Роль декстрана в офтальмологическом растворе рибофлавина для УФ-кросслинкинга роговицы

    В последнее десятилетие с целью укрепления оптической оболочки глаза при её заболеваниях эктатического характера применяется ультрафиолетовый (УФ) кросслинкинг (сшивание) роговицы [1]. Данная процедура способствует стабилизации патологического процесса за счёт улучшения механической устойчивости роговицы, основанной на увеличении количества межфибриллярных коллагеновых связей при участии белков межклеточной адгезии, посредством рибофлавин-УФ-индуцируемых фотохимических взаимодействий. Изменяющаяся по времени морфологическая трансформация роговицы и улучшение её структуры точно коррелируют с динамикой состояния зрительных функций [2, 3]. Стандартная техника УФ-сшивания предполагает удаление роговичного эпителия, насыщение стромы рибофлавином и последующее облучение роговицы длиной волны 370 нм. Важным условием, необходимым для эффективного выполнения этой процедуры, является достаточное количество рибофлавина в строме.

    На интракорнеальную концентрацию рибофлавина могут влиять: площадь деэпителизации роговицы, концентрация действующего вещества, способ доставки фотосенсибилизатора в строму и, что немаловажно, физико-химические свойства раствора, обусловленные его составом [4]. В качестве фотосенсибилизатора – вещества, повышающего чувствительность тканей к воздействию УФ-излучения, прежде всего, в силу своей безопасности, был предложен рибофлавин (многофункциональный витамин B2). При этом рибофлавин выполняет двойную функцию: выступает как светочувствительный агент, опосредуя выработку активных форм кислорода, которые индуцируют сшивание коллагеновых компонентов стромы, и участвует в абсорбции УФ-А излучения, предотвращая таким образом повреждение тканей роговицы, в т. ч. чувствительных эндотелиальных клеток, а также глублежащих внутриглазных структур. Кроме свойств фотосенсибилизации, рибофлавин оказывает защитное действие на ткани роговицы при кератоконусе, способствует синтезу нормального экстрацеллюлярного матрикса, снижению избыточного уровня оксидаз и активных форм кислорода [5–7].

    Концентрация рибофлавина в процессе выполнения экспериментальных исследований и модификации клинических протоколов УФ-кросслинкинга изменялась от 0,025% [8] до 0,25% при трансэпителиальном способе [9]. Однако оптимальной, как наиболее эффективной и повсеместно применяемой, была признана концентрация рибофлавина (рибофлавина мононуклеотида) 0,1% или 1 мг в 1 мл водного изотонического раствора [10].

    Практически с начала клинического применения этой технологии стали использовать комбинацию 0,1% рибофлавина и 20% декстрана с молекулярной массой 450–550 kDa, которая нашла достойное применение в практике УФ-сшивания роговицы при лечении кератэктазий. Клинический протокол УФ-кросслинкинга, успешно открывший эру рибофлавина с декстраном, нашёл повсеместное применение в виде лекарственных препаратов и медицинских изделий, которые выпускаются под разными торговыми наименованиями – Ricrolin (Sooft, Италия); VibeX и Photrexa (Avedro, США); Collagex-Isotonic (Lightmed, США); PharmaRibo D (Peschke, Швейцария); Merribo D (Meran, Турция) и Декстралинк («Уфимский НИИ глазных болезней», Россия).

    Биополимеры достаточно широко применяются в глазных каплях как стабилизаторы лекарственной формы, нередко расширяя фармакологические эффекты препаратов. Полимер в переводе с греческого означает «состоящий из многих частей», «многообразный». Полимеры – высокомолекулярные соединения, макромолекулы которых состоят из отдельных групп атомов-звеньев (мономеров), соединённых друг с другом химическими связями. Молекулярная масса полимеров, а точнее, относительная молекулярная масса колеблется от нескольких тысяч до миллионов [11, 12].

    Декстран – биосинтетический полимер глюкозы, полисахарид бактериального происхождения, продуцируемый из сахарозы бактериями Leuconostoc mesenteroides, обладает гидрофильными свойствами. Полимер иммуноинертен и биосовместим с тканями организма человека.

    Введение декстрана в состав офтальмологического средства для насыщения стромы повышает вязкостные свойства раствора и обеспечивает:

    пролонгирующий эффект, при этом полимер позволяет «сглаживать» пиковые концентрации действующего вещества и длительно поддерживает его стабильный терапевтический уровень [13]. Это обстоятельство позволяет также снизить токсичность основного препарата за счёт нивелирования резких колебаний его концентрации;

    образование устойчивой прекорнеальной плёнки, оказывающее дополнительный УФ-протекторный эффект, в частности, в сравнении с водными растворами рибофлавина, что позволяет в 2 раза сократить частоту инстилляций фотосенсибилизатора [14]; уменьшить излишнее окрашивание век и лица пациента [15]. Кроме того, при использовании водных растворов отмечается их более быстрое удаление с поверхности роговицы.

    выраженное противоотёчное действие непосредственно при выполнении процедуры и в раннем послеоперационном периоде;

    антигипоксическое действие, что особенно важно в условиях дефицита кислорода в тканях роговицы в процессе УФ-облучения;

    облегчённый пассивный транспорт действующего вещества, улучшает его диффузию через биологические мембраны за счёт создания повышенного осмотического давления раствора;

    дезинтоксикационный эффект, характерный для всех препаратов на основе декстрана, способствующих «вымыванию» продуктов метаболизма из тканей. К этому можно добавить, что соединения на основе декстранов часто используются в качестве адсорбентов.

    Кроме этого, декстран частично метаболизируется до глюкозы и легко усваивается, а также ограничивает тромбообразование, снижая агрегацию форменных элементов крови (главным образом, при введении внутрь).

    Полисахаридная структура полимеров обусловливает их родство к живым организмам, а наличие различных функциональных групп обеспечивает возможность разнообразных химических модификаций, позволяющих усиливать присущие им свойства или придавать новые в соответствии с предъявляемыми требованиями [13]. Таким образом, введение декстрана в качестве вспомогательного компонента в раствор фотосенсибилизатора привносит важные изменения в фармакокинетические и фармакодинамические параметры офтальмологического средства для УФ-кросслинкинга роговицы.

    Однако при использовании средств с рибофлавин-декстраном следует учитывать уменьшение влагосодержания роговицы, обусловленное дегидрирующим влиянием полимера. В результате происходит снижение толщины роговицы, начиная с 5–10-й минуты инстилляций, в среднем на 15–20%. Так, мультифотонная микроскопия бычьих и свиных роговичных дисков выявила происходящие структурные изменения коллагена и прогрессивное снижение толщины роговиц до 280 мкм непосредственно после их обработки рибофлавин-декстраном или в сочетании с ультрафиолетовым облучением [16]. По данным оптической когерентной томографии, у пациентов с кератоконусом при использовании рибофлавин-декстрана наиболее значимое снижение корнеальной толщины отмечается в первые десять минут инстилляций – на 17,6% от исходных значений, что соответствует примерно 80 мкм без учёта деэпителизации [17]. Соответственно, пациентам с толщиной роговицы 400 мкм и ниже должна быть рекомендована оценка показателей интраоперационной оптической пахиметрии, в особенности перед началом УФ-облучения. Значимость такого наблюдения существенно возрастает при выполнении стандартного кросслинкинга с деэпителизацией. Растворы с декстраном должны быть исключены из клинического протокола УФ-кросслинкинга при низкой исходной толщине роговицы (менее 400 мкм). Ультрафиолетовое сшивание последних производится посредством использования гипоосмотических растворов рибофлавина [18] или дополнительно помещаемых на роговицу контактных линз, пропускающих УФ-излучение [19].

    Таким образом, введение в состав фотосенсибилизирующего средства для ультрафиолетового кросслинкинга роговицы – полимера декстран – вполне оправдано с точки зрения придания раствору дополнительных терапевтических свойств, улучшения его фармакокинетики и физико-химических параметров. При этом эффективное и безопасное применение офтальмологического раствора с декстраном может быть обеспечено за счёт соблюдения требуемой предоперационной толщины роговицы.