
Рис. 1. Частота использования консервантов в глазных каплях (на основе Европейских данных)

Рис. 2. БХ как фактор риска неудовлетворительного исхода антиглаукоматозной операции
Симпозиум был посвящен причинам возникновения, профилактике и лечению синдрома «сухого глаза» (ССГ) у пациентов как с заболеваниями органа зрения, так и при системных патологиях. Мероприятие проходило в необычной форме - после каждого доклада выступал «агент - провокатор» и вносил комментарии «за» или «против» представленных тем в докладах.
Целью данного сателлитного симпозиума стало ознакомление аудитории с вариантами синдрома «сухого глаза» при различных патологиях органа зрения, в особенности при глаукоме и катаракте. Были затронуты случаи возникновения ССГ при системных заболеваниях, у пациентов на длительном лечении системными лекарственными препаратами. Обсуждение современных подходов в лечении и диагностике данного заболевания, а также применение препаратов компании SANTEN у пациентов с нарушением слезообразования в виде дебатов вызвало необычайный интерес.
Первым выступил профессор Бржеский Владимир Всеволодович с докладом «Синдром «сухого глаза» и глаукома: с консервантами или без?». Свое выступление он начал с актуального на сегодняшний день определения ССГ - это мультифакториальное заболевание глазной поверхности, характеризующееся нарушением гомеостаза слезной пленки и сопровождающееся симптомами, среди которых нестабильность слезной пленки, ее гиперосмолярность, воспаление глазной поверхности и ее повреждение, а также нейросенсорные нарушения играют этиологическую роль. (TFOS DEWS II, 2017). Особое внимание было уделено ятрогенному (артифициальному) ССГ, который, в свою очередь, подразделяется на: лекарственно-индуцированный (системные и местные лекарственные препараты), на почве хирургических вмешательств (кераторефракционные операции, кератопластика, хирургия катаракты), возникший после «нехирургических» манипуляций (кросслинкинг, ботулотоксин, косметические процедуры), индуцироварнный ношением контактных линз, на почве системного воздействия ятрогенных факторов (РТПХ). Докладчик акцентировал внимание на развитие ССГ, связанного с пролонгированным применением глазных капель, на примере пациентов с глаукомой. Были представлены сведения по анализу многочисленной литературы, в том числе и отечественной: распространенность ССГ у пациентов с глаукомой, систематически закапывающих гипотензивные капли, составляет в среднем 80%.
Владимир Всеволодович представил многочисленные специфические и неспецифические факторы риска развития ССГ у больных с глаукомой. К специфическим относятся инстилляции офтальмогипотензивных капель, содержащих консерванты, систематическое повреждение эпителия при «контактных» диагностических манипуляциях, применение антиглаукомных препаратов, снижающих слезопродукцию, нарушение функциональной конгруэнтности глазного яблока и век после оперативных вмешательств. Также немаловажными причинами развития ССГ у больных с глаукомой являются врожденная ее форма – буфтальм, и псевдоэксфолиативный синдром. К неспецифическим факторам риска развития ССГ у больных с глаукомой относят локальные (хронические воспалительные и аллергические процессы в тканях глазной поверхности, последствия заболеваний и повреждений роговицы, конъюктивы и век), эндогенные (возрастное снижение секреции компонентов слезной пленки и нарушение ее стабильности, сопутствующие заболевания, сопровождающиеся роговично-конъюктивальным ксерозом).
На первом месте среди причин развития ССГ у больных с глаукомой стоит воздействие консервантов, входящих в состав глазных капель. На сегодняшний день к консервантам, вызывающим ССГ, относятся: Тимеросал 0,01%, Бензалкония хлорид 0,01%, Хлорбутанол 0,5%, Метилпарабен 0,01%, Натрия перборат 0,02%. Существует также ряд относительно «безопасных» консервантов (Поликвад, Оксид, Пурит, Окупур, Софзия), которые распадаются в конъюктивальной полости до нетоксичных соединений. Однако если у пациента достаточно выраженный ССГ, то вышеперечисленные консерванты не будут дезактивироваться в условиях низкой слезопродукции.
В результате исследований, проведенных офтальмологами в Германии, наиболее часто встречающимся в глазных каплях является консервант бензалкония хлорид (БХ). Процент использования его в гипотензивных препаратах составляет 76,6%, в противоаллергических каплях - 67,9% и в слезозаместительных -14,5% (рис. 1). Широко известно токсическое действие БХ на глазную поверхность: он стимулирует апоптоз эпителия глазной поверхности, уменьшение плотности бокаловидных клеток, снижение продукции муцинов, дефекты эпителиальной мембраны роговицы, нарушение формирования слезной пленки на роговице, повышение ее испаряемости. Доказано, что через 24 часа после инстилляции 0,0001% раствор БХ вызывал прямо пропорциональное дозировке замедление роста конъюктивальных клеток и их апоптоз (De Saint Jean M. et al. IOVS,1999).
БХ вызывает также непосредственное токсическое поражение клеток эпителия глазной поверхности. По данным литературы, длительное применение глазных капель Тимолола, содержащего БХ, приводило к значительному снижению толщины эпителия роговицы. Клинические изменения возникали с 42 дня и значительно отличались от исходного состояния на 56 день (Denoyer A., et al., 2008).
Кроме токсического влияния на эпителий, данный консервант оказывает фиброзирование теноновой оболочки со снижением эффекта фильтрирующих операций. Каждая дополнительная капля БХ-содержащих препаратов увеличивает риск наступления ранней неудачи гипотензивной операции в 1,21 раза (рис. 2). (Boimer C., Birt C.M., 2013)
Бржеский В.В. указал на то, что не стоит забывать о снижении приверженности лечению больных с последующим прогрессированием глаукомы - уровень некомплаентности, в составе которых побочные эффекты препарата, составляет 69% (Алексеев В.Н., Надер Самиз Ел Хаж, 2011).
В докладе были представлены также сведения о побочных эффектах самих препаратов, применяющихся для лечения пациентов с глаукомой. В частности, бета – адреноблокаторы оказывают местно-анестетическое действие (снижается частота мигательных движений, увеличивается испар яемость слезной пленки) (Bonormi L., 1979), дополнительно вызывают снижение слезопродукции (Shimazaki J. 2000, Pisella P-J., 2004, Егоров Е.А., Муратова Н.В., 2005), повышение уровня альфа1 – антитрипсина и уменьшение содержания лизоцима (Nielsen N.V. 1981).
К побочным эффектам Бримонидина относятся дозозависимое угнетение дифференциации эпителиальных клеток мейбомиевых желез, увеличение уровня нейтральных липидов, фосфолипидов, ферментов лизосом, плоскоклеточная метаплазия конъюктивы после 12 месяцев использования Бримонидина, увеличение концентрации провоспалительных цитокинов IL1B и IL-2В в водянистой влаге после 10 месяцев применения (Han., 2018; Kurna A.S., 2014; Антонова А.В., Николаенко В.П., 2018)
В результате проведенных исследований среди простагландинов, оказалось, что безконсервантный Тафлупрост практически не влияет на нарушение слезной поверхности, когда как эффект от применения Ксалатана 0,02% равен использованию консерванта БХ (Liang, 2008).
Основные направления профилактики и лечения ССГ у больных с глаукомой ориентированы на оптимизацию состава офтальмогипотензивных препаратов (бесконсервантные глазные капли, в случае невозможности их применения - «безопасные» консерванты, минимальное содержание консерванта, глазные капли с полимерными носителями, фиксированные комбинации), предупреждение повреждения эпителия роговицы при диагностических манипуляциях (замена «контактных» диагностических методик на бесконтактные, использование лубрикантов), своевременное выявление и предупреждение действия прочих факторов риска развития ксеротического процесса (рис. 3).
Докладчик отметил, что нужно обязательно использовать дополнительное увлажнение глазной поверхности при назначении гипотензивных капель. Слезозаместители существуют нескольких видов: низкой, средней, высокой вязкости и гелевые формы.

Рис. 3. Основные направления оптимизации состава офтальмогипотензивных препаратов

Рис. 4. Механизм действия слезозаместителя низкой вязкости- Катионорма
Примером недавно появившихся слезозаместителей средней и высокой вязкости служит Окутиарз®, показанный при дискомфорте и жалобах на эпизодическую сухость глаза, после напряженной зрительной нагрузки преимущественно в конце дня.
Офтагель® - это глазной гель для пролонгированного увлажнения, содержащий карбомер в максимальной концентрации (0,25%) и поливиниловый спирт, который в свою очередь увеличивает вязкость слезы, утолщает муциновый и водный слои, образуя защитную и увлажняющую пленку на поверхности роговицы. Офтагель обеспечивает длительное увлажнение, в том числе и в ночное время на фоне сниженной слезопродукции.
Таким образом, в основе профилактики и успешного лечения СГГ у больных с глаукомой лежит комплексный подход, сочетающий поиск эффективных офтальмогипотензивных средств, оказывающих минимальное воздействие на продукцию и стабильность слезной пленки, инстилляцию слезозаместителей, обтурацию слезоотводящих путей, метаболическую и противоаллегрическую терапию.
«Агентом-провокатором» выступал профессор Лебедев Олег Иванович, который подтвердил, что в настоящее время часто в составе офтальмологических препаратов можно встретить консервирующие вещества. Наиболее распространенным среди этих веществ является токсичный в отношении тканей глаза БХ, встречающийся в концентрациях 0,0004-0,05%. Однако профессор Лебедев привел контраргументы в пользу БХ, говоря о его преимуществах. Он отметил, что БХ является антисептическим лекарственным средством, который оказывает противогрибковое, антипротозойное действие, инактивирует virus Herpes Simplex, проявляет бактерицидную активность в отношении стафилококков, стрептококков, грамотрицательных бактерий, анаэробных бактерий и др. Несмотря на то, что существуют значительное количество исследований, продемонстрировавших повышенный риск развития ССГ на фоне использования БХ, в ряде проспективных и ретроспективных исследований было показано, что использование БХ не сопровождается повышением риска развития ССГ ( LI CPLOS One, 2012, Clouzeau CMol Vis., 2012).
Об этом свидетельствует рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 20 здоровых добровольцев. В один глаз назначались капли с БХ 0,01% 3 раза в день в течение 12 недель; во второй глаз - капли с плацебо 3 раза в день в течение 12 недель. Результат исследования показал, что в течение 12 недель применения БХ признаков СГГ не было выявлено ни у одного пациента (Zhivov A., 2010).
Также положительными качествами БХ является то, что он повышает чувствительность микроорганизмов к Фторхинолонам (ФХ) и эффективен для предупреждения контаминации грибами в глазных каплях с ФХ. По своему действию на Acanthamoeba spp. БХ сопоставим с 3% раствором перекиси водорода. Неоспоримым положительным аспектом является то, что БХ продлевает срок годности препарата, предотвращая его биодеградацию и сохраняя эффективность.
Заключительным аргументом профессора Лебедева О.И. стало то, что низкая концентрация БХ в сочетании с поливиниловым спиртом может быть способом минимизации токсического действия на клетки роговицы, примером такого компромисса может служить Офтагель®.
Следующий докладчик – профессор Иошин Игорь Эдуардович – представил доклад на тему «Синдром «сухого глаза» и катарактальная хирургия: требует ли послеоперационный период коррекции ССГ?».
На сегодняшний день каждый четвертый пациент на приеме у офтальмолога имеет ССГ. Хирургия катаракты является самой частой операцией в мире. Следовательно, пациенты с ССГ по достижении старческого возраста - потенциальные кандидаты для хирургии катаракты (O’Brien P.D., 2004, Бржеский В.В., 2004).
Профессор Иошин отметил, что основными факторами риска, важными для хирургии катаракты, являются проведение кераторефракционной операции, ношение контактных линз, патология век и инстилляции капель.
Сложности у пациентов с ССГ с точки зрения катарактальной хирургии могут возникнуть при расчете торических или мультифокальных ИОЛ, что требует контроля данных и дополнительного увлажнения глазной поверхности. Во время проведения операции пациенту постоянно приходится смотреть на коаксиальный свет - длительная световая экспозиция тоже может оказывать негативное влияние на глазную поверхность.
Игорь Эдуардович отметил, что важно использовать активное обильное увлажнение роговицы ирригационными растворами, а для уменьшения тактильных ощущений на фоне местной анестезии может использоваться вископротекция глазной поверхности (обычно метилцеллюлозой).

Рис. 5. Эпителиопатия на фоне интраоперационного применения анестетиков

Рис. 6. Эпидемиологические особенности и показатели динамического наблюдения больных с ПОУГ в Российской Федерации
Одним из грозных осложнений катарактальной хирургии в отдаленном послеоперационном периоде является макулярный отек. Эффективной профилактикой его возникновения служит назначение инстилляций НПВС в течение 1 месяца.
Для предотвращения роговичных осложнений при длительном применении НПВС необходимы создание специальной формулы с циклодекстринами, уменьшение кратности инстилляции за счет липофильности молекулы (Br) до 1 раза в день и метаболическая трансформация пролекарства.
В заключение своей лекции профессор Иошин предложил алгоритм послеоперационного ведения пациентов после катарактальной хирургии на фоне ССГ: диспанцеризацию пациентов через 1 неделю (конец периода активных инстилляций) и через 1 месяц после операции (конец периода инстилляций НПВС), а также обязательное продолжение закапывания увлажняющих растворов (например, бесконсервантного раствора гиалуроновой кислоты Окутиарз®) и кератопротекторов после операции.
Профессор Лебедев О.И. как «агент-провокатор» начал свое выступление с предоставления данных, в которых говорится, что в старшей возрастной группе пациентов, требующих хирургического лечения катаракты, ССГ встречается в 38,7%, что еще раз доказывает целесообразность дооперационного обследования каждого пациента для выявления нарушения слезопродукции. Пациентам с ССГ, которым планируется оперативное лечение катаракты, рекомендовано назначать слезозаместительную терапию в предоперационном периоде и продолжить ее в течение 1,5 месяцев после операции (Трубилин В.Н., Седнева Т.А., Капкова С.Г., 2010)
В случае отсутствия ССГ до операции сохраняется риск его развития в послеоперационном периоде у пациентов со старческой катарактой, так как хирургия катаракты является вмешательством, повреждающим глазную поверхность. При этом сама факоэмульсификация является провоцирующим фактором развития заболевания. Сильное орошение роговой оболочки во время операции и манипуляции на глазной поверхности ухудшают стабильность слезной пленки и могут уменьшить плотность бокаловидных клеток, поэтому укорачивается время разрыва слезной пленки в послеоперационном периоде (Уражанова М.Б., 2018)
Таким образом, с целью профилактики развития ССГ, а также облегчения течения послеоперационного периода, пациентам рекомендовано уже в первые дни после оперативного вмешательства назначать слезозаместительную терапию (Трубилин В.Н., Седнева Т.А., Капкова С.Г., 2010). В случае если у пациента синдром «сухого глаза» был диагностирован в качестве сопутствующего заболевания до операции и имеются выраженные жалобы на сухость глаз, то можно рекомендовать Катионорм, единственную катионную эмульсию для восстановления всех 3 слоев слезной пленки, включая липидный. Во всех остальных случаях могут быть показаны препараты гиалуроновой кислоты, не содержащие консервантов. Предпочтение стоит отдать бесконсервантному увлажняющему раствору Окутиарз®, содержащему гиалуроновую кислоту 0,15% сверхвысокой молекулярной массы для более длительного увлажняющего эффекта по сравнению с низкомолекулярными гиалуроновыми кислотами.
К.м.н. Ловпаче Джамиля Нурийдиновна вынесла на обсуждение проблему «ССГ и сопутствующие системные заболевания: что требует коррекции – системная или местная терапия?»
Пожилые люди с глаукомой имеют в анамнезе различные сопутствующие системные заболевания. Лечение основной патологии играет важную роль для жизни пациентов, однако, терапия глаукомы является первостепенной.
Изучение эпидемиологических особенностей и показателей динамического наблюдения больных с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) в Российской Федерации при постановке на учет показали, что 57% пациентов имеют уже продвинутые стадии заболевания, 43% - начальную стадию, и в последний год наблюдения 76% - продвинутую стадию, у 24% -начальная стадия ПОУГ (Нероев В.В., Киселева О.А., 2013). Эти данные показывают, что уже при первом обращении пациента назначают двухкомпонентное лечение для достижения «давления цели» и/или подключают лазерное или хирургическое лечение (рис. 6).
Джамиля Нурийдиновна обратила внимание слушателей на тот факт, что при меньшем назначении препаратов лучше приверженность к лечению. Существуют исследования, в которых говорится, что при инстилляция 1-2 препаратов не соблюдают режим 51%, пациентов, более 2 препаратов - 60%, при назначении многократных инстилляций – 67% (Santosh C., George L. Spaeth, 1995).
Существует ряд системных препаратов, снижающих слезопродукцию: антихолинэстеразные средства, антигистаминные препараты, гипотензивные препараты, антиаритмические, нейролептики, эстрогены, цитостатики, антимигренозные и пероральные контрацептивы.
Выделяют также системные заболевания, сопровождающие ССГ – это сахарный диабет (СД), системный васкулит, заболевания щитовидной железы, кожные болезни (атопический дерматит, ихтиоз), СПИД, ЦМВ, мононуклеоз и пр.
В России распространенность артериальной гипертензии (АГ) и пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) составляет около 87,2%, а хронической сердечной недостаточностью 77%. Это означает, что данные пациенты получают постоянно несколько препаратов системной терапии (препараты, содержащие бета-блокаторы около 30%). Особенно важно свойство бета-блокаторов снижать основную и рефлекторную слезопродукцию. Причем такое сокращение секреции слезы может достигать 28-36% от ее исходного уровня. Простагландины, альфа-агонисты и прочие фармакологические ингредиенты офтальмогипотензивных глазных капель не оказывают существенного влияния на слезопродукцию и чувствительность эпителия глазной поверхности.
В России частота применения бета-блокаторов, как препаратов первого ряда, при АГ составляет 26,5%, при ИБС - 78,7%. СД имеет каждый четвертый пациент, из них количество страдающих ССГ, обратившихся к офтальмологу, достигает 45% (Бржеский В.В., Егоров Е.А., Нероев В.В., Х.П. Тахчиди, 2008).
ССГ при СД связан с нарушением глюкозного обмена, который неизбежно влечет за собой водный дисбаланс. Это обстоятельство становится причиной сильной жажды, сухости кожи и слизистых, в том числе глазной поверхности. Распространенность глаукомы у пациентов с заболеваниями щитовидной железы в 2,99 выше, чем при их отсутствии (Коростелева Е.В., Выгодин В.А., Табеева К.И., 2013)
Гормоны щитовидной железы играют ключевую роль в развитии нейронов сетчатки, они ответственны за цветовое зрение, световую и контрастную чувствительность сетчатки, регулируют внутренние механизмы контроля пространственной архитектоники всей сетчатки и анатомо-функциональной сохранности отдельных ее слоев. Это явилось поводом появления научной гипотезы: ПОУГ может быть проявлением гипотиреоза, следовательно, признаки глаукомы могут редуцироваться на фоне заместительной терапии первичного заболевания (Ткачук В.А., 1983, Pinazo D., 2005, Smith K.D. 1992).
Ведущую роль в развитии ССГ при системной аутоиммунной патологии играют лимфоцитарная и плазмоцитарная инфильтрация периэпителиального пространства слезной железы с развитием так называемого аутоиммунного эпителиита. Одной из гипотез «неправильного реагирования иммунной системы является латентная вирусная инфекция» (Chigrini J A, 2009)
Менопауза считается физиологическим возрастным явлением, связанным с естественным дисбалансом половых гормонов, при котором резко снижается выработка жирового секрета, недостаток которого сказывается на качестве слезной пленки и скорости ее высыхания. Нарушение стабильности слезной пленки, а также всех исследованных параметров слезопродукции зафиксированы у женщин с климактерическим синдромом (в фазе постменопаузы). В одном из исследований было зарегистрировано 85% случаев с избыточным испарением слезной пленки, у 15% пациенток была снижена выработка слезной жидкости (Бржеский В.В. и соавт., 2003).
В заключение своего доклада Ловпаче Д.Н. отметила, что побочные эффекты утраивают риск распространения глаукомы. Более половины пациентов с глаукомой имеют сопутствующий ССГ, прогрессирование которого зависит от количества глазных капель и длительности лечения глаукомы. Пациенты, у которых глаукома сочетается с ССГ, до 12 раз чаще имеют побочные эффекты от лечения.
Профессор Лебедев О.И. как «агент-провокатор» отметил, что стоит учитывать возраст пациента, так как он сам по себе является фактором риска возникновения ССГ.
Известно, что у пожилых женщин гистологически чаще обнаруживается диффузный фиброз и атрофия в орбитальной доли слезных желез, чем у пожилых мужчин. У женщин пожилого возраста также уменьшается с возрастом толщина слезной железы, по данным МРТ, по сравнению с молодыми женщинами. (Obata H., Yamamoto S, Horiuchi H., 1995; Ueno H., Ariji e., Izumi M., 1996).
Олег Иванович представил данные зарубежных исследований, в которых было обнаружено, что у старых мышей развивается инфильтрация CD4+ Т-клеток в конъюктиву, экспрессия воспалительных цитокинов (интерферон-y, IL-17, матрикс-металлопептидаза 9) и увеличение Т и В-клеток в слезной железе. (McClellan A.J., Volpe E.A., Zhang X., 2014).
Зарубежными коллегами также было выявлено, что, по данным конфокальной микроскопии, происходит значительное снижение количества и плотности суббазальных нервных волокон роговицы с возрастом (0,9% в год) (Gambato C., Longhin E., Gatania AG,2014).
При возникновении ССГ у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, например, такими как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Съегрена, тиреоидит Хашимото, вирусная инфекция, гепатиты В и С, при биомикроскопии чаще определяется локальный отек бульбарной конъюктивы (90%) и уменьшение у краев век слезных менисков (80%) (Медведева Л.З., 2012).
Профессор Лебедев О.И. представил данные собственного крупного исследования пациентов с глаукомой. Было проанализировано 1000 амбулаторных карт больных с глаукомой, у 20-ти пациентов был выставлен диагноз ССГ, только у одного из них проведена проба Ширмера, 14-ти из них были назначены слезозаместители. Также при обследовании выяснили, что у 19-ти пациентов диагностирована гипертоническая болезнь, у одного пациента - СД. Более половины пациентов – 516 человек - получали системные препараты, средний возраст их составил 71,5 лет, средняя продолжительность глаукомы - 5,1 год, смена гипотензивного препарата составила- 0,72. Наличие ССГ диагностировано у 19-ти пациентов, это составляет 3,6% от всех больных, получавших терапию на фоне системных заболеваний. Простагландины применяли 209 человек из 516-ти (40,5%), побочные эффекты обнаружены у 13 пациентов (2,5%).
Остальным 484-ти пациентам не была назначена системная терапия, средний возраст пациентов составил 69,3 года; средняя продолжительность глаукомы - 5,5 лет; смена гипотензивного препарата -0,54. Наличие ССГ диагностировано у 1-го пациента (0,21%), простагландины применяли 192 пациента (39,7%), побочные эффекты отмечались у 19-ти пациентов (3,9%) (рис. 7).
В заключение дебатов профессор Лебедев отметил, что при назначении пациенту слезозаместителей и корнеопротекторов более 4 раз в день, необходимо выбирать варианты с «безопасными» консервантами или без них. Гелевые формы доступны для ночного использования и для пациентов с более выраженным дефицитом слезной жидкости, и с нарушением слезной пленки (Eruddin N.S., Alawa K.A., 2015). Так, например, глазной гель Офтагель® инструкция позволяет применять однократно на ночь, гелевая форма и высокая концентрация действующего вещества при этом обеспечивают пролонгированное выраженное увлажнение.