цель

    Провести анализ эффективности локального лечения у пациентов с РБ при исчерпанных резервах ПХТ.

    Материал и методы

    Проведен ретроспективный анализ результатов локального лечения детей с РБ, выполненного в отделе офтальмоонкологии, радиологии и реконструктивно-пластической хирургии ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» с 2006 по 2012 гг.

    Под наблюдением находились 35 детей (43 глаза — 101 очаг РБ), из них мальчиков было 20, девочек — 15. Средний возраст на момент обращения составил 20 мес. (от 5 до 62 мес.). Семейная форма РБ имела место в 5 случаях (14%).

    Монокулярное поражение наблюдалось у 9 пациентов (26%), бинокулярное — у 26 (74%). При этом у 16 детей парный глаз был ранее удален по поводу РБ.

    26 пациентам из 35 (74%) было проведено 4 курса ПХТ по схеме CЕС (циклофосфан, этопозид, карбоплатин) на базе НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина. 7 детям (20%) потребовалось подключение 2-й линии ПХТ и 2 детям (6%) — 3-й линии ПХТ, что было обусловлено прогрессией опухоли.

    Кроме системной ПХТ у 6 пациентов (7 глаз) были проведены от 1 до 3 курсов СВАХТ. Данную процедуру выполняли в условиях рентгеноперационной с использованием баллонного катетера, в качестве химиотерапевтического агента применяли мелфалан в дозе 5 мг/м² для каждого глаза при билатеральной РБ и 7,5 мг/м² при монолатеральном поражении. Интервал между процедурами составил 4 недели. 4 ребенка (5 глаз) в виду наличия отсевов опухоли в стекловидном теле получили от 1 до 3 процедур интравитреального введения мелфалана в дозе 0,016 мг с интервалом 21 день (ИВХТ). У всех детей потребность в локальном лечении была вызвана недостаточной эффективностью химиотерапии.

    Каждому пациенту до локального лечения проводили тщательный офтальмологический осмотр, включавший в себя биомикроскопию переднего отрезка глаза, ультразвуковое исследование, осмотр глазного с широким зрачком под наркозом с использованием ретинальной педиатрической камеры (RetCam III) и фотодокументированием полученной офтальмоскопической картины.

    Распределение по классификации TNM (ВОЗ, 6-е изд., 2003) и ABC-классификации РБ (Международный съезд офтальмоонкологов, Амстердам, 2001) было следующим: стадия T1a, группа А — 8 глаз (19%); T1b, группа В — 12 глаз (28%); T2a, группа С — 13 глаз (30%); T2b, группа D — 10 глаз (23%).

    Монофокальное поражение наблюдалось в 20 глазах и мультифокальное — в 23. Количество очагов в одном глазу составило от 1 до 10 (в среднем — 2 очага). Всего 101 очаг РБ. Их локализация представлена в табл. 1.

     Локальное офтальмологическое лечение включало БТ, КД и ТТТ. БТ проводили с применением 2 типов офтальмоаппликаторов (ОА).

    Из 45 очагов, подвергнутых данному методу лечения, 42 облучены с использованием ОА, содержащих изотопы Ru-106+Rh-106, и 3 очага — с помощью ОА с изотопами Sr90+Y-90. Высота очагов до БТ варьировала от 0,9 до 8,0 мм (средняя h — 3,0 мм). Поглощенная доза В-излучения при БТ с Ru-106+Rh-106 cоставила в среднем 85,2 Гр (от 44 до 113 Гр) на вершину опухоли и 344,9 Гр (от 114 до 1000 Гр) на склеру. При применении ОА со Sr-90+Y-90 средняя поглощенная доза на вершину опухоли была 209 Гр, на склеру — 1108 Гр. В 7 случаях при мультифокальном поражении производилось перемещение ОА на очаг, расположенный в другой зоне.

    КД опухоли была выполнена на 24 очагах, при этом локализация их была преимущественно постэкваториальной, и высота не превышала 1,9 мм. Производили двукратное промораживание опухолевого очага с экспозицией в течение 45 сек и интервалом между криоаппликациями 3-4 мин.

    ТТТ были подвергнуты 32 очага РБ. Высота опухоли при выборе данного метода составляла не более 2,2 мм. Процедуру выполняли с использованием диодного лазера, соединенного с помощью адаптера с налобным офтальмоскопом и линз для непрямой офтальмоскопии 20 и 28D. Параметры лазерного излучения были следующими: длина волны — 810 нм, диаметр пятна — 1000 и 1500 мкм, мощность — 200-450 мВт.

    Средний срок наблюдения — 19 мес. (от 9 до 66 мес.).

    Результаты и обсуждение

    Эффект после локального лечения оценивался по общепризнанным паттернам (шаблонам) регрессии РБ, среди которых выделяют: I тип — полная регрессия опухоли с формированием кальцината; II тип – частичная регрессия без кальцината; III — частичная регрессия с формированием кальцината в толще опухоли; IV тип — полная регрессия опухоли с формированием плоского хориоретинального рубца. Сводные данные по результатам воздействия на очаги РБ каждого из локальных методов представлены в табл. 2.

    Анализ показал, что в 3/4 случаев эффект от проведенного локального лечения характеризовался полной регрессией опухоли (тип I и IV) – 74 очага РБ (73%) (рис. 1а, б).

    Неполный ответ был отмечен на 20 очагах РБ (20%) (рис. 2а-в), при этом в случаях использования БТ (12 очагов РБ), при проведении ТТТ (7 очагов РБ) и лишь в одном случае — после криодеструкции. Продолженный рост опухоли был выявлен в 7 случаях (7%) (рис. 3а-в).

    При расчете частоты рецидивов в каждой группе чаще данный исход наблюдался после лечения очагов РБ методом ТТТ, что сопоставимо с данными других авторов [11]. Во всех случаях неполного ответа или рецидива опухоли было проведено повторное локальное лечение, в результате которого удалось достичь полной регрессии.

    Осложнения локального лечения были представлены: непролиферативной ретинопатией — в 6 глазах (14%) (рис. 4); папиллопатией — в 4 глазах (9%), витреальными геморрагиями — в 2 глаза (5%); неоваскуляризацией (рубеозом) радужки – в 3 глазах (7%), которая на 1 глазу (2%) сопровождалась повышением внутриглазного давления (вторичной глаукомой). Лучевой катаракты и отслойки сетчатки не наблюдалось ни в одном случае.

    Непролиферативная ретинопатия характеризовалась наличием ретинальных геморрагий, экссудатов, отека сетчатки на расстоянии более чем один поперечный диаметр диска зрительного нерва (ДЗН) от зоны воздействия с вовлечением или без макулярной зоны. Папиллопатия включала отек и бледность ДЗН с перипапиллярными геморрагиями.

    Вышеуказанные осложнения носят постлучевой характер. Их появление многие специалисты ассоциируют с многократным применением локальных методов в случаях мультифокального поражения или недостаточного эффекта лечения [11, 14], а также комбинацией с местным введением химиотерапевтических средств (СВАХТ, ИВХТ).

    Так Francis J.H. и соавт. проследили прямую зависимость появления осложнений после БТ в группе пациентов, лечение которым производилось через 2,5 мес. после СВАХТ, и отсутствие таковых при более отсроченных вмешательствах (через 6,5 мес.) [9].

    В одном случае по поводу возникшего тотального гемофтальма на единственном глазу была проведена витрэктомия с ирригацией мелфалана. При осмотре глазного дна на операционном столе признаков продолженного роста и рецидива опухоли не было обнаружено.

    К неблагоприятным исходам локального лечения были отнесены энуклеация 2 глаз (2 ребенка) в связи с развитием вторичных осложнений (глаукома, увеит, гемофтальм). У 1 ребенка был удален единственный глаз.

    Одному из детей была выполнена ДЛТ в результате роста нового опухолевого очага непосредственно на ДЗН.

    Таким образом, локальный контроль над опухолью с использованием БТ, КД и ТТТ получен в 40 из 43 глаз (93%). Единственные глаза были сохранены в 94% случаев. Генерализация процесса не наблюдалась ни у одного из пациентов. Все дети живы.

    Выводы

    Локальные методы лечения играют важную роль в системе органосохраняющего лечения у пациентов с РБ при недостаточной эффективности химиотерапии.

    Применение локальных методов позволило сохранить глаза у детей с резистентными формами РБ в 93% случаев.