Результаты применения метода машинного обучения в определении предикторов гипотензивной эффективности периферической лазерной иридотомии у больных с первичным закрытием угла передней камеры

    Актуальность

    Традиционно методом лечения заболевания первичного закрытия угла (ЗПЗУ) передней камеры глаза, особенно его ранних стадий, таких как первичное закрытие угла (ПЗУ) и подозрение на него (ППЗУ), является периферическая лазерная иридотомия (ПЛИТ), ведущая к разрешению зрачкового блока с восстановлением гидродинамики между передней и задней камерами глаза [1, 2]. Альтернативным методом является ленсэктомия (ЛЭ) с имплантацией интраокулярной линзы (ИОЛ) [3, 4]. Тем не менее ПЛИТ как неинвазивная, более доступная и экономически менее затратная процедура чаще используется в повседневной клинической практике. Однако важно понимать, в каких случаях у пациентов с ПЗУ будет достигнут максимальный положительный эффект после лазерного вмешательства, а в каких ПЛИТ неэффективна. Для ответа на вопрос необходим поиск предикторов успеха лазерной иридотомии. С появлением оптической когерентной томографии (ОКТ) переднего (AS-OCT) и заднего отрезков глаза диапазон параметров, рассматриваемых исследователями в качестве потенциальных предикторов эффективности лечения ЗПЗУ расширился [5–7]. Данные литературы на этот счет носят неоднозначный характер [8–14], что связано с большим количеством оцениваемых параметров-предикторов, которые имеют высокую корреляцию друг с другом, что делает проблематичным их сравнение в одном исследовании. Однако анализ совокупности клинико-анатомических параметров возможен благодаря использованию методов машинного обучения, а именно проекционных методов многомерного статистического анализа, учитывающих одновременно все имеющиеся переменные для оценки прогноза лечения [15–18].

    Цель

    Определить предикторы гипотензивной эффективности периферической лазерной иридотомии у больных с ПЗУ передней камеры на основе метода машинного обучения.

    Материал и методы

    Исследование выполнено в соответствии с этическими принципами, заложенными Хельсинкской декларацией и отраженными в правилах качественной клинической практики (GCP) и нормативных требованиях.

    Обследование включило в себя 43 пациента европеоидной расы в возрасте от 41 года до 80 лет, обратившихся с января 2019 г. по декабрь 2021 г. Из 43 пациентов 13 были исключены (8 по причине невозможности идентификации склеральной шпоры на AS-OCT, а 5 больных не смогли приехать на осмотр в срок 4 недели после лечения).

    Критерии включения: пациенты с ПЗУ с внутриглазным давлением (ВГД) до 30 мм рт.ст. Диагноз ПЗУ устанавливался на основании иридотрабекулярного контакта (ИТК) более 180° без признаков глаукомной оптической нейропатии (ГОН), но в сочетании с повышенным ВГД и/или периферическими передними гониосинехиями [19]. В исследование включались пациенты с прозрачным хрусталиком либо с начальными помутнениями согласно классификации LOCS III (Lens Opacities Classification System) в ядре до NC2 (Nuclear Color/Opalescence) и/или в кортексе до С2 (Cortical) и/или вдоль задней капсулы до P2 (Posterior Subcapsular) на основании данных биомикроскопии [20].

    Критерии исключения: рефракция высоких степеней, недостаточно прозрачные оптические среды глаза, отсутствие устойчивой фиксации, медикаментозный миоз, хирургические операции на органе зрения в анамнезе, включая лазерные, наличие хронических системных аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний, сахарного диабета. Мы не включали в исследование пациентов с диаметром зрачка менее 3,0 мм в мезопических условиях по данным оптической биометрии (AL-Scan, NIDEK, Япония), а также пациентов, использующих лекарственные препараты, вызывающие сужение зрачка.

    Всем пациентам выполнены: авторефрактометрия (авторефрактометр RT-5100, NIDEK, Япония), визометрия (проектор знаков CP-770, NIDEK, Япония), тонометрия (Ocular Response Analyzer, ORA, Reichert, США), гониоскопия (гониолинза VG4LNF, VOLK, США), оптическая биометрия (AL-Scan, NIDEK, Япония), статическая автоматическая периметрия (САП) (Humphrey Field Analyzer HFA-II 750i, CarlZeiss, Германия, программа SITA Standard 24-2), биомикроскопия (щелевая лампа SL 1800, NIDEK, Япония), офтальмоскопия (бесконтактная линза 90 дптр, Volk Optical, США), ОКТ с технологией Swept Source (SS-ОСТ) заднего и переднего отрезка (Revo NX130, Optopol, Польша). Исследования проведены до и через 4 недели после ПЛИТ.

    Измерение роговично-компенсированного ВГД проводилось в период с 10:00 до 12:00 утра. Гониоскопия выполнялась в темной комнате при взгляде пациента прямо, во всех квадрантах оценивалась степень открытия угла передней камеры (УПК) по Шафферу. Для оценки наличия периферических передних гониосинехий выполнялась гониоскопия с компрессией. Определение наличия/отсутствия ГОН осуществлялось на основе данных САП, SS-OCT и офтальмоскопии. Исследуемые параметры передней камеры включали: глубину передней камеры (Аnterior Сhamber Depth, ACD), высоту свода хрусталика (Lens Vault, LV), кривизну радужной оболочки (Iris Curvature, ICurv), толщину радужки в 750 мкм от склеральной шпоры (Iris Thickness, IT750), дистанцию открытия УПК в 500 мкм от склеральной шпоры (AOD500), дистанцию открытия УПК в 750 мкм от склеральной шпоры (AOD750), площадь иридотрабекулярного пространства (TISA500 и TISA750) на соответствующих дистанциях.

    Исследование толщины хориоидеи (ТХ) в макуле выполнено в режиме одиночного вертикального и горизонтального сканов шириной 12 мм с центрированием в фовеа. ТХ измерялась в 13 точках в зоне 6×6 мм по описанной нами ранее методике [21]. Пациентам, получавшим гипотензивное лечение в группе ПЗУ, перед проведением SS-OCT было рекомендовано за неделю до планируемого обследования отказаться от закапывания гипотензивных препаратов (эффект «вымывания»). ПЛИТ выполнялась на YAG-лазере Optimis II («Quantel Medical», Франция) по стандартной методике c использованием линзы Абрахама (Ocular Instruments, Bellevue, США) [22].

    Величина снижения ВГД после вмешательства относительно исходного (∆ВГД) принята за критерий успеха лечения.

    Методы машинного обучения и статистической обработки

    В настоящем исследовании использован метод машинного обучения PLS-регрессия (Partial Least Squares regression) [15], который является современным методом регрессионного анализа и позволяет установить взаимосвязь между матрицей независимых переменных/ предикторов X и вектором откликов Y.

    В основе лежит метод проекции на латентные структуры (Projection on Latent Structures PLS), который позволяет провести разложение матриц X и Y согласованно:

    X = TP^t + E

    Y = UQ^t + F

    T = XW(PtW)^–1,

    чтобы максимизировать корреляцию между соответствующими векторами X счетов t_a и Y счетов u_a.

    Модель PLS-регрессии имеет вид:

    Y_hat = XB,

    где B = W(P^tW)^–1, Q — регрессионные коэффициенты, а Y_hat — это значения откликов как для обучающего, так и для проверочного (нового) набора в зависимости от числа латентных переменных (LVs).

    Точность предсказания зависит от сложности модели, т.е. от A — числа латентных переменных, и оценивается с помощью среднеквадратичной ошибки: (1) отдельно для обучающего набора RMSEC и проверочного (RMSEP) набора [16].

    Отбор переменных производился стандартным способом [17], в котором важность переменной определялась по изменению величин RMSEC и RMSEP до и после удаления исследуемой переменной. Если обе величины среднеквадратичной ошибки изменялись незначительно (критерий Фишера, р=0,05), то эта переменная удалялась, иначе — сохранялась [18].

    Зависимые группы с ненормальным распределением сравнивались с помощью непараметрического критерия Вилкоксона (Wilcoxon’s signed-rank test). Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием стандартного пакета программ статистического анализа IBM SPSS Statistics for Windows, version 26.0 (Armonk, NY: IBM Corp.). Показатели со значением p<0,05 считались статистически значимыми.

    Результаты

    В анализ включены 30 глаз 30 пациентов, которым была проведена ПЛИТ. Средний возраст участников составил 63,57±9,9 года, из них 10 мужчин и 20 женщин. У 11 пациентов отмечалась начальная возрастная катаракта. Подробная характеристика участников исследования до и после лечения представлена в таблице.

    Интраоперационных и постоперационных осложнений не наблюдалось.

    После лечения отмечалась значительная разница в величине ВГД, но достоверного снижения количества местных гипотензивных препаратов после операции не выявлено (табл.).

    Построение моделей предсказания ΔВГД. С помощью PLS-регрессии построена модель предсказания величины ΔВГД, регрессионный отклик Y, на основе независимых переменных, предикторов X.

    Для прогнозирования результата лечения в качестве предикторов использовались 37 показателей до лечения, представленных в таблице, а также возраст, пол и ТХ не только в фовеоле, но и в 12 точках макулы. В качестве отклика — ∆ВГД. Для построения и валидации пациенты распределены на две части. Перед построением модели данные были проверены на отсутствие выбросов [18]. Показатели 20 больных использовались для построения модели (т.е. вычисление коэффициентов (B)) и 10 пациентов для валидации (тестовые совокупности параметров пациентов, не участвующие в построении регрессии и имитирующие новые совокупности параметров, но с известным результатом). Непосредственные вычисления показали, что без потери точности прогнозирования число предикторов можно сократить с 37 до 11. Исключено 26 параметров: НКОЗ, ТХ в 13 точках в макуле, пол, сфероэквивалент, длина передне-задней оси, степень открытия УПК по Шафферу в нижнем секторе, AOD500, AOD750, TISA500, TISA750 в верхних и нижних секторах. В результате удалось получить достаточно точную модель (рис. 1), погрешность предсказания при калибровке RMSEC=0,29, а при валидации RMSEP=0,34.

    Предложенная модель с 11 предикторами описывает 98,9% дисперсии в ΔВГД.

    Регрессионные коэффициенты ∆ВГД представлены на рисунке 2.

    При помощи PLS-регрессионной модели выявлены следующие показатели, влияющие на ΔВГД после выполнения ПЛИТ: возраст пациента, выраженность катарактальных помутнений, предоперационные данные остроты зрения без коррекции, уровень исходного ВГД, степень открытия УПК по Шафферу в верхнем секторе, значения высоты свода хрусталика, глубины передней камеры, а также кривизны и толщины радужки.

    Таким образом, параметрами, определяющими успех ПЛИТ, были: пожилой возраст, наличие начальной катаракты, низкая острота зрения с коррекцией, высокое предоперационное ВГД, узкие углы по Шафферу в верхнем секторе, высокий свод хрусталика, мелкая передняя камера, крутая и тонкая радужка.

    Обсуждение

    В настоящем исследовании впервые с помощью методов машинного обучения определены клинико-анатомические предикторы снижения ВГД при ПЗУ. Несмотря на то что многие авторы изучали предикторы нормализации анатомо-топографических параметров УПК [8– 14], в литературе отсутствуют исследования, в которых факторы, ассоциированные с гипотензивным эффектом ПЛИТ для лечения ПЗУ, были бы изучены в своей совокупности с учетом параметров УПК, анатомических характеристик радужной оболочки и ТХ. Такой анализ был достигнут путем применения метода моделирования на основе машинного обучения с учетом 37 клинико-анатомических показателей.

    Клиническими предикторами оказались пожилой возраст, наличие начальной катаракты и высокое предоперационное ВГД. Это соответствует данным литературы [8, 23, 24]. Ассоциация гипотензивного эффекта с возрастом, очевидно, связана с увеличением толщины хрусталика у пожилых [25]. Следует отметить, что включение в исследование более молодых пациентов может не выявить этой связи [13].

    Известно, что гипотензивный эффект ПЛИТ в лечении ЗПЗУ предопределяется высоким исходным ВГД [8].

    В то же время не все авторы отмечают такой эффект, несмотря на достоверное снижение количества местных гипотензивных препаратов при отсутствии ассоциации с исходным ВГД [13]. В нашем исследовании применение метода машинного обучения в комплексной оценке 37 параметров позволило выявить взаимосвязь гипотензивного эффекта с высоким исходным ВГД. Мы полагаем, что высокие значения ∆ВГД после лечения у пациентов с повышенным предоперационным ВГД связаны с увеличением параметров УПК (AOD500, AOD750, TISA500, TISA750), так как известно, что большая протяженность иридотрабекулярного контакта является биомаркером высокого ВГД при ЗПЗУ [26], а высокий индекс ИТК и мелкая передняя камера ассоциированы с более высоким ВГД даже без глаукомы в анамнезе [27].

    Анатомо-топографическими предикторами гипотензивного успеха ПЛИТ оказались малые размеры УПК по Шафферу в верхнем секторе и уменьшенная ГПК.

    Последний параметр считается предиктором закрытия УПК [28], поэтому более выраженное увеличение ГПК после вмешательства в глазах с мелкой камерой приводит к значительному гипотензивному эффекту. Тем не менее в исследовании B.Y. Xu и соавт. успех ПЛИТ был ассоциирован с исходно более глубокой передней камерой [11], что может быть связано с разным составом участников.

    В отличие от нашей работы исследование B.Y. Xu и соавт. выполнено при ППЗУ, но не при ПЗУ, а снижение ВГД не рассматривалось как критерий успеха.

    Предикторами гипотензивной эффективности ПЛИТ оказались также такие факторы, как высокие значения LV и крутая радужка. Известно, что увеличенная высота свода хрусталика и его толщина ассоциированы с закрытием УПК [29]. Эти параметры принято считать предикторами эффективности лазерной иридотомии [10, 12, 14]. Увеличение LV приводит к уменьшению размеров передней камеры и зрачковому блоку в связи с увеличением кривизны радужки [30], а крутая радужка является индикатором зрачкового блока [31]. Таким образом формируется смешанный механизм закрытия угла. Было показано, что кривизна радужки является предиктором успеха ПЛИТ при ППЗУ [9, 11]. Но в отличие от V. Koh и B.Y. Xu, мы оценивали только группу ПЗУ. Поскольку в исследовании V. Koh участвовали только пациенты с ППЗУ (с априори нормальным ВГД), то в работе отсутствует взаимосвязь предоперационного ВГД c успехом лечения в отличие от нашего исследования, включающего пациентов только с ПЗУ.

    A.C. How и соавт. показали, что увеличенный LV, толстая радужка и высокое предоперационное ВГД являются предикторами открытия УПК после лазерной иридотомии при ППЗУ [8], что согласуется с результатами настоящего исследования, за исключением толщины радужки. Наши результаты показали, что, наоборот, тонкие радужки ассоциированы с успехом лечения, что как раз и объясняется математической моделью, изложенной в работе J.S. Tiedeman [30]. Мы полагаем, что толстые радужки могут усугублять результат лечения, оказывая влияние на реконструкцию УПК, из-за вовлечения одновременно или последовательно как зрачковых, так и внезрачковых блоков [32]. Утолщение периферической части радужки препятствует оттоку внутриглазной жидкости через трабекулярную сеть. Возможно, на результат лечения при ПЗУ оказывают влияние и биомеханические свойства радужки, так как доказано, что при первичной закрытоугольной глаукоме жесткость радужки выше, чем в контроле [33]. Взаимосвязь тонких радужек с результатами лечения согласуется и с данными других исследователей [34].

    Интересно отметить, что наши предыдущие исследования продемонстрировали обратную корреляцию между толщиной радужки и ТХ при ПЗУ [7]. Мы удалили этот параметр из модели, так как, по нашим данным, ТХ имела низкий предикторный вес: низкие регрессионные коэффициенты были отмечены для показателей ТХ во всех измеренных точках. Но предполагая, что в механизмах гипотензивного ответа на оперативное лечение ЗПЗУ ТХ все же играет роль, мы думаем, что этот вопрос заслуживает дальнейшего изучения.

    Заключение

    Таким образом, в отличие от других работ [35], применение многомерного статистического анализа данных на основе методов машинного обучения, используемых нами и ранее в рамках проекта исследований, посвященных лечению ПЗУ [36–38], впервые показало, что периферическая лазерная иридотомия наиболее эффективна у больных, имеющих следующие клинико-анатомические параметры: пожилой возраст, высокие исходное ВГД и LV, начальную катаракту, крутую и тонкую радужку, мелкую переднюю камеру. Это согласуется с известной ролью ПЛИТ в лечении зрачкового блока как ведущего механизма закрытия УПК глаза.

    Информация об авторах

    Наталия Ивановна Курышева, д.м.н., профессор, зав. кафедрой глазных болезней Медико-биологический университет инноваций и непрерывного образования «Федеральный биофизический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России, руководитель консультативно-диагностического отделения Центра офтальмологии ФМБА России, ФГБУ ГНЦ РФ «ФМБЦ им. А.И. Бурназяна» ФМБА, e-natalia@list.ru, https://orcid.org/0000-0002-2265-6671

    Алексей Леонидович Померанцев, д.ф.-м.н., главный научный сотрудник ФГБУН «Федеральный исследовательский центр химической физики им. Н.Н. Семенова» Российской академии наук, forecast@chph. ras.ru, https://orcid.org/0000-0001-7402-4011

    Оксана Евгеньевна Родионова, д.ф.-м.н., главный научный сотрудник ФГБУН «Федеральный исследовательский центр химической физики им. Н.Н. Семенова» Российской академии наук, oksana@chph.ras. ru, https://orcid.org/0000-0002-0146-8284

    Галина Аркадьевна Шарова, к.м.н., ассистент кафедры глазных болезней Медико-биологического университета инноваций и непрерывного образования ФГБУ ГНЦ РФ «Федеральный биофизический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России, заведующая диагностическим офтальмологическим отделением ООО «Глазная клиника доктора Беликовой», galina.shar@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-7163-4858

    Information about the authors

    Nataliya I. Kurysheva, Doctor of Sciences in Medicine, Professor, Head of the Ophthalmology Department; Head of the Consultative and Diagnostic Department, e-natalia@list.ru, https://orcid.org/0000-0002-2265-6671

    Alexei L. Pomerantsev, Doctor of Sciences in Physical and Mathematical Sciences, Leading Researcher, forecast@chph.ras.ru, https://orcid.org/0000-0001-7402-4011

    Oksana E. Rodionova, Doctor of Sciences in Physical and Mathematical Sciences, Leading Researcher, oksana@chph.ras.ru, https://orcid.org/0000-0002-0146-8284

    Galina A. Sharova, PhD in Medicine, Assistant Professor of the Department of Eye Diseases; Head of the Diagnostic Ophthalmology, galina.shar@mail. ru, https://orcid.org/0000-0002-7163-4858

    Вклад авторов в работу:

    Н.И. Курышева: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, написание текста, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    А.Л. Померанцев: статистическая обработка данных, написание текста.

    О.Е. Родионова: статистическая обработка данных, написание текста.

    Г.А. Шарова: сбор, анализ и обработка материала, написание текста.

    Authors’ contribution:

    N.I. Kurysheva: significant contribution to the concept and design of the work, writing, final approval of the version to be published.

    A.L. Pomerantsev: statistical data processing, writing.

    O.E. Rodionova: statistical data processing, writing.

    G.A. Sharova: collection, analysis and processing of material, writing.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.

    Поступила: 09.12.2023

    Переработана: 12.05.2024

    Принята к печати: 22.11.2024

    Originally received: 09.12.2023

    Final revision:: 12.05.2024

    Accepted: 22.11.2024