Роль локальных методов в системе органосохраняющего лечения интраокулярной ретинобластомы

     Ретинобластома (РБ) – злокачественная внутриглазная опухоль нейроэктодермального происхождения, являющаяся наиболее тяжелой патологий глаз у детей младшего возраста. Заболеваемость РБ в мире ежегодно увеличивается и насчитывает на данный момент 1 на 10 – 20 тыс. новорожденных [1,4,8-12,17,55].

    РБ является генетическим заболеванием и этиологическим фактором в ее развитии служит мутация в гене RB1. Данный ген относится к классу генов супрессоров опухолевого роста и расположен в проксимальном отделе длинного плеча 13 хромосомы. Генетический анализ позволяет разделить РБ на две формы заболевания – наследственную и спорадическую. При наследственной форме мутация в гене RB1 происходит во всех клетках организма, включая половые, поэтому в 2/3 случаев заболевание носит двухсторонний характер с многоочаговым поражением и дебютирует в возрасте до 1 года или даже при рождении ребенка. Учитывая наличие мутации во всех соматических клетках организма, у таких детей существует высокий риск развития вторых злокачественных опухолей не глазной локализации, в частности сарком мягких тканей и костей, а также низкодифференцированных нейроэктодермальных опухолей синоназального региона [12]. Спорадическая форма обусловлена мутацией de novo в гене RB1 только в клетках сетчатки, которая проявляется в основном как одностороннее монофокальное поражение и диагностируется в более позднем возрасте. При этом с каждым годом доля пациентов с наследственными формами РБ, а следовательно и более тяжелым поражением глаз увеличивается [8,9,21].

    Большое значение раннего выявления и своевременного лечения РБ обосновано тем, что прогрессирование данной патологии может привести не только к потере глаза ребенка, но и риску для жизни при распространении системных метастазов. За последние 40 лет в связи с развитием новых методов лечения и совершенствованием подходов к ведению пациентов общая пятилетняя выживаемость детей с унилатеральной РБ увеличилась с 85% до 97%, эквивалентные показатели при билатеральной форме составил 88% с повышением до 100% [41].

    Подходы к лечению пациентов с РБ радикально изменились в начале 90-х годов XX века, когда системная химиотерапия (СХТ) стала неотъемлемой и первостепенной частью комбинированного органосохраняющего лечения ретинобластомы как альтернатива наружному облучению и энуклеации глаза [29,30,46]. Особенно оправданным такой подход представляется благодаря тому, что применение различных химиотерапевтических комбинаций с включением карбоплатина способствует не только профилактике метастазирования опухоли, снижению ее биологической активности, но и редукции интраокулярной РБ - уменьшения параметров очагов и своеобразной подготовке их к воздействию локальных методов разрушения опухоли. Вместе с тем, результаты гистопатологических исследований энуклеированных после СХТ глаз с обнаружением в большинстве случаев жизнеспособных опухолевых клеток в толще основного очага исключает возможность ее применения в качестве монотерапии [24,52]. К тому же СХТ не защищает пациентов с РБ от интраокулярного рецидивирования. Так по данным C.L. Shields и соавт., такая вероятность при первоначальной локализации опухоли только в сетчатке составляет до 51% за 5-летний срок наблюдения, при наличии отсевов в стекловидном теле эта доля равна 50 % и возрастает до 62 % при наличии субретинальных отсевов соответственно [51]. Борьба с данными проблемами с помощью дополнительных курсов СХТ ограничена общей токсичностью химиопрепаратов для организма ребенка (панцитопения, осложнения со стороны сердечно-сосудистой, моче-половой и нервной систем, возможность развития лейкоза в отдаленном периоде наблюдения). Подобная тактика также неприемлема в случаях метахронного поражения при бинокулярной ретинобластоме, которое встречается в 11% случаев и возникает с разницей в среднем около 1,5 лет с момента дебюта заболевания, когда СХТ уже завершена [11]. Первичное выявление интраокулярной РБ классифицируемой как группа А, то есть при наличие очагов опухоли малого размера без выраженной собственной сосудистой сети, также не требует включения в схему лечения СХТ. Таким образом, наиболее эффективным и оправданным в данных клинических ситуациях является применение локальных методов разрушения опухоли, таких как брахитерапия (БТ), криодеструкция (КД), диод-лазерная транспупиллярная термотерапия (ТТТ) и лазеркоагуляция (ЛК).

    Тактика лечения РБ, в том числе и комбинированного органосохраняющего, определяется в зависимости от стадии заболевания (Табл.1).

    Критериями оценки результатов проведенного лечения служат общепризнанные паттерны (шаблоны) регрессии РБ, среди которых выделяют: I тип – полная регрессия опухоли с формированием кальцината; II тип – частичная регрессия без кальцината; III – частичная регрессия с формированием кальцината в толще опухоли; IV тип – полная регрессия опухоли с формированием плоского хориоретинального рубца [31].

    Брахитерапия

    В 30-е годы XX века Moore P. и Stallard H. была впервые предложена идея использования локального лучевого воздействия на внутриглазные опухоли – брахитерапия (БТ). В 1964 г в Берлинской клинике глазных болезней Lommatzsch P. применил БТ с рутений-родиевыми аппликаторами для лечении РБ у детей как альтернативу наружному облучению. Главной концепцией отказа от ДЛТ в схеме органосохраняющего лечения пациентов с РБ стало большое количество возникающих осложнений, таких как атрофия кожи век и мягких тканей орбиты, изменение сосудов переднего отрезка глаза, лучевой кератит и конъюнктивит, вторичная катаракта и глаукома, лучевая ретинопатия и нейроретинопатия, гемофтальм, субатрофия глазного яблока, деформация лицевого скелета. К тому же, еще одним ограничивающим моментов служит риск развития вторых злокачественных опухолей при наследственной форме РБ, частота которых составляет около 14 % и зависит от сроков проведения дистанционной лучевой терапии (ДЛТ). Если лечение было проведено в возрасте до 1 года, то вероятность возникновения вторых злокачественных опухолей возрастает до 34 % [8,12,13,15,17].

    За всю историю существования БТ в лечении РБ имеются сообщения об использовании офтальмоаппликаторов (ОА) с изотопами I-125, Ru-106, Sr-90, Co-60, Pd-103 и Ir-192.

    Несмотря на наличие ряда публикаций об успешном достижении контроля над опухолью посредством брахитерапии с Со-60, в клинической практике данные ОА использовалась только на начальном этапе внедрения метода. Отказ от применения БТ с Со-60 был вызван высокоэнергетическими характеристиками данного изотопа, что приводило к увеличению тканевой дозы облучения, следствием чего являлась высокая частота интраокулярных осложнений, и повышение предельно допустимых доз облучения медицинского персонала [20,25,26,57].

    Наиболее эффективными и отвечающими требованиям радиационной безопасности на сегодняшний день представляются ОА с изотомами йода (I-125), палладия (Pd-103), рутения (Ru-106) и стронция (Sr-90). Американское Общество Брахитерапии по результатам всемирного многоцентрового анализа результатов БТ увеальных меланом и РБ (2013г.) отмечает, что I-125 и Pd-103 используется в наиболее крупных офтальмоонкологических центрах Северной Америки, I-125 и Ru-106 – в странах Европы, исключительно Ru-106 – в Японии, Ru-106 и Sr-90 – в России. При этом, по результатам публикуемых исследований и практической деятельности этих центров существует значительный разброс радионуклидных характеристик, параметров отбора опухолей и рекомендуемых доз облучения, используемых в лечении РБ [18].

    При современных подходах к лечению РБ брахитерапия наиболее часто используется в качестве второй линии, после хеморедукции (системной и/или локальной ХТ) с целью полной консолидации очагов, либо при неудачах других видов локального лечения – рецидивах и неполной регрессии опухоли. Примером же применения БТ как первичного метода лечения могут служить очаги РБ среднего размера (3-6 мм), локализующиеся кпереди от экватора глаза, преимущественно при одностороннем характере поражения. Допустимым при выборе данного метода является наличие витреальных отсевов на высоту не более 2 мм от поверхности опухоли, без признаков субретинальной инвазии [13,17,29,30,38,46]. Так, Shields C.L. и соавт. (1993) констатируют, что процентное соотношение БТ при первичной РБ и после предшествующей терапии, в независимости от объема лечения, составляет 30 к 70% [57].

    I-125 и Pd-103 – источники высокоэффективного низкоэнергетического фотонного излучения с пробегом в тканях до 10 мм, поэтому спектром их применения являются очаги РБ большего размера. В проанализированных источниках средние начальные параметры опухолевого очага при БТ с I-125 составляют: толщина – 4 мм (от 2,5 до 8 мм), протяженность основания – 7 мм (от 4 до 16 мм). Рекомендуемые дозы облучения образуют разброс числовых значений от 35 до 68 Гр на вершину очага и от 60 до 208 Гр на склеру. В результате использование ОА с таким высокоэффективным источником, удается получить контроль над опухолью в 79-96%, однако доля сохраненных глаз составляет лишь 2/3 случаев, что связано с развитием вторичных изменений и возможным рецидивированием опухоли в отдаленном периоде наблюдения [18,32,44,53,56,57,59,63,65-67].

    Для ОА с Ru-106 и Sr-90 источником излучения являются В-частицы с пробегом в тканях до 6 мм и 4 мм соответственно. Рутениевые ОА применяются для лечения очагов РБ среднего размера – проминенцией не более 5 мм и диаметром основания не более 8 ДД. При этом по данным большинства авторов, оптимальная апикальная доза облучения находится в пределах от 67 до 138 Гр, а склеральная – от 207 до 630 Гр. Эффективность лечения при соблюдение вышеуказанных параметров составляет от 73 до 86,5% [3,13,14,28,48,49], а при выборе очагов с меньшими параметрами и применении ОА с Ru-106 малого размера, как Schueler A.O. (2006), возможно достижение 100% контроля над опухолью без развития каких-либо осложнений БТ [49]. В разрезе с этим, Murakami N. и соавт. (2012) опубликовали результаты лечения РБ с использование БТ с Ru-106, где средние дозы облучения составили 47,7 Гр на вершину опухоли и 162,3 Гр на склеру. Тем не менее, такое снижение дозы не сократило число осложнений, зато значительно понизило эффективность БТ до 33,7% и сохранение глаз оказалось возможным лишь в 58,7% случаев [45].

    По рекомендациям Американского Общества Брахитерапии (2013), использование стронциевых ОА целесообразно при проминенции очага РБ не более 3 мм, однако предписанные дозы облучения в них не обозначены [18]. Несмотря на то, что среди офтальмоонкологов существует определенный опыт применения ОА со Sr-90 в лечении меланом малого размера, опухолевой патологии переднего отрезка глаза и кожи век, публикаций со значительным числом наблюдений в отношении использования аппликаторов с данным источником в лечении РБ не найдено. Основываясь, на результатах исследования проведенного в ФГБУ МНТК «Микрохирургия глаз им.акад.С.Н.Федорова» (2013-2014), апикальную дозу облучения для Sr-90 ОА стоит рассчитывать на 180-200 Гр, склеральная при этом может колебаться от 600 до 1000 Гр в зависимости от высоты опухоли. Эффективность при этом составляет 100%. Вместе с тем оказываемый эффект облучения достаточно мягкий и адресный, не сопровождается выраженными перифокальными ишемическими реакциями вокруг формирующегося рубца, осложнения не были зафиксированы ни в одном случае [3,13].

    Успешным исходом лечения при БТ ретинобластомы без учета разнообразных схем лечения считается формирование плоского рубца (IV тип регрессии) или рубца с кальцинатом на поверхности (I тип регрессии), все остальные случаи (II и III тип) могут рассматриваться как потенциально опасные в плане рецидивирования. Spaul C.W. (1996) и Goto H. (2002) представили данные патогистологических и иммуногистохимических исследований удаленных глаз, поводом к энуклеации которых послужил продолженный рост опухоли после БТ. В обоих случаях было подчеркнуто, что источником роста пролеченной опухоли, в том числе и спустя 12 лет после лечения, стала ее смешанная структура с преобладанием высокодифференцированных участков, обладающих радиорезистентностью [32,65].

    Интраокулярные осложнения БТ у пациентов с РБ связаны как с влиянием самого излучения, так и с предшествующим анамнезом лечения ребенка. Основным механизмом возникновения радиоиндуцированных осложнений выступает развитие лучевой васкулопатии, вызванной потерей перицитов и эндотелиальных клеток сосудов, что клинически выражается в пропотевании внутрисосудистых компонентов крови (сыворотки и липидов) с образованием ватообразных, а затем и твердых экссудатов. Дальнейшее развитие картины приводит к облитерации сосудов, ишемии, атрофии и в конечном итоге к неоваскуляризации [18]. Murphree A.L. и соавт. (1996) отметили, что сопряжение БТ с химиотерапией влияет на прогрессию ретинальной и хориоидальной васкулопатии. В этих случаях они выступают с предложением о снижении апикальной дозы облучения, например для I-125 до 20-25 Гр [46]. Еще одним потенциальным доказательством установленной взаимосвязи служит исследование Francis J.H. и соавт. (2013), которые проследили прямую зависимость появления осложнений после БТ в группе пациентов, лечение которым производилось через 2,5 месяца после интраартериальной химиотерапии с мелфаланом (ИАХТ) и отсутствие таковых при более отсроченных вмешательствах (через 6,5 мес) [28].

    Стоит подчеркнуть, что частота развития интраокулярных осложнений после БТ напрямую коррелирует с типом радионуклида в ОА; так фотоны I-125 обладая высокой проникающей способностью, вызывают гораздо большее число осложнений, нежели Ru-106. Среди осложнений БТ выделяют:

    – непролиферативную ретинопатию, которая наблюдается в 24-27% случаев при БТ с I-125 [44,53,56] и в 14-22% при использовании OA с Ru-106 [13,48];

    – пролиферативную ретинопатию – в 15-19% случаев характерную для I-125 [44,53,56], и более чем в два раза меньшем числе случаев – 2,4-6,7% при БТ с Ru-106 [5,14,45];

    – экссудативную отслойку сетчатки – в 42% случаев при БТ с I-125 [56] и в 2,8-17,1% случаев при БТ с Ru-106 [5,14,45,64];

    – папиллопатию – в 16-26% случаев при БТ с I-125 [44,53,56] и в 9-21% случаев при БТ с Ru-106 [5,14,45];

    – частичный гемофтальм, развивающийся в 54-60% случаев при БТ с I-125 [53,67] и в 2,8-5% случаев при БТ с Ru-106 [5,13];

    – субкапсулярную катаракту – в 31-43% случаев при БТ с I-125 [23,53,56] и в 9,7-25,6% случаев при БТ с Ru-106 [14,45,48];

    – рубеоз радужки – в 8% случаев при БТ с I-125 [53] и в 2,2-7% случаев при БТ с Ru-106 [13,45];

    – вторичную глаукому, которая была зафиксирована в 4-11% случаев при БТ с I-125 [53,56].

    Ни одного случая склеромаляции у пациентов с РБ после БТ не зафиксировано.

    Криодеструкция

    Экспериментальные исследования H.Lincoff в 1960-х гг показали, что не все ткани и клетки одинаково чувствительны к низким температурам. Так доказано, что склера устойчива к замораживанию, а ответной реакцией служит ее уплотнение вследствие пролиферации фибробластов в зоне воздействия. В аналогичных условиях молодая, быстрорастущая ткань в большей степени подвержена разрушению, чем зрелая и результатом ее замораживания служит развитие колликвационного некроза. Это послужило предпосылкой для использования КД при внутриглазных опухолях. КД вызывает внутриклеточное образование кристаллов льда, денатурацию белка, изменение рН, что приводит к увеличению объема опухолевой клетки, повреждению ее мембран и их разрыву с развитие выраженной экссудативной реакции. В связи с этим А.Ф. Бровкина обращает внимание на увеличение поля замораживания в 2 раза относительно рабочей поверхности крионаконечника, что следует учитывать при планировании процедуры. При этом отмечается, что проведение КД возможно одновременно не более чем на трех различных участках сетчатки [1].

    Традиционно криодеструкция (КД) используется для лечения очагов РБ малого размера, расположенных кпереди от экватора глаза без распространения на зону переднего отрезка и без отсевов с стекловидное тело, в качестве хладагента могут выступать жидкий азот или углекислота, температура крионаконечника в данных условиях составляет -195,8°С и -87,4°С соответственно. Выполняют трехкратную аппликацию в технике замораживание-оттаивание, продолжительность удержания ледяной сферы в зоне очага, по мнению ряда авторов, колеблется от 15 до 60 с [1,6,8]. Относительно редкая встречаемость очагов РБ соответствующих заданным параметрам ограничивает широкое применение КД и, по мнению Бровкиной А.Ф., проводится не более чем у 14% пациентов с РБ [1] .

    Сведения, полученные Wilson T.W. (1996) в эксперименте на кроликах, доказывают возможность расширения показаний к КД. Данное исследование было запланировано с целью получения опосредованного эффекта повышения концентрации химиопрепарата (ХП) – карбоплатина и циклоспорина, вводимого внутривенно, в стекловидном теле животного после нанесения трансклеральных криоаппликаций. При учете результатов было показано десятикратное увеличение концентрации ХП при проведении КД за 24 часа до СХТ, что может служить основой для назначения данной методики при наличии отсевов РБ в стекловидном теле, особенно в случаях ее комбинации с химиотерапией [69].

    По сообщению Shields C.L. и соавт.(1989) в результате лечения 67 очагов РБ в 47 глазах (45 пациентов) методом КД полная регрессия наблюдалась в 79% наблюдений. В 21% случаев потребовалось подключение дополнительных методов лечения в связи с наличием резидуальной опухоли, либо ее локальным рецидивом. При этом они подчеркивают, что успех КД был достигнут только в тех случаях, когда размер опухоли не превышал 1 мм в толщину и 2,5 мм в диаметре, локализация ее была ограничена только сетчаткой без сопутствующих отсевов в стекловидном теле. Лечение больших по размеру очагов (2 мм толщиной при диаметре не более 5 мм) возможно при неоднократном повторение процедуры [61]. По результатам собственных исследований, возникновение рецидива после КД наблюдалось в 1 случаев из 24, который был зафиксирован на поверхности рубца в сроке 6 мес с момента проведения лечения [13]. Однако Пантелеева О.Г. (1997) и Саакян С.В. (2005) в своих работах отмечают 100% эффективность КД у пациентов с РБ при 5-тилетнем и более сроке наблюдения [6,8].

    Информация касающаяся осложнений после КД достаточно противоречива. Chawla B. (2013) акцентирует внимание на том, что при соблюдении принципов методики, осложнения немногочисленны и редко бывают серьезными (транзиторный отек век и конъюнктивы, самостоятельно купируемая локальная отслойка сетчатки). Более значительные осложнения, такие как гемофтальм, наблюдаются в случае лечения больших очагов опухоли и при ранее перенесенном наружном облучении глаза [21]. Ряд авторов высказывают гипотезу о предрасположенности пациентов с РБ, получивших органосохраняющее лечение с применением КД, к регматогенным отслойкам сетчатки. Подобное предположение подкрепляется данными о том, что более трети случаев интраокулярной хирургии у детей с РБ были обусловлены возникновением разрывов, либо зон истончения с развитием отслойки сетчатки по краю рубца после КД [5,19,42,62].

    Лазеркоагуляция

    Лазеркоагуляция (ЛК) впервые была предложена для лечения интраокулярных опухолей малого размера в 50-60-х годах прошлого столетия. Появившаяся возможность разрушать внутриглазное новообразование неинвазивным и малотравматичным методом, ЛК расширила возможности органосохраняющего лечения РБ и на долгое время заняла важное место среди методов лечения данной патологии.

    ЛК как самостоятельный метод используется в лечении небольших начальных очагов РБ с проминенцией не более 1,5 мм и даметром 6 мм, расположенных в постэкваториальной зоне без вовлечения в процесс макулы и области ДЗН [8].

    Shields C.L. (1995) впервые оценила эффективность данной методики у 18 пациентов (20 глаз – 30 очагов РБ) с проминенцией опухоли в среднем 1,2 мм (от 0,2 до 3 мм) и диаметром основания 2,1 мм (от 1 до 8 мм), отстояние границ очага от фовеа и ДЗН было 6,5 мм и 7,7 мм соответственно. ЛК была выполнена аргоновым лазером с длиной волны 532 нм и мощностью 350 мВт, продолжительность процедуры в непрерывном режиме составила 1 – 4 сек, среднее количество сеансов для достижения эффекта от 1 до 3. ЛК показала эффективность в 70%, рецидивы же опухоли в данной группе наблюдались в 30% случаев [59].

    Рядом зарубежных авторов подчеркивается эффективность ЛК при РБ только в случаях проведения коагуляции окружающих очаг тканей (создание коагуляционного вала), с целью облитерации питающих опухоль сосудов без непосредственной обработки поверхности очага [21,43,60]. Ограничение это может быть связано как с тем, что глубина коагуляционного некроза, возникающего при ЛК достигает всего лишь 0,2-1,0 мм, так и с возникновением «взрывного эффекта» в процессе лечения, способствующего диссеминацией опухолевых клеток в стекловидное тело. Механизм его развития заключается в том, что тепло, возникающее в точке воздействия, за короткий временной интервал импульса, не успевая распространиться на окружающие ткани, а главное – процессы парообразования наряду с ударной волной и электронной лавиной приводят к механическому (взрывному) эффекту [2].

    Однако, по мнению отечественных авторов, возможно проведение ЛК по следующей схеме, когда лечение начинается с формирования отграничительного барьера от видимых границ опухоли, ширина барьера при этом должна быть не менее 1500 мкм. Затем лазерные аппликации накладываются черепицеобразно и концентрично от периферии к центру по всей поверхности опухоли с обязательным выключением собственных сосудов опухоли и подходящих к ней ретинальных сосудов. При этом число рецидивов не превышает данных зарубежных авторов и составляет до 30% [1,10].

    Значительное число рецидивов, помимо возможного возникновения «взрывного эффекта», вызвано также неоправданным расширением показаний к ЛК при РБ, что в свою очередь требует неоднократных (более 8-10) воздействий. Повышение числа сеансов, по сути, не улучшает эффективность метода и к тому же ведет к развитию таких осложнений, как субретинальная неоваскуляризация, частичный гемофтальм, эпиретинальный фиброз, тракционная и в меньшей степени регматогенная отслойка сетчатки [10,21,19,42].

    Появление наиболее перспективного и эффективного лазерного метода лечения РБ – транспупиллярной термотерапии, постепенно оттеснило ЛК на второй план, а к настоящему времени данный метод практически полностью исчерпал себя.

    Транспупиллярная термотерапия

    Транспупиллярная термотерапия (ТТТ) – методика лазерного воздействия на интраокулярную опухоль путем ее прогревания до 42 – 45°С с помощью диодного лазера с длиной волны 810 нм, который вызывает опосредованный процесс гибели опухолевых клеток путем запуска процесса апоптоза без прямого коагуляционного эффекта. Механизм действия ТТТ заключается в повреждении микротубулярной структуры и митохондриального аппарата опухолевой клетки с образованием вакуолей и скоплений хроматина; нарушении целостности клеточной мембраны с повышением ее проницаемости, расширением внутриклеточного пространства; увеличении проницаемости сосудистой стенки [2].

    Впервые туморицидный эффект гипертермии был зафиксирован еще более 100 лет назад Loeb. Однако лишь 1982 г. Lagendijk изучил ее влияние на интраокулярую РБ, разработав микроволновой аппликатор для создания условий гипертермии вокруг всего глаза в целях повышения радиочувствительности опухоли, уменьшения дозы наружного облучения и лимитирования радиоционно-индуцированных осложнений. По результатам данного исследования, где применение микроволнового аппликатора сочеталось с низкодозным облучением, у 2 пациентов с рецидивом интраокулярной РБ была достигнута полная регрессия опухоли [68].

    Подобные результаты, однако с использованием локального облучения (БТ), были получены Ligget P.E. и соавт. (1991), в группе из 10 пациентов с большими увеальными меланомами, в число которых был включен 1 ребенок с рецидивом интраокулярной РБ. Пациентам было проведено лечение по следующей схеме, первоначально производилось подшивание В-аппликатора с I-125 диаметром 20 мм к основанию опухоли c последующим прогреванием опухоли до 43°С и 45°С продолжительностью от 28 до 45 мин. В ранние сроки после проведения лечения у всех пациентов отмечалось развитие локальной серозной отслойки сетчатки, витреальные, ретинальные и субретинальные геморрагии. В виду усугубления клинической картины 2 глаза были энуклеированы, однако во всех остальных случаях, включая пациента с РБ, полная регрессия опухоли наблюдалась в течение первых двух месяцев после лечения [36].

    В 1993 г. Kaneko A. et al сообщили о ряде успешных результатов лечения интраокулярной РБ с использованием микроволнового аппликатора, разработанного Lagendijk, в комбинации с субтеновым введением карбоплатина. Данное исследование стало предпосылкой для развития такого метода лечения РБ, как термохимиотерапия (ТХТ) [34].

    Следующим этапом на пути внедрения метода термотерапии РБ в практику стало исследование Murray T.G. (1997), суть которого заключалась в создании условий гипертермии – 40°С и 43°С in vitro на культуре клеток РБ, для уменьшение дозы химиопрепарата – карбоплатина. В результате проведенного эксперимента было показано, что наиболее выраженный синергический эффект (гибель всего пула опухолевых клеток за наименьший срок воздействия) наблюдался при нагревании культуры клеток до 43°С в течение 30 мин с использованием всего 327 нг карбоплатина, в отличии от 542 нг при нормальных температурных условиях [47].

     Расширенное экспериментальное изучение чувствительности клеток РБ к гипертермии в совокупности с химиотерапией и включением нескольких наиболее используемых в лечении РБ групп химиопрепаратов, таких как мелфалан, цисплатин, адриамицин, этопозид и тенипозид, выполнили Inomata M. и соавт. (2002). В ходе исследования все культуры клеток подверглись нагреванию до 42°С в течение 1 часа с добавлением одного из вышеперечисленных химиоперпаратов, при этом наилучшие результаты были получены при сочетании гипертермии с обработкой культур клеток мелфаланом, цисплатиной и этопозидом [33].

    Постепенно на фоне научно-технического прогресса и широкого внедрения в клиническую практику офтальмологов полупроводниковых диодных лазеров интерес к термотерапии РБ возрастал.

    Начиная с конца 90-х г. XX века, стали появляться клинические работы посвященные методики ТХТ при РБ. Так, Levy C. и соавт. (1998) провел анализ результатов лечения пациентов с использованием неоадъювантой СХТ в комбинации с термотерапией – ТХТ. В исследуемую группу было включено 15 детей с РБ в 17 глазах (21 опухолевый очаг). В 8 случаях для уменьшения параметров опухолевых очагов была проведена СХТ в объеме 2 курсов этопозида и карбоплатина в дозе 150 мг/м² и 200 мг/м² соответственно. Диаметр очагов РБ на момент начала ТХТ в среднем составлял 4,5 мм (от 1,5 до 10мм). Схема ТХТ состояла в внутривенной инфузии карбоплатина в дозе 18 мг/кг в течении 1 часа, затем спустя пару часов после введения химиопрепарата (ХП) производилось воздействие диодным лазером на поверхность опухолевых очагов в течение 20 мин, на 8-й день лазерное воздействие повторялось в том же объеме без предшествующей инфузии карбоплатина. На 28-й день выполнялся новый курс ТХТ. В суммарном выражении пациенты получили 3 внутривенные инфузии карбоплатина и 6 курсов лазерного лечения. Параметры лазерного воздействия были следующими: мощность 600 мВт при диаметре пятна 1,2 мм; 300 мВт при диаметре 0,8 мм; и 150 мВт при диаметре 0,3 мм. Локальный рецидив опухоли после проведенного лечения наблюдался в 9 очагах из 21, что составило 42% [35]. В дальнейшем той же группой авторов выполнено исследование с большим числом наблюдений – 51 ребенок (65 глаз с 103 очагами), которым лечение также проводилось по вышеуказанной схеме. Данный цикл лечения выполнялся от одного до шести раз, каждые 28 дней. Размер пятна, мощность и продолжительность лазерного воздействия были адаптированы под размер каждого опухолевого очага и клинический ответ. В данную группу были включены опухоли со средним диаметром 3.5 мм (от 1.5 до 12 мм). Параметры лазерного излучения были следующими: средняя мощность – 450 МВт (в диапазоне 150-1000 мВт); средний размер пятна, 1.2 мм (в диапазоне 0,3-2,0 мм); среднее число циклов, требующихся для получения контроля над опухолью – 3 (от 1 до 6). Регрессия опухоли была получена в 99 опухолях, что составило 96.1% при среднем сроке наблюдения 30 мес (от 17 до 61 мес). В семи случаях возникли рецидивы опухоли (6,8%), которые были купированы с помощью других методов лечения (БТ, ДЛТ) [39,40].

    Сравнительную оценку эффективности ТХТ и склонность к рецидивированию в зависимости от начальных парамертов опухоли выполнили Schueler A.O. и соавт. (2003). 55 очагов РБ у 26 пациентов с наследственной формой заболевания были разделены на 3 группы, в первую вошли очаги с проминенцией до начала лечения равной менее 2 мм (23 очага РБ), во вторую – с проминенцией от 2 до 4 мм (13 очагов РБ) и в третью – с проминенцией более 4 мм (19 очагов РБ). Средняя мощность излучения равнялась 539 мВт (от 150 до 1500 мВт), средняя длительность сеанса – 51 мин (от 10 до 125 мин), средний показатель общей энергии в течение сеанса ТХТ – 1930 Дж (от 180 до 4830 Дж), диаметр пятна – 0,4 мм. Полная регрессия опухоли наблюдалась в 34 очагах (62%), при этом наибольшее число рецидивов (21,8%), несмотря на использование максимальных относительно других групп параметров мощности излучения, длительности и числа сеансов, наблюдалось в 3-й группе, где проминенция опухоли составила более 4 мм (в среднем 6,3 мм) [50].

    Shields С.L. и соавт (1999) в своей работе отразили основные концепции комбинированного лечения интраокулярной РБ с использованием ТТТ. Среди 188 очагов (80 глаз – 58 пациентов) 71 опухоль (37,8%) перед началом ТТТ были пролечены СХТ в объеме 3 курсов по схеме винкристин, этопозид и карбоплатин с целью уменьшения параметров очагов; в остальных случаях ТТТ выполнена на фоне СХТ в течение 6 часов (46,8%) и 1-2 дней (15,4%) после введения ХП. При анализе результатов ТТТ все очаги были разделены на 2 группы – более крупные опухоли с протяженностью основания очага >3 мм и небольшие опухоли с основанием <3 мм. Сравнение параметров лечения для очагов большого и малого размеров было следующим: среднее количество сеансов 3,3 и 2,3; диаметр пятна 1,7 и 1,3 мм; средняя мощность 540 и 370 мВт, средняя продолжительность сеанса 49 и 14 мин соответственно. Эффективность ТТТ составила 85,6% (161 очаг), рецидивы наблюдались в 14,4% случаев (27 очагов) [54].

    Abramson D.H. (2004) было проведено исследование с оценкой эффективности ТТТ как первичного метода лечения начальной РБ без сопутствующей СХТ. В данную работу было включено 24 пациента – 91 опухолевый очаг со средними размерами 0,67 DD, в диапазоне от 0,1 до 1,5 DD. Более половины из них (51%) располагались в зоне от макулы до экватора глаза, в 38% случаев очаги локализовались от экватора до зубчатой линии и лишь в 11% в области макулы. Лечение было выполнено с помощью диодного лазера (810 нм) в непрерывном режиме, диаметр пятна составил 1,2 мм; начальная мощность лазерного излучения была установлена на уровне 350 мВт, при отсутствие локального эффекта шаг увеличения мощности составил 50 мВт до появления визуального изменения цвета опухоли (побеления поверхности). Средняя мощность лазерного излучения была равна 420 мВт (от 350 до 700 мВт), среднее суммарное время всех процедур составило 5,3 мин (от 2,6 до 8,2 мин), среднее число сеансов ТТТ – 1,7 (от 1 до 6 процедур). Успехом лечения считалась полная регрессия опухолевых очагов с образованием плоского рубца, который был достигнут в 95% случае, при этом для 64% опухолей потребовался только один сеанс лечения [16].

    Еще одним аспектом использования ТТТ является лечение резистентных и рецидивных очагов РБ с усилением ее эффективности посредством применения термосенсибилизаторов и комбинации с интраартериальной химиотерапией (ИАХТ). Francis J.H. (2013) предложила данную методику для лечения резистентных, представленных высокодифференцированной опухолью, устойчивой к любым видам лечения, и рецидивных очагов РБ, в тех случаях когда рецидив опухоли формируется в зоне белого рубца. В качестве термосенсибилизатора использовался индоцианин зеленый с пиком поглощения хроматофора 805 нм, совпадающего с длиной волны диодного лазера – 810 нм. В исследование были включены 13 пациентов (16 глаз), при этом в 1 случае индоцианин-усиленная ТТТ проводилась до начала ИАХТ, в 8 случаях на фоне ИАХТ и в 7 случаях после завершения курсов ИАХТ. Всего было выполнено 23 сеанса индоцианин-усиленной ТТТ, в диапазоне от 1 до 4 сеансов в каждом глазу. Мощность излучения варьировала от 100 до 1500 мВт, длительность сеанса колебалась от 1 до 16 мин, среднее значение суммарной энергии составило 394,7 Дж, в диапазоне между 48 и 1296 Дж. В результате лечения в 11 глазах (68,75%) наблюдалось уменьшение толщины очагов на 70% от исходных параметров, а в 5 случаях (31,25%) отмечался полный ответ опухоли с формированием плоских рубцов (IV тип регрессии) [27].

    Отечественными авторами оценка эффективности ТТТ была проведена в группе пациентов с резистентной и рецидивной РБ при исчерпанных резервах СХТ. ТТТ были подвергнуты 32 очага РБ высотою не более 2,2 мм, мощность излучения составила 200-450 мВт, диаметр пятна был равен 400 мкм. По результатам исследования успешный исход лечения наблюдался в 76% случаев [13].

    Учитывая многообразие и разноплановый характер информации относительно ТТТ как метода лечения интраокулярной РБ следует выделить оптимальные критерии для выбора данной методики:

    – интраретинальные очаги РБ с минимальным субретинальным распросранением (субретинальная жидкость менее 1 мм);

    – локализация опухоли в пределах центральных отделов глазного дна;

    – малый размер опухоли: высота <3 мм и диаметр основания не более 2 DD;

    – мультифокальная опухоль;

    – сочетание с системной полихимиотерапией.

    Среди факторов риска рецидивирования опухоли и неполного ответа после первого сеанса лечения исследователи подчеркивают принадлежность пациентов к мужскому полу, более старший возраст на момент постановки диагноза, проминенция опухоли и диаметр основания опухолевого очага > 3 мм, увеличение мощности излучения во время сеанса, повышение кумулятивной энергии на единицу объема опухоли, отсутствие изменения цвета опухоли в ходе лечения, регрессия опухоли по типу «рыбьего мяса» (II тип), увеличение количества сеансов ТТТ и предшествующее проведение СХТ с целью хеморедукции [16, 50, 54].

    Метод ТТТ при всех своих преимуществах, таких как неинвазивность, малая реактогенность (отсутствие выраженных перифокальных воспалительных реакции), техническая простота исполнения, возможность визуального контроля при проведении процедуры, одномоментное лечение нескольких контрлатерально расположенных очагов РБ и возможности многократного повторения сеансов при недостаточном эффекте, не лишен осложнений, к которым относят:

    – осложнения со стороны переднего отрезка глаза: транзиторное помутнение роговицы в 6% [50]; фокальная атрофия радужки, возникающая чаще в случае ожога радужки при лечении очагов периферической локализации в 8,5 – 36% [35,50,54]; очаговое периферическое помутнение хрусталика в 6 – 24% [50,54].

    – осложнения со стороны заднего отрезка глаза: локальная серозная отслойка сетчатки в 2 – 4,7% [35,37,50,54]; макулопатия в 11-15,4% [37,40,41]; формирование эпиретинальной мембраны с развитием ретинальной тракции в 4,6 – 5% [37,39,40,54]; ретинальная неоваскуляризация на фоне окклюзии центральной вены сетчатки (ЦВС) в 1,5 – 2% [39,40,54]; отек диска зрительного нерва и витреальные геморрагии в 1,5% [39,40].

    Заключение

    Резюмируя данные проанализированной литературы, стоит заключить, что БТ, ТТТ и КД на современном этапе находят широкое применение как в качестве самостоятельных методик в лечении начальной РБ, так и в схемах комбинированного органосохраняющего лечения более развитых форм РБ, при наличии резистентных и рецидивных очагов опухоли после завершения СХТ и других методов лечения. Однако, несмотря на существующий опыт использования данных методик в лечении РБ основные критерии их применения, касающиеся доз облучения при БТ, оптимальных параметров ТТТ, сроков их проведения относительно СХТ, границ безопасности методов при одновременном лечение многоочаговых процессов остаются недостаточно изученными; отсутствуют сведения и сравнительный анализ эффективности БТ, ТТТ и КД в различных схемах лечения РБ, не до конца раскрыты потенциальные возможности данных методов на фоне новейших способов лечения РБ, таких как интраартериальная (ИАХТ) и интравитреальная химиотерапия (ИВХТ).