Таблица 1 Количество интравитреальных введений ранибизумаба за 24 месяца
Таблица 2 Динамика МКОЗ, ВГД, толщины и объёма сетчатки в макулярной зоне
У пациентов с ОЦВС, уровень VEGF в стекловидном теле коррелирует с тяжестью отёка макулы [3].
Именно поэтому на сегодняшний день одним из современных методов лечения макулярного отёка (МО) вследствие РВО является интравитреальное введение лекарственных средств – ингибиторов VEGF. К данным лекарственным препаратам относятся ранибизумаб (Lucentis, «Новартис», Швейцария), афлиберцепт (Eylea, «Байер», Германия).
Ранибизумаб является человеческим моноклональным фрагментом антител к эндотелиальному фактору роста А (VEGF-A) и экспрессируется рекомбинантным штаммом Escherichia coli. Ранибизумаб избирательно связывается с изоформами эндотелиального фактора роста сосудов, VEGF-А (VEGF110, VEGF121, VEGF165), и предотвращает взаимодействие VEGF-А с его рецепторами на поверхности клеток эндотелия (VEGR1 и VEGR2), что приводит к подавлению неоваскуляризации и пролиферации сосудов [4].
В 2009 году были опубликованы результаты двух крупных, мультицентровых рандомизированных исследований интравитреального применения анти-VEGF препарата – ранибизумаба (Луцентис) в лечении МО на ОЦВС (CRUISE) и окклюзии ветви центральной вены сетчатки (ОВЦВС) (BRAVO), свидетельствующие о его эффективности [4, 5].
В последние годы возрастает интерес к результатам реальной клинической практики (РКП), поскольку именно они отражают повседневную работу офтальмологов с данной категорией пациентов. Основным отличием от рандомизированных клинических исследований (РКИ) является достаточно широкая выборка пациентов (не только по возрасту, но и по наличию соматической патологии), низкая приверженность к лечению и отсутствие возможности спрогнозировать последующие визиты пациента.
Цель
Оценка результатов реальной клинической практики использования ранибизумаба у пациентов с макулярным отёком на фоне ретинальных венозных окклюзий.
Материал и методы
В данную работу были включены показатели 94 пациентов с окклюзией ретинальных вен, из них 32 – с ОЦВС и 62 – с ОВЦВС. Ишемический тип регистрировали у 35 больных, неишемический – у 59. Средний возраст пациентов – 73,35±7,6 года.
Критериями включения были: наличие ОЦВС или её ветвей, МО длительностью от 1 до 12 месяцев, максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) ≥0,1 и ниже 0,5 или с выраженным снижением МКОЗ более чем на 2 строчки за одну неделю за счёт нарастания макулярного отека.
Критерии исключения из исследования были следующими: неспособность соблюдать требования исследования и проходить процедуры; невозможность получения фотографий глазного дна, изображений оптической когерентной томографии (ОКТ) сетчатки и флюоресцентных ангиограмм должного качества для проведения анализа; наличие некомпенсированной глаукомы; интраокулярные хирургические вмешательства на исследуемом глазу за последние 3 месяца, а также витреоретинальные операции в анамнезе; любые глазные заболевания, кроме МО, которые могли бы повлиять на изменение остроты зрения и анализ результатов.
Всем пациентам проводили стандартное офтальмологическое обследование, которое включало: визометрию, рефрактометрию, тонометрию, биомикроскопию, гониоскопию, исследование стекловидного тела и глазного дна в условиях максимального мидриаза с 3-зеркальной линзой Гольдмана. Исследования проводили ежемесячно на протяжении 24 месяцев.
Специальные методы обследования включали флюоресцентную ангиографию сетчатки (ФАГ). Исследование проводилось стандартным методом на фундус-камере FF 450 plus (ФФ 450 плюс, Carl Zeiss, Германия) с встроенной цифровой камерой и Heidelberg Retinal Angiograph 2 (Германия). В качестве контрастного вещества применяли 10% флюоресцеин натрия производства фирмы «Новартис» (Швейцария). Исследование проводили до лечения и затем каждые 6 месяцев на протяжении 24 месяцев. ОКТ проводили всем пациентам на томографе Spectralis ОСТ (Heidelberg Engineering, Германия). Мониторинг результатов лечения проводили ежемесячно на протяжении 24 месяцев. Сканирование проводилось по программе определения центрального макулярного объёма с 25 сканами. Для анализа толщины макулы в различных отделах мы использовали следующие параметры: центральную толщину сетчатки в макулярной зоне (ЦТС), а также общий макулярный объём (ОМО).
Для лечения макулярного отёка применяли препарат ранибизумаб (Луцентис) 0,05 мл (0,5 мг) производства компании Novartis (Швейцария). Режим введения препарата по требованию (PRN), при наличии макулярного отёка.
Математическую и статистическую обработку полученных в ходе исследований данных проводили c использованием стандартных пакетов программ (Excel; SPSS 20.0). В работе с пациентами соблюдали этические принципы, предъявляемые Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki).
Результаты и обсуждение
В результате лечения было выполнено от 1 до 8 интравитреальных введений (ИВВ) за 24 месяца, в среднем их число составило 3,77. Как показал наш анализ, за первый год в среднем выполнялось от 4 до 6 ИВВ, за второй – от 2 до 4. Чаще всего было произведено 3 или 6 ИВВ (табл. 1).
По данным исследования BRAVO, среднее число инъекций за 6-месячный промежуток составило 5,7, 5,7 и 5,5 соответственно для групп пациентов с ИВВ 0,3 мг, 0,5 мг ранибизумаба и плацебо-группы. Среднее число инъекций за 12-месячный период составило, соответственно, 8,5 и 8,4 для групп пациентов, где применялся ранибизумаб в дозах 0,3 мг и 0,5 мг соответственно, а в группе плацебо – 3,8. Согласно анализу РКИ CRUISE, среднее число инъекций ранибизумаба в течение 6-месячного периода лечения составило 5,8, 5,5 и 5,4 в группах 0,3 мг, 0,5 мг и группе плацебо соответственно. Среднее количество инъекций ранибизумаба в дозе 0,3 мг и 0,5 мг равнялось 9,6 и 8,9 соответственно в течение 12 месяцев.
По нашим же данным, несмотря на то, что 6 нашим пациентам было выполнено 6 ИВВ ранибизумаба, а 1 больному даже проведено 8 таких введений, в реальной клинической практике в среднем их оказалось значительно меньше (3,77).
После начала ИВВ ранибизумаба максимально корригируемая острота зрения (МКОЗ) значительно повысилась уже после первой инъекции за счёт выраженной, но частичной резорбции макулярного отёка. Стабилизация процесса отмечалась через 5 месяцев после начала лечения. Колебания ВГД, в среднем, не выходили за рамки нормы и не превышали показатели до ИВВ. В целом повышения офтальмотонуса более чем на 5 мм от исходного выявлено не было. Результаты наших исследований, касающиеся изменений МКОЗ, ВГД, толщины и объёма сетчатки в динамике наблюдения, приведены в таблице 2.
Для сравнения укажем, что в исследовании BRAVO изменение остроты зрения от исходного уровня через 6 месяцев после ИВВ составило 16,6 и 18,3 знаков в группах ранибизумаба 0,3 мг и 0,5 мг соответственно, 7,3 знаков – в группе плацебо (p<0,0001 для каждой группы ранибизумаба в сравнении с контрольной группой). Толщина сетчатки в макулярной зоне, по данным ОСТ, снизилась в среднем на 337 мкм в группе с ИВВ 0,3 мг ранибизумаба и на 345 мкм – в группе с 0,5 мг, и только на 158 мкм в плацебо-группе (p<0,0001 для каждой группы ранибизумаба) [4].
В исследовании CRUISE cреднее изменение остроты зрения от исходного уровня через 6 месяцев – 12,7 и 14,9 знаков после ИВВ 0,3 мг и 0,5 мг ранибизумаба соответственно, и всего лишь 0,8 знаков – в плацебо-группе (p<0,0001 для каждой группы ранибизумаба). Толщина сетчатки в макулярной зоне, по данным ОКТ, снизилась в среднем на 434 мкм (после ИВВ 0,3 мг) и на 452 мкм (0,5 мг), для сравнения – только на 168 мкм в плацебо группе плацебо (p<0,0001 для каждой группы ранибизумаба) [5].
Вывод
Несмотря на меньшее количество интравитреальных введений ранибизумаба в наших исследованиях, было получено соотносительное с результатами РКИ уменьшение толщины сетчатки, особенно у пациентов с окклюзией ветви центральной вены сетчатки.
