Роль приобретенной и наследственной тромбофилии в развитии оптических нейропатий у пациентов молодого возраста

     В настоящее время выделяют три формы тромбофилических состояний (тромбофилии): наследственную (связанную с дефектами генов системы гемостаза или генов, опосредованно влияющих на нее), приобретенную (аутоиммунную или связанную с внешними причинами) и комбинированную (сочетание наследственной и приобретенной). Особое место среди причин приобретенной тромбофилии занимает антифосфолипидный синдром (АФС), представляющий аутоиммунную модель гиперкоагуляционного состояния и являющийся самостоятельным фактором системного тромбообразования, особенно в сосудах микроциркуляторного русла, к которым относятся сосуды глаза [1]. Наследственные (генетические) формы тромбофилии можно рассматривать как важные факторы риска развития тромбозов, ведущих к ишемическим нарушениям, в том числе ишемической оптической нейропатии (ИОН) [2].

    Цель

    Оценить роль приобретенной и наследственной тромбофилии в развитии ишемической оптической нейропатии у пациентов молодого возраста.

    Материал и методы

    В исследование были включены 33 пациента (47 глаз) не старше 50 лет на момент перенесенной ИОН, которые прошли обследование на выявление маркеров АФС и наследственной тромбофилии. Медиана возраста составила 39 лет (верхняя/нижняя квартиль – соответственно 26 и 44 года).

    У всех пациентов с ИОН выясняли подробный анамнез заболевания и жизни, наследственный анамнез, результаты расширенного общеклинического обследования. Проводили лабораторную диагностику АФС, которая включала иммунологические исследования (определение титра антифосфолипидных антител (аФЛ): IgG и IgM – к кардиолипину и другим фосфолипидам, а также антител к кофактору β-2-гликопротеину-1 и коагулограмму с определением волчаночного антикоагулянта. Для постановки диагноза достоверного АФС определение его лабораторных маркеров проводили не менее 2 раз с интервалом не менее 12 недель.

    Диагностику наследственной тромбофилии осуществляли с помощью молекулярно-генетического исследования ДНК методом полимеразной цепной реакции в клинико-диагностическом центре «ЛИТЕХ» (Москва). Исследование включало определение полиморфизмов следующих генов системы свертывания крови: протромбина (коагуляционный фактор II) 20210 G/A, фактора Лейдена (коагуляционный фактор V) 1691 G/A, фактора ХII свертывания крови 46 C/T, FGB beta G>A – 455A/G, ингибитора активатора плазминогена PAI-I –675 4G/5G, тромбоцитарного рецептора фибриногена ITGB3 (GPIIIA) 1565 T/C, метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR 677 C/T, MTR метионин-синтазы 2756 А/G, MTRR метионин-синтазыредуктазы 66 A/Gинтегрина α-2 ITGA2 (GP1A) 807 C/T, тромбоцитарного гликопротеина 1B – 5T/C, тромбоцитарного гликопротеина 1В GP1BA c.482 C/T.

    Контрольная группа для исследования генетических маркеров тромбофилии включала индивидуумов, не имевших в анамнезе тромботических эпизодов, и была составлена по данным литературы: для исследования протромбина (коагуляционный фактор II) 20210 G/A, фактора Лейдена (коагуляционный фактор V) 1691 G/A, фактора ХII свертывания крови 46 C/T, FGB beta G>A -455A/G, интегрина α2 ITGA2(GP1A) 807 C/T, тромбоцитарного рецептора фибриногена ITGB3(GPIIIA) 1565 T/C, ингибитора активатора плазминогена PAI-I −675 4G/5G, метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR 677 C/T – 228 чел. [3], MTR метионин-синтазы 2756 А/G – 142 чел., MTRR метионин-синтазыредуктазы 66 A/G – 157 чел. [4], тромбоцитарного гликопротеина 1B -5T/C – 89 чел. [5], тромбоцитарного гликопротеина 1В GP1BA c.482 C/T – 136 чел. [6].

    Статистический анализ и оценка достоверности полученных результатов проведены с помощью программы Statistica 6.0.

    Результаты и обсуждение

    В результате обследования у 20 пациентов с ИОН (60,6%) впервые была выявлена комбинированная форма тромбофилии: первичный АФС (5 чел. –вероятный, 14 чел. – достоверный) в сочетании с мультигенной тромбофилией. У остальных 13 пациентов (39,4%) обнаружена мультигенная тромбофилия с наличием значимых форм полиморфизмов свертывающей системы крови.

    В генотипе пациентов в 31% случаев было выявлено наличие гомозиготных вариантов полиморфизмов ряда генов свертывающей системы крови (присутствуют в каждом из аллелей пары), клинически проявляющихся более тяжелым течением, в 69% случаев – гетерозиготных вариантов (присутствует только в одном аллеле пары). У всех пациентов обнаружены мультигенные изменения, т.е. изменения более чем в одном гене – от 4 до 10 генов. Присутствие полиморфизмов, влияя на функциональную активность соответствующих генов, может приводить к изменению синтеза их белковых продуктов. Такое сочетанное изменение в нескольких генах приводит к избыточному свертыванию крови во всех сосудах, особенно в сосудах микроциркуляторного русла, в том числе сосудах, питающих зрительный нерв и сетчатку. Наиболее значимые различия между показателями группы больных и группы контроля были выявлены при анализе полиморфизмов в генах ингибитора активатора плазминогена PAI-I, метионинтетрагидрофолатредуктазы MTHFR, FGB beta G>A (β фибриноген) – 455A/ G, полиморфизмов в генах фактора ХII свертывания крови, что представлено в табл.

    Продукт гена ингибитора активатора плазминогена является одним из основных компонентов системы фибринолиза, гомозиготные варианты полиморфизмов PAI-I приводят к неполноценному фибринолизу. В нашей выборке у 27 пациентов присутствовал полиморфизм данного гена, при этом у 23 из них – на фоне АФС, что увеличивает склонность к тромбозам и тенденцию к рецидивирующему течению.

    У 21 пациента (64% от всей выборки) выявлены полиморфизмы гена фибриногена, что проявилось разной степенью гиперфибриногенемии у 8 пациентов.

    Выявленные полиморфизмы в генах метионин-синтазы (16 пациентов, 48% случаев), метионин-синтазыредуктазы (23 пациентов, 70% случаев), метионин-тетрагидрофолатредуктазы (23 пациентов, 70% случаев) влияют на обмен гомоцистеина и фолиевой кислоты, ответственны за патологию сосудистого эндотелия и являются независимыми факторами риска атеросклероза, артериальных и венозных тромбозов. Наличие полиморфизмов гена ХII фактора свертывания крови (30% случаев) ассоциировано с повышенным протромбогенным потенциалом.

    Несмотря на малую выборку пациентов, обследованных на наличие наследственной тромбофилии, у пациентов с ИОН были выявлены полиморфизмы генов свертывающей системы кровикак факторы риска, повышающие склонность индивида к тромбозу и описанные ранее при тромбоэмболических заболеваниях. Наряду с классическими приобретенными факторами риска для ишемических состояний, рассмотренных нами для всей группы больных с ИОН, наследственные тромбофилии являются причинами генетической предрасположенности человека, которые необходимо оценивать у пациентов молодого и среднего возраста.

    Представление об ассоциации полиморфного маркера гена с предрасположенностью или устойчивостью к развитию патологии принято в качестве основной концепции молекулярной генетики заболеваний. При этом ассоциацию рассматривают как достоверно различающуюся частоту встречаемости аллеля/генотипа исследуемого полиморфного маркера у лиц с различными фенотипами (т.е. с наличием или отсутствием патологии). На предрасположенность к той или иной патологии указывает более высокая распространенность маркера у больных по сравнению со здоровыми [7].

    При сравнительном анализе распределения аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов свертывания в исследуемой популяции выявлено преобладание частоты «протромбогенных» генотипов исследуемых генов по сравнению с данными здоровой популяции (по данным литературы). Однако, учитывая небольшую выборку пациентов, обследованных на наследственную тромбофилию, статистически значимая разница по сравнению с показателями контрольной группы была получена по полиморфизмам нескольких генов свертывающей системы крови, определяющих генетическую предрасположенность к ИОН: PAI-I – 6754G/4G (p=0,002), MTHFR 677TT (p=0,006), FGB beta G>A (β фибриноген) -455GA (p=0,034), полиморфизмов в генах фактора ХII свертывания крови 46CT (p=0,003).

    Многие авторы отмечают, что наследственные тромбофилии обусловлены наличием генетического фактора, предрасполагающего к развитию тромбозов у лиц, имеющих дополнительные факторы риска тромбообразования. Последние весьма многочисленны и включают в себя целый ряд заболеванийили физиологических состояний, применение некоторых лекарственных средств, гиперлипидемию, курение [5, 7, 8]. В нашей выборке пациентов отмечены сахарный диабет, ожирение, артериальная гипертония, перенесенные инфекционные болезни, болезни почек, гипогидратация, сердечная недостаточность, анемия, курение и ряд других факторов, которые могут увеличивать риск тромбообразования.

    Заключение

    Тромбофилия является самостоятельной причиной развития ишемической оптической нейропатии у пациентов моложе 50 лет. Сочетание приобретенной (АФС) и наследственной тромбофилии (комбинированная форма) усиливает риск тромбообразования в сосудах микроциркуляторного русла зрительного нерва (в 60,6% случаев). Наиболее значимыми наследственными факторами риска развития ишемической оптической нейропатии у больных моложе 50 лет являются полиморфизмы генов PAI-I −6754G/4G (p=0,002), MTHFR 677TT (p=0,006), FGB beta G>A (β фибриноген) -455GA (p=0,034), фактора ХII свертывания крови 46CT (p=0,003).