Роль блокады ангиогенеза у пациентов с диабетической ретинопатией

    

    Актуальность

    Сахарный диабет стал одной из основных проблем глобального здравоохранения. Биохимические и физиологические изменения, вызванные воздействием гипергликемии, приводят к значительному повреждению эндотелия, вызывая селективную потерю перицитов, что приводит к образованию микроаневризм, утолщению базальной мембраны, закрытию капиллярного русла, образованию шунтов и повышению проницаемости. Эти изменения характерны для непролиферативной диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека (ДМО). Естественный переход к пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР) с последующим закрытием артериол, зонами локальной аперфузии, а также неоваскуляризацией и геморрагиями способствует повышению заболеваемости и смертности, а также оказывает большое экономическое влияние во всем мире.

    В 2010 году одна треть населения мира с диабетом имела признаки диабетической ретинопатии (ДР). Кроме того, у одной трети пациентов с ДР наблюдалась угрожающая зрению ДР, определяемая как тяжелая непролиферативная ДР, ПДР или наличие ДМО. ПДР – наиболее частая угроза зрению у пациентов с диабетом 1 типа [1].

    В исследовании Diabetic Retinopathy Study сообщается, что без лечения 50% пациентов с ПДР высокого риска потеряют зрение в течение 5 лет. Существует несколько гематологических и биохимических факторов, которые коррелируют и способствуют возникновению ишемии сетчатки и прогрессированию ДР. К ним относятся повышенная адгезивность тромбоцитов и агрегация эритроцитов, аномальные уровни липидов и гормона роста в сыворотке, дефектный фибринолиз, аномальная вязкость сыворотки и цельной крови, местное и системное воспаление и повышение фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor – VEGF) [2].

    ПДР – это микрососудистое заболевание, при котором относительная ишемия сетчатки создает проангиогенные условия. Ангиогенез в значительной степени опосредуется VEGF [3]. Семейство VEGF состоит из нескольких изоформ, которые необходимы для нормального развития сосудистой сети и лимфатических сосудов. Молекулярные исследования показали, что VEGF-A способствует проницаемости сосудов и ангиогенезу за счет взаимодействия с рецептором VEGF 2 на эндотелиальных клетках сосудов [4–6]. Нарушение герметичного соединения эндотелия капилляров и развитие фенестраций приводит к ослаблению кровеносных сосудов. VEGF-A также стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток – изменения, связанные с ранним ангиогенезом [7].

    В глазу изоформа VEGF-A165 считается причиной патологической реваскуляризации сетчатки [8]. Инъекции VEGF в глаза животных вызвала изменения, сходные с диабетической или ишемической ретинопатией, с интраретинальным кровоизлиянием, извитым ходом сосудов, отеком сетчатки и интраретинальной сосудистой пролиферацией. Исследования на людях показали, что глаза с ПДР имели более высокие уровни VEGF в стекловидном теле или фиброваскулярных тканях, чем нормальные глаза [9–11].

    Цель

    Анализ актуальности использования анти-VEGF препаратов в лечении пролиферативной стадии диабетической ретинопатии.

    Материал и методы

    Обзор литературы проведен с использованием поисковых систем PubMed, Сochrane Library, выполнен анализ 29 источников литературы, опубликованных по 2021 г.

    Результаты

    Целью лечения ПДР является контроль ишемии и снижение уровня VEGF с последующим регрессом неоваскуляризации. Панретинальная лазерная коагуляция сетчатки (ПЛКС) была признана и рекомендована для лечения ПДР в течение многих лет [12].

    Несмотря на то, что ПЛКС была стандартом лечения, для неё характерны функциональные нарушения и анатомические осложнения. ПЛКС приводит к ухудшению полей зрения, ночного видения, цветового зрения, снижению контрастной чувствительности. Кроме того, ПЛКС может привести к ухудшению течения ДМО [13–14]. Анатомические осложнения включают развитие субретинальной неоваскуляризации, субретинальный/субмакулярный фиброз, серозную отслойку макулы, цилиохориоидальную отслойку и увеличение рубцов фотокоагуляции.

    Клинические испытания анти-VEGF лекарственных препаратов

    Появление лекарственных средств против фактора роста эндотелия сосудов (анти-VEGF) изменило будущее лечения ПДР и предоставило альтернативу ПЛКС.

    Протокол S Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR.net) был рандомизированным клиническим исследованием (РКИ), разработанным для определения того, является ли ранибизумаб в дозе 0,5 мг не менее эффективным по отношению к ПЛКС для пациентов с ПДР [15]. 394 глаза при ПДР, не получавших ранее лечения, были рандомизированы 1:1 для лечения ранибизумабом интравитреально или ПЛКС.

    Все исследуемые глаза были без предшествующей ПЛКС, а также были с или без ДМО. Для глаз, рандомизированных в группу ПЛКС, была выполнена стандартизированная лазеркоагуляция 1200–1600 коагулятов.

    Через 4 месяца пациенты были повторно обследованы и наблюдались ежемесячно без дальнейших инъекций при полном исчезновении неоваскуляризации. Если же неоваскуляризация все еще присутствовала, дополнительные инъекции производились на 4-м и 5-м месяцах. Начиная с 6-го месяца протокола лечения, инъекции выполнялись по мере необходимости. Дальнейшее лечение прекращалось, если неоваскуляризация сетчатки полностью исчезла или если не было отмечено улучшения после двух последовательных инъекций. Любому пациенту, у которого прогрессировала ретинопатия, несмотря на ежемесячные инъекции, разрешалось получать ПЛКС. Группа ПЛКС получала полное лазерное лечение в течение 1–3 сеансов. Ей разрешалось получать анти-VEGF, если присутствовал ДМО.

    Через 2 года разница среднего изменения остроты зрения (ОЗ) оказалась в пользу группы ранибизумаба, которая составила +2,6 буквы Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), а также отмечалось меньшее развитие ДМО (ПЛКС 28%, ранибизумаб 9%) и низкая потребность в витреоретинальной хирургии (ВРХ) (ПЛКС 15%, ранибизумаб 4%). Только 6% глаз в группе ранибизумаба нуждались в ПЛКС. Из 155 глаз без исходного ДМО, получавших ПЛКС, 62 получали ранибизумаб в течение 2 лет наблюдения. Кумулятивная 2-летняя вероятность развития значимого ДМО составила 9% в группе ранибизумаба по сравнению с 28% в группе ПЛКС.

    Основываясь на результатах данного протокола управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration – FDA) ещё в 2015 г. было одобрено использование ранибизумаба в лечении ДР у пациентов с ДМО. Позднее, в 2017 г., FDA расширили показания использования ранибизумаба: для всех форм ДР.

    С помощью post hoc анализа результатов протокола S были определены факторы риска прогрессирования ПДР, включающие кровоизлияние в стекловидное тело, неоваскуляризацию радужки или угла, неоваскулярную глаукому, отслоение сетчатки, а также необходимость в дальнейшей ПЛКС или ВРХ [16]. В целом в группе ПЛКС была более высокая доля (42% против 34%) исходов, связанных с прогрессированием ПДР. Наиболее частым неблагоприятным исходом было кровоизлияние в стекловидное тело, которое также было наиболее частой причиной ВРХ. Глаза из группы ПЛКС потребовали повторной ВРХ и дополнительных сеансов ПЛКС.

    Однако увеличение количества посещений и бoльших затрат, связанных с терапией ранибизумабом, а также неконтролируемый рецидив заболевания и последующая тяжелая потеря зрения у пациентов, не соблюдающих режим лечения, сделали решение о применении анти-VEGF или ПЛКС в качестве терапии первой линии сложной задачей для многих пациентов. Для не соблюдающих комплаенс пациентов чаще рекомендуют ПЛКС, поскольку она обычно обеспечивает длительный срок терапевтического эффекта. Если ДМО присутствует в начале лечения, то анти-VEGF часто является лучшим выбором для начала терапии. Многие врачи используют комбинированную терапию как с ПЛКС, так и с анти-VEGF, несмотря на то, что протоколов DRCR.net по комбинированному лечению организовано не было. Именно большое число частых, порой ежемесячных визитов для интравитреальных инъекций является причиной того, что только 66% пациентов выдерживают протокол и завершают 5-летний период исследования [17].

    После одобрения использования афлиберцепта только в случаях ДМО при ДР в 2015 г., в 2019 г. FDA допустила использование данного ингибитора ангиогенеза при любых формах ДР. Афлиберцепт – единственный препарат, одобренный с двумя вариантами дозирования при ДР, что позволяет врачам выстраивать лечение в соответствии с потребностями своих пациентов. В ДР афлиберцепт можно вводить каждые восемь недель после пяти начальных ежемесячных инъекций или каждые четыре недели.

    Не меньший интерес представляют результаты исследования 2b фазы CLARITY, в котором сравнивали эффективность интравитреального введения афлиберцепта и ПЛКС при недавно диагностированной или ранее леченной лазером активной ПДР [18].

    232 пациентам (123 нелеченых и 109 ранее леченных) случайным образом назначали введение афлиберцепта в стекловидное тело или ПЛКС. Пациенты основной группы получали трехмесячные инъекции афлиберцепта (2 мг/0,05 мл) и повторно оценивались каждые 4 недели для дальнейших инъекций по мере необходимости. Пациенты контрольной (II) группы получали стандартную ПЛКС и повторно оценивали каждые 8 недель для последующих сеансов ПЛКС.

    Установлено, что афлиберцепт не уступает по эффективности ПЛКС. Более того, отмечается разница в +3,9 букв ETDRS в пользу афлиберцепта через 2 года. 64% глаз, получавших афлиберцепт, имели полный регресс неоваскуляризации, по сравнению с 34% в глазах с ПЛКС.

    В глазах, получавших ПЛКС, чаще регистрировали рецидивы кровоизлияний в стекловидное тело (18% против 9%) и чаще требовалась ВРХ, хотя разница не была статистически достоверной (6% против 1%). В то же время на глазах, получавших афлиберцепт, чаще наблюдалось воспаление (8% против 3%) и такие осложнения, как эрозии эпителия роговицы и повреждения конъюнктивы (4% против 0%). Несмотря на то, что пациенты с исходным макулярным отеком были исключены из исследования, доля макулярного отека через 2 года составила 11% в группе афлиберцепта и 29% в группе ПЛКС.

    Кроме того, по оценке удовлетворенности пациентов интравитреальный афлиберцепт был предпочтительнее ПЛКС. Эти результаты были достигнуты в среднем после четырех инъекций афлиберцепта. Основываясь на этих результатах, авторы рекомендовали рассматривать введение афлиберцепта в стекловидное тело в качестве альтернативного лечения ПДР у пациентов, соблюдающих режим лечения. Основным ограничением этого исследования было наблюдение в течение 52 недель, что не позволяет оценить долгосрочную приверженность лечению [18].

    В исследовании PACORES проанализированы 24-месячные результаты лечения 97 глаз с ПДР с интравитреальным ведением бевацизумаба, пациенты за период наблюдения в среднем получали четыре инъекции (диапазон 1–8 инъекций).

    Шестьдесят глаз ранее подвергались ПЛКС, из них 73% имели полный регресс неоваскуляризации, 15% имели частичный регресс, а 12% не имели регресса вообще. Из 37 глаз, которые ранее не получали ПЛКС, почти половина получила комбинированную терапию, включающую ПЛКС и интравитреальный бевацизумаб. Другая половина пациентов лечилась исключительно инъекциями бевацизумаба в стекловидное тело. Из этих глаз около 60% потребовали ПЛКС или ВРХ. На остальных глазах (40%), ранее не получавших лечения, ПДР полностью регрессировала после интравитреального введения бевацизумаба [19]. Похожие результаты продемонстрировало исследование PRIDE, согласно которому монотерапия ранибизумабом является достойной альтернативой лазерному лечению пациентов с ПДР [20]. Ранибизумаб показал более эффективное влияние на неоваскуляризацию, предоставляя более хорошие результаты по ОЗ, чем ПЛКС.

    В то же время существует мнение, что после инъекций анти-VEGF препаратов в глаза с более выраженной ПДР существует риск развития тракционной отслойки сетчатки [21].

    В недавно опубликованном исследовании PROTEUS анализировались результаты введения ранибизумаба в стекловидное тело в комбинации с ПЛКС в сравнении с монотерапией ПЛКС у пациентов с ПДР высокого риска [22]. Было обнаружено, что ранибизумаб с ПЛКС более эффективен, чем монотерапия ПЛКС, при этом полное снижение неоваскуляризации наблюдалось в 92,7% глаз в комбинированной группе и на 70,5% в группе монотерапии ПЛКС на 12-м месяце.

    I. Chatziralli, E. Dimitriou, G. Theodossiadis и соавт. сообщили о результатах проспективного клинического исследования [23], в котором участвовали 47 пациентов с ПДР и сопутствующим ДМО. Все пациенты были рандомизированы в две группы: «только ранибизумаб» (n=23) и «комбинированную» (n=24), с проведением ПЛКС и по меньшей мере 3-мя инъекциями ранибизумаба в стекловидное тело. Это исследование показало, что использование ранибизумаба как отдельно, так и в комбинации с ПЛКС эффективно при лечении пациентов с ПДР и сопутствующего ДМО. Несмотря на то, что к концу второго года между двумя группами не было различий в МКОЗ и ЦТС, у пациентов комбинированной группы отмечен больший регресс неоваскуляризации с меньшим количеством инъекций.

    Несмотря на вышеприведенные результаты, по данным различных источников в дальнейшем возникает потребность в ВРХ. В этой связи было проведено многоцентровое исследование (протокол N DRCR.net), в котором изучалась необходимость ВРХ после интравитреального использования анти-VEGF препаратов при кровоизлиянии в стекловидное тело [24]. Всего исследован 261 глаз при ПДР.

    Все пациенты были рандомизированы на две группы: первая – с интравитреальным введением ранибизумаба 0,5 мг, сравнивались с группой интравитреального введения физиологического раствора на исходном уровне, а также на 4-й и 8-й неделях. Разницы в необходимости ВРХ не обнаружено к 16-й неделе (ранибизумаб: 12%; физиологический раствор: 17%). Однако в группе интравитреального введения физиологического раствора был один случай эндофтальмита. Группа ранибизумаба с большей вероятностью завершила ПЛКС без необходимости в ВРХ (44% против 31%), и исходы МКОЗ также благоприятствовали группе ранибизумаба (22±23 букв ETDRS) по сравнению со второй группой (16±31 букв ETDRS). Однако не было разницы в процентном соотношении глаз с низкой ОЗ между группами. Из-за низкой общей частоты витрэктомий исследование было недостаточно показательным, чтобы выявить разницу в её частоте.

    Использование анти-VEGF препаратов в хирургии ПДР

    ПДР является самой тяжелой стадией ДР, формирование неоваскуляризации сетчатки на границе стекловидного тела и сетчатки обычно приводит к геморрагиям и пролиферации. Нарастание тракций вызывает кровоизлияние в стекловидное тело и отслойку сетчатки. Эти осложнения обусловливают ухудшение зрения и требуют хирургического вмешательства.

    Опубликованный в 2015 г. Кокрейновский обзор [25], основанный на анализе 12 РКИ (654 глаза), посвященных изучению влияния интравитреального введения антивазопролиферативных факторов на выраженность и частоту развития геморрагических осложнений после ВРХ, выполненной при ПДР, показал обнадеживающие клинические результаты. При этом в резюмирующей части обзора указывается на целесообразность дальнейшего изучения этого направления, в частности, в аспекте обоснования сроков введения ингибиторов ангиогенеза перед операцией и развития методологии в целом.

    Еще один метаанализ РКИ был проведен группой китайских ученых и также направлен на оценку эффективности предварительной анти-VEGF перед ВРХ у пациентов с осложненной ПДР [26]. Оценено 14 РКИ с участием 613 пациентов, в группу предоперационного введения анти-VEGF препаратов (основная) вошли 289 пациентов, а в контрольную группу – 324 пациента. Анализ показал, что предварительная анти-VEGF терапия перед ВРХ при осложненной ПДР может оптимизировать хирургическое вмешательство с меньшим количеством интраоперационных кровотечений, меньшей потребности в диатермокоагуляции. Также у пациентов основной группы было отмечено сокращение продолжительности операции, с меньшим количеством ятрогенных разрывов сетчатки, им реже осуществляли тампонаду силиконовым маслом и релаксирующую ретинотомию. Отмечено более быстрое рассасывание гемофтальмов. Однако частоту поздних рецидивов гемофтальмов, рецидивирующих отслоек сетчатки или связанных с ними вторичных операций снизить не удалось.

    Но в итоге авторы считают, что для дальнейшей оценки эффективности различных анти-VEGF препаратов и получения более твердого заключения необходимы будущие лучше спланированные исследования с более крупными выборками.

    В настоящее время все еще существуют разногласия относительно оптимального времени предварительного введения анти-VEGF препаратов перед ВРХ у данной категории пациентов. Чтобы прояснить это, был проведен сетевой метаанализ, в который вошли 26 РКИ, включающих 1806 пациентов с ПДР [27]. По сравнению с контрольной группой, выполнение инъекции анти-VEGF в предоперационном периоде за 6–14 дней значительно улучшило послеоперационную МКОЗ и способствовало снижению частоты повторных кровоизлияний в стекловидное тело.

    Среди отечественных ученых в диссертационной работе М.Р. Каланова также доказано, что оптимальным сроком для проведения ВРХ у пациентов с ПДР и макулярным отеком являются 10–14-е сутки после предварительного интравитреального введения ингибиторов ангиогенеза, что обусловлено максимальным регрессом неоваскуляризации и минимальным тракционным воздействием на сетчатку. Проведение ВРХ в указанные сроки способствует снижению риска развития локальной тракционной отслойки сетчатки на 36,6%.

    Более того, проведен сравнительный анализ морфофункциональных параметров глаз и результатов хирургического лечения пациентов с ПДР, который показал, что оптимальной хирургической тактикой является выполнение предварительного интравитреального введения ингибиторов ангиогенеза за 10–14 дней до ВРХ, в ходе которой выполняется пилинг внутренней пограничной мембраны, с последующей газовоздушной тампонадой витреальной полости. Такой алгоритм обеспечивает эффективную профилактику эпиретинального фиброзирования и прогрессивное улучшение морфофункциональных результатов до конца срока наблюдения.

    Интересные данные представлены в проспективном исследовании, в котором выполнен сравнительный клинический анализ результатов применения ранибизумаба и афлиберцепта у пациентов с ПДР [28]. В исследовании приняли участие 27 пациентов, они были разделены на две группы: 14 пациентов, получавших интравитреально ранибизумаб, и 13 пациентов, получавших афлиберцепт. У 12 пациентов (по 6 из каждой группы) выполнена ВРХ pars plana с иссечением и исследованием эпиретинальных мембран.

    В обеих группах отмечалось уменьшение неоваскулярной пролиферации и макулярного отека. ЦТС уменьшилась примерно на 100–120 мкм. В группе афлиберцепта наблюдалось лучшее угнетение неоваскулярной пролиферации с меньшим риском кровоизлияния. Ультраструктурный анализ удаленных эпиретинальных мембран показал более значительное снижение фенестрации эндотелия после применения афлиберцепта, что показывает его высокую эффективность при лечении ПДР, поскольку он ингибирует как VEGF, так и плацентарный фактор роста.

    Результаты исследования [29], нацеленного на изучение эффективности многоэтапной витреальной хирургии у пациентов с далекозашедшей стадией ПДР и осложненной начальной катарактой, подтверждают эффективность поэтапного хирургического лечения пациентов с далекозашедшей стадией ПДР и осложненной начальной катарактой. Выполнение ФЭК вторым этапом после витреоретинальной хирургии во время удаления силиконового масла у пациентов с предварительным интравитреальным введением ингибиторов ангиогенеза обеспечивает наиболее щадящий подход к хирургическому лечению этой категории больных, что позволяет улучшить анатомические и функциональные результаты витреоретинальной хирургии и способствует уменьшению числа интра- и послеоперационных осложнений.

    Заключение

    С появлением анти-VEGF лекарственных препаратов стал актуален вопрос об их использовании у пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией. Став альтернативой панретинальной лазерной коагуляции сетчатки, которая длительное время была стандартом лечения пролиферативной стадии диабетической ретинопатии, ингибиторы ангиогенеза не только доказали не меньшую эффективность в сравнение с ПЛКС, но и лучшие результаты в сочетании с ней.

    Применение этих препаратов нашло место и в хирургии осложненных случаев ПДР. Предварительное интравитреальное введение антивазопролиферативных препаратов перед ВРХ у пациентов с осложненной ПДР оптимизирует хирургическое вмешательство, а именно снижает количество интраоперационных кровотечений, количество диатермокоагуляции, продолжительность операции, количество ятрогенных разрывов сетчатки, частоту использования силиконового масла и релаксирующей ретинотомии, что позволяет улучшить анатомические и функциональные результаты витреоретинальной хирургии.

    Таким образом, анти-VEGF терапия является актуальной и значимой для лечения пролиферативной стадии диабетической ретинопатии, а также обеспечивает щадящий подход витреоретинальной хирургии.

    

    Информация об авторах

    Егор Сергеевич Чехонин, врач-офтальмолог, dr.chekhonin@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-8901-1341

    Ринат Рустамович Файзрахманов, д.м.н., rinatrf@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-4341-3572

    Михаил Михайлович Шишкин, д.м.н., профессор, mmshishkin@gmail.com

    Марат Римович Каланов, к.м.н., https://orcid.org/0000-0002-8480-7949

    Information about the authors

    Egor S. Chekhonin, Ophthalmologist, dr.chekhonin@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-8901-1341

    Rinat R. Fayzrakhmanov, Doctor of Sciences in Medicine, rinatrf@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-4341-3572

    Mikhail M. Shishkin, Doctor of Sciences in Medicine, mmshishkin@gmail.com

    Marat R. Kalanov, PhD in Medicine, https://orcid.org/0000-0002-8480-7949

    Вклад авторов в работу:

    Е.С. Чехонин: сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста

    Р.Р. Файзрахманов: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    М.М. Шишкин: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    М.Р. Каланов: сбор, анализ и обработка материала, написание текста.

    Authors'contribution:

    E.S. Chekhonin: collection, analysis and processing of material, statistical data processing, writing.

    R.R. Fayzrakhmanov: significant contribution to the concept and design of the work, editing, final approval of the version to be published.

    M.M. Shishkin: significant contribution to the concept and design of the work, editing, final approval of the version to be published.

    M.R. Kalanov: collection, analysis and processing of material, writing.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: There is no conflict of interest.

    Поступила: 22.08.2022

    Переработана: 20.09.2022

    Принята к печати: 24.10.2022

    Originally received: 22.08.2022

    Final revision: 20.09.2022

    Accepted: 24.10.2022