Синдром увеальной эффузии

    

    Введение

    Увеальный эффузионный синдром (УЭС) является довольно редким и малоизученным клиническим состоянием, встречающимся преимущественно у мужчин среднего возраста с неотягощенным анамнезом и характеризующимся развитием спонтанной цилиохориоидальной отслойки и серозной отслойки сетчатки. Неясность этиопатогенеза, а также схожесть с рядом других глазных патологий обусловливают сложность постановки диагноза УЭС и выбора оптимальной тактики лечения.

    Впервые термин «увеальная эффузия» был употреблен в 1963 г. C. Schepens и R. Brockhurst. Ими описаны 17 случаев идиопатической серозной отслойки сетчатки, сочетавшейся с отслойкой хориоидеи в 30% из них. Авторы отметили преимущественно билатеральное поражение, наличие минимальных признаков заднего увеита, отека зрительного нерва, а также значительное утолщение склеры (до 2 мм) в 6 из 13 прооперированных глаз. Из системных нарушений был выявлен повышенный уровень белка без плеоцитоза в спинномозговой жидкости (СМЖ) у 11 из 13 обследованных пациентов. У 3 пациентов этой группы выявлялось повышение давления СМЖ [1].

    В 1974 г. R. Brockhurst описал 5 случаев развития увеальной эффузии у пациентов на фоне закрытоугольной глаукомы в сочетании с нанофтальмом и гиперметропией высокой степени [2].

    С момента этих сообщений знания относительно эпидемиологии, патогенеза, классификации, лечения и прогноза УЭС значительно расширились.

    Цель

    Представить данные по вопросам патогенеза, клинических проявлений, методов диагностики и лечения синдрома увеальной эффузии.

    Материал и методы

    Для выполнения обзора был осуществлен поиск источников литературы по реферативным базам PubMed, Scopus и eLibrary за период до 2020 г. включительно с использованием ключевых слов: «uveal effusion», «ciliochoroidal detachment», «choroidal effusion», «serous retinal detachment», «nanophtalmos», «uveal effusion syndrome». Всего было отобрано 46 статей, относящихся к теме обзора. Начало публикаций по этой теме – 1963 г.

    Результаты

    Теории патогенеза. Cтенка капилляров хориоидеи содержит многочисленные фенестры [3], в связи с чем создаются предпосылки для постоянного экстравазального выхода жидкости и белковых фракций в супрахориоидальное пространство. Их удаление из супрахориоидального пространства обеспечивается такими процессами, как транссклеральная диффузия альбуминов, транссклеральное движение воды и ток жидкости вокруг склеральных эмиссариев (сосудов и нервов, проходящих через отверстия в склере). Если функционирование одного или нескольких звеньев этого механизма нарушается либо увеличивается объем экстравазального выхода жидкости, то возможно возникновение синдрома увеальной эффузии. Соответственно, существует несколько гипотез патогенеза УЭС. Они связывают его развитие с существованием аномалий строения склеры, включая сниженную проницаемость склеры для крупномолекулярных белков, пониженную гидравлическую проводимость склеры, компрессию вортикозных вен, повышенную проницаемость сосудистой оболочки. Также факторами, потенцирующими развитие УЭС, считают наличие хронического воспаления хориоидеи и хронической гипотонии [4].

    В 1975 г. F. Calhoun и R. Shaffer [5, 6] предположили, что утолщение склеры может привести к частичному сдавлению вортикозных вен и нарушению венозного оттока через них. В связи этим возникает застой в хориоидее с последующим развитием увеального выпота.

    Эта гипотеза была подтверждена R. Brockhurst в 1980 г. клинически, когда он сообщил о 10 случаях УЭС на нанофтальмических глазах с положительным эффектом в 8 из них от склерэктомии и склеротомии, выполнявшихся для декомпрессии вортикозных вен и дренирования супрахориоидальной жидкости [7]. В статьях других авторов сообщается о наличии изменений калибра вортикозных вен при идиопатических УЭС у пациентов с нормальной длиной глаза, а также о случаях отсутствия вортикозных вен в некоторых квадрантах [8].

    Также для объяснения развития УЭС было выдвинуто предположение о более низкой проницаемости склеры таких глаз для воды. Это привело к возникновению гипотезы сниженной гидравлической проводимости склеры, однако она была опровергнута в исследовании T.L. Jackson и соавт. Гидравлическая проводимость описывает объем воды, который проходит через поверхность ткани под напором. Было обнаружено, что внутренняя гидравлическая проводимость склеральной ткани пациентов с УЭС составляла 23,9×10–14 см², по сравнению с 5,8×10–14 см² у контрольных по возрасту, т.е. была выше, чем у здоровых людей. В докладе этой группы авторов указывалось на снижение транссклеральной макромолекулярной диффузии, что является основой для следующей гипотезы патогенеза УЭС [9].

    Опубликован ряд исследований, посвященных изучению состава субретинальной и субхориоидальной жидкости, выявляемой при увеальной эффузии. В ней были обнаружены аномально высокие концентрации сывороточных белков, в первую очередь альбуминов, до 26,5 г/дл, что почти в 4 раза больше, чем в сыворотке крови [10–14]. Проведены исследования, дающие патоморфологические обоснования этому феномену. Гистологическое изучение хирургических образцов склеры глаз с УЭС [15–18] показало аномальное отложение гликозаминогликаноподобного материала, расширяющего межфибриллярные пространства. Считается, что повышенное содержание гликозаминогликанов препятствует диффузии крупных белковых молекул через интерстициальную ткань [19].

    S. Daniele и C.L. Shchepens предположили, что первичная гипотония может спровоцировать развитие увеальной эффузии в глазах нормального размера без структурных аномалий. Ими описано два случая развития монолатеральных спонтанных отслоек хориоидеи и сетчатки, сочетавшихся с неглубокой передней камерой, ригидным зрачком и гипотонией (7 и 9 мм рт.ст.). При обследовании интактных глаз пациентов тонографически было выявлено снижение продукции внутриглазной жидкости. Кроме того, повышение внутриглазного давления (ВГД) с помощью введения гиалуроната натрия в переднюю камеру привело к быстрому и полному разрешению увеального выпота [20]. Следует отметить, однако, что большинство пациентов с УЭС имеют нормальное ВГД [4].

    A. Kumar и соавт. выдвинули гипотезу о повышенной проницаемости сосудов хориоидеи у пациентов с идиопатическими формами УЭС. Это предположение было подтверждено ими ангиографически. Причина гиперпроницаемости сосудов хориоидеи неизвестна. Авторы объясняют ее существованием неспецифического воспаления хориоидеи на уровне слоев сосудов крупного и среднего калибра [21].

    S. Jin и соавт. объясняют третий тип УЭС «пахихориоидальной концепцией». Согласно этой концепции, анатомические изменения в заднем полюсе глаза характеризуются разрежением хориокапиллярного слоя на фоне общего утолщения хориоидеи. Патогенез этого состояния остается неизвестным, предполагают, что утолщение сосудистой оболочки, обусловленное повышенным гидростатическим давлением, а также уменьшение объема хориокапиллярного слоя может вызывать прогрессирующую дисфункцию пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) на уровне контакта с мембраной Бруха, что в конечном счете приводит к массивному скоплению субретинальной жидкости [22].

    По данным ряда литературных источников, наибольшее клиническое и экспериментальное подтверждение о патогенетическом вкладе в развитие УЭС имеют две гипотезы: измененной проницаемости склеры для крупномолекулярных белков и гипотеза компрессии вортикозных вен. Относительная доля каждой из них может варьироваться у отдельных пациентов [4]. Также, учитывая положительный эффект в ряде случаев от стероидной терапии и ангиографическое подтверждение факта повышенной проницаемости сосудов хориоидеи, весьма вероятно наличие хронического субклинического воспалительного компонента, вносящего вклад или являющегося основной причиной развития УЭС 3-го типа.

    Классификация. В настоящее время актуальной представляется классификация, предложенная M. Uyama и соавт. В своем исследовании они выделили три типа УЭС в зависимости от длины глаза и особенностей строения склеры, подтвержденных гистологическими исследованиями и данными магнитно-резонансной томографии (МРТ): тип 1 (нанофтальмический глаз, осевая длина менее 17 мм, утолщенная склера с дезорганизацией коллагеновых волокон и отложением протеогликанов в матриксе, гиперметропия высокой степени), тип 2 (ненанофтальмический глаз с утолщением склеры и менее выраженными гистологическими аномалиями) и тип 3 – «идиопатический» (ненанофтальмический глаз без склеральной аномалии) [23].

    Половозрастной состав.C.L. Shields и соавт. в ретроспективном исследовании 104 глаз с УЭС 3-го типа определили демографические характеристики этого состояния: средний возраст пациентов составлял 70 лет (медиана: 71 год, диапазон: 27–94 года), большая часть пациентов была мужского пола (64%) с монолатеральным поражением (87%) [24]. Описание УЭС, сделанное С. Schepens и R. Brockhurst в 1963 г., также говорит в пользу более частой встречаемости УЭС у мужчин [1]. В обзоре M. Elagouz и соавт. указано, что УЭС на фоне нанофтальма и аномалий строения вортикозных вен, как и идиопатические формы УЭС, могут встречаться у обоих полов, однако идиопатическая форма все же гораздо чаще встречается у пациентов мужского пола [4].

    Клиника. Наиболее частыми жалобами при УЭС является «затуманенность» зрения, метаморфопсии. Реже наблюдается гиперметропия высокой степени. Снижение остроты зрения может быть различной степени выраженности. J. Gass и S. Jallow в своем исследовании обратили внимание на часто встречающуюся выраженную дилатацию эписклеральных сосудов. Предполагается, что наличие этого симптома при отсутствии признаков экстраокулярной венозной гиперемии может быть обусловлено шунтированием крови кпереди из-за частичной обструкции вортикозных вен [8]. В большинстве случаев отсутствуют признаки активного или перенесенного ранее внутриглазного воспаления.

    Накопление жидкости в супрахориоидальном пространстве при УЭС сопровождается полнокровием и отслойкой хориоидеи. Как правило, она циркулярная, с распространением к периферическими отделам. Также могут иметь место отслойка и переднее вращение цилиарного тела из-за скопления жидкости в супрацилиарном пространстве. При этом наблюдается смещение иридохрусталиковой диафрагмы кпереди с уменьшением глубины передней камеры и аппозиционным закрытием угла передней камеры. Этот феномен был выявлен в ряде клинических случаев и задокументирован при помощи ультразвуковой биомикроскопии (УБМ). По некоторым данным, характерно наличие серозной отслойки сетчатки различной степени протяженности [25]. Оф-тальмоскопически выявляются крупные гиперпигментированные участки (пятна леопарда), которые появляются через несколько месяцев после начала заболевания. Их возникновение связывают с генерализованной дезорганизацией ПЭС, развивающейся из-за длительно существующей серозной отслойки нейроэпителия [8].

    ВГД может быть нормальным или сниженным. По данным литературы, диапазон показателей ВГД составляет от 10 до 21 мм рт.ст. При флюоресцентной ангиографии обнаруживается медленная перфузия сосудистой оболочки, длительная флюоресценция хориоидеи и, в некоторых случаях, очаговые зоны утечки флюоресцеина через пигментный эпителий. Ультразвуковое исследование (УЗИ) в режимах А- и В-сканирования выявляет отслойки хориоидеи и в случаях большой высоты и протяженности – отслойки сетчатки, а также утолщение заднего полюса глазного яблока. Однако УЗИ не позволяет дифференцировать, вызвано ли утолщение заднего отрезка глаза полнокровием сосудистой оболочки или хориоидальной клеточной инфильтрацией [8]. Большой объем клинической информации позволяет получить УБМ. По данным этого исследования, передние отделы хориоидеи имеют утолщенный, губчатый или кистозный вид. Могут определяться отслойка и передняя ротация цилиарного тела. Пациентам с подозрением на УЭС рекомендована МРТ орбит и головного мозга. Она может помочь определить точную локализацию скопления жидкости в супрахориоидальном пространстве и дифференцировать утолщение склеры от отека хориоидеи. Также этот метод позволяет выявить опухолевую инфильтрацию тканей глаза и экстраокулярных областей [25].

    Для заболевания характерно ремитирующее клиническое течение, нередко завершающееся тяжелой потерей центрального зрения из-за хронического скопления субретинальной жидкости в макулярной зоне и вторичных изменений ПЭС [4].

    Дифференциальная диагностика. M. Elagouz и соавт. обращают внимание на сложность дифференциальной диагностики УЭС ввиду наличия множества маскарадных состояний [4].

    Идиопатическая центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХ), особенно ее хроническая форма, может быть ошибочно принята за УЭС. При обоих состояниях отмечается скопление субретинальной жидкости, но, в отличие от УЭС, при ЦСХ на фоне отслойки нейроэпителия могут выявляться изменения профиля ПЭС при отсутствии хориоидальной отслойки.

    Скопления субретинального экссудата, выявляемые у пациентов с УЭС до появления обширной отслойки сетчатки, нередко становятся причиной ошибочной постановки диагноза «хориоретинит».

    При первичном обращении клиника УЭС может быть сходной с клиникой склерита. По данным УЗИ в режиме B-сканирования выявляется утолщение тканей заднего отрезка глаза, характерное для склерита. Подобная сонографическая картина может также наблюдаться при УЭС, однако для него не характерен выраженный болевой синдром, наблюдаемый при склерите.

    Важной отличительной чертой УЭС является то, что он обычно возникает в контексте нормального ВГД и отсутствия признаков активного воспаления [4].

    В литературе описаны случаи развития увеальной эффузии на фоне системных заболеваний, таких как ВИЧ, микседема, множественная миелома, синдром Хантера, болезнь Каслмана [26–30], а также на фоне первичной легочной гипертензии и правосторонней застойной сердечной недостаточности [31]. Цилиохориоидальная отслойка также может развиться при приеме иммуносупрессоров, антидепрессантов и противоэпилептических препаратов [32–34]. Кроме того, встречаются данные о выполнении энуклеации по поводу подозрительных в отношении кольцевых меланом хориоидеи случаев с последующим гистологическим выявлением увеального выпота на фоне отсутствия неопластического процесса [2, 35].

    Лечение. Ввиду отсутствия четких представлений о патогенезе синдрома увеальной эффузии, нет единого подхода к его терапии.

    В 1980 г. R. Brockhurst представил результаты хирургического лечения 10 пациентов с УЭС при нанофтальме путем декомпрессии вортикозных вен. Хирургическая техника заключалась в склерэктомии в сочетании со склеротомией вблизи от мест выхода сосудов из склеры. У 8 из 10 пациентов удалось добиться полного прилегания сетчатки после данной манипуляции [7].

    В 1983 г. J. Gass обратил внимание на то, что несмотря на непреднамеренное интраоперационное пересечение или повреждение вортикозных вен при попытке их декомпрессии в одном из случаев билатерального УЭС удалось добиться полного разрешения отслоек хориоидеи и сетчатки. Это наблюдение позволило ему выдвинуть гипотезу о ключевой роли удаления склеральных лоскутов в успешном исходе хирургического лечения и представить новую хирургическую технику – склерэктомию на 2/3 толщины в четырех квадрантах на расстоянии 1–2 мм кпереди от экватора с последующей линейной склеростомией без декомпрессии вортикозных вен [36]. Впоследствии эффективность данной операции была подтверждена M. Johnson и J. Gass в 1990 г. в серии клинических случаев из 20 пациентов (23 глаза) с УЭС. Полное прилегание сетчатки и хориоидеи в различные сроки (в среднем 2,4 месяца) после одной или двух процедур было достигнуто в 96% случаев (22 глаза) [37]. С тех пор «экваториальная» хирургия склеры стала ведущей в терапии УЭС.

    В 2000 г. M. Uyama и соавт. была предложена субсклеральная склерэктомия. Суть методики состояла в формировании в зоне экватора склерального лоскута размером 4×5 мм на 2/3 толщины склеры с последующей резекцией оставшейся под лоскутом склеры протяженностью 3×4 мм и обнажением хориоидеи. Склерэктомии выполнялись в нижневисочном и нижненосовом квадрантах. Сформированные лоскуты неплотно ушивались. Данное вмешательство было эффективно на 17 глазах с УЭС 1-го и 2-го типов. Авторами также было представлено два случая УЭС 3-го типа (11% в их исследовании), в которых склерэктомия не дала положительного эффекта [23].

    Тем не менее имеются сообщения и об успешном хирургическом лечении УЭС 3-го типа. Так, в исследовании N.G. Ghazi и соавт. 4 из 5 прооперированных глаз были нормального размера без склеральных аномалий. Во всех случаях была выполнена склеростомия без формирования склеральных лоскутов и декомпрессии вортикозных вен в местах максимального скопления супрахориоидальной жидкости по данным дооперационного ультразвукового исследования. Разрешение УЭС наступало в сроки от 1 до 10 месяцев после хирургии [38].

    M. Kong и соавт. успешно применили сквозную склеротомию без склерэктомии в 5 случаях УЭС. Разрез прямоугольной формы длиной 2–3 мм и шириной 5–6 мм выполнялся в 6–8 мм от лимба между прямыми мышцами с последующим дренированием супрахориоидального пространства и ушиванием углов лоскута. Один из описанных случаев был классифицирован как УЭС 3-го типа [39]. Об эффективности склерэктомии также сообщают и отечественные авторы [40, 41].

    О применении шунта Ex-PRESS (Аlcon) для лечения УЭС 2-го типа доложили J.B. Yepez и J.F. Arevalo. Шунт имплантировался в склеротомическое отверстие, выполненное в 13 мм кзади от лимба в месте наибольшего скопления супрахориоидальной жидкости по данным УЗИ. Во всех случаях (2 пациента, 3 глаза) достигнуто полное прилегание хориоидеи и сетчатки, сохранявшееся в течение 12–24 месяцев [42].

    Таким образом, предложенные разными авторами хирургические методы лечения УЭС, с одной стороны, имеют в своей основе патогенетическое обоснование, с другой – нельзя исключить их чисто симптоматический характер. Большинство исследователей указывают на уменьшение выраженности увеальной эффузии в результате склероистончающих операций и на основании этого делают вывод об их патогенетической обоснованности. Однако факт уменьшения объема субхориоидального выпота после склерэктомии/склеротомии/склеростомии сам по себе не доказывает, что сниженная проницаемость склеры или сдавление вортикозных вен являются причинами, лежащими в основе развития УЭС. Операция лишь создает условия для выхода жидкости независимо от причины ее скопления [4].

    Помимо хирургического лечения, в литературе также предложены варианты консервативного лечения УЭС с различными исходами.

    Изначально R. Brockhurst (1974) отметил положительный эффект от системного применения высоких доз стероидов, при этом автор указал, что такое лечение не приводит к полному прилеганию сетчатки и хориоидеи, требует проведения повторных курсов, а также может быть неэффективным при рецидивах заболевания [2]. Впоследствии J. Gass (1982) и другие исследователи неоднократно сообщали о неэффективности системной стероидной терапии для лечения УЭС [8, 10, 36, 37, 43]. Однако в ретроспективном обзоре С. Shields и соавт. (2017), охватившем 104 глаза с УЭС 3-го типа, в 59 случаях с применением различных схем лечения стероидами (пероральный прием, периокулярные инъекции, инстилляции) удалось купировать УЭС в 95% случаях (56 глаз) и только в 5% случаев (3 глаза) потребовалось хирургическое лечение [24].

    Предположение о воспалительной природе УЭС 3-го типа дает патогенетическое обоснование применения кортикостероидов. На фоне этой терапии может иметь место общее снижение концентрации воспалительных цитокинов, контроль транссудации и отека путем стабилизации клеточных мембран.

    На основании теории о сниженной проницаемости склеры для крупномолекулярных белковых фракций при УЭС, T.L. Jackson, A. Hussain и J. Salisbury выдвинули предположение о целесообразности применения инстилляций аналогов простагландина для способствования дренажу супрахориоидальной жидкости. Известно, что аналоги простагландина снижают ВГД, увеличивая увеосклеральный отток, а также они способны усиливать склеральную макромолекулярную проницаемость за счет уменьшения плотности коллагеновых волокон склеры и повышения уровня склеральных металлопротеиназ [19, 44].

    D.B. Andrijevic и соавт. сообщили об успешном применении аналогов простагландина в сочетании с ацетазоламидом для медикаментозного лечения УЭС. Терапевтический эффект ацетазоламида может быть объяснен его влиянием на гематоофтальмический барьер путем стимуляции насосных механизмов ретинального пигментного эпителия [45].

    A. Kumar и соавт. использовали длительный пероральный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (индометацин) и лазерную фотокоагуляцию сетчатки в точках просачивания красителя, выявляемых при индоцианиновой ангиографии, в двух случаях хронической серозной отслойки нейроэпителия на фоне идиопатического УЭС. Отмечалась некоторая положительная динамика в виде уменьшения высоты отслойки нейроэпителия и повышения остроты зрения. Однако авторами признается, что регистрируемое улучшение могло быть спонтанным. Если концепция воспаления сосудов хориоидеи верна, возможно ожидать, что долгосрочное использование нестероидных противовоспалительных препаратов может быть терапией выбора при УЭС 3-го типа [21].

    Имеются данные об улучшении зрения у пациентов с УЭС после проведения нескольких сеансов лечебного плазмафереза. Терапия включала в себя замену плазмы на 5% раствор альбумина человеческого, селективную адсорбцию и использование реофильтра. Во всех случаях (3 пациента, 4 глаза) острота зрения повысилась на 3 строчки или более, однако в указанном сообщении нет данных о восстановлении анатомических взаимоотношений между внутриглазными структурами [46].

    Заключение

    Синдром увеальной эффузии является диагнозом исключения, который может быть выставлен только тогда, когда будут исключены другие причины цилиохориоидальной отслойки, такие как регматогенная отслойка сетчатки, воспалительные процессы, неопластический процесс, системные заболевания, травмы, предшествующие офтальмологические операции. Правильная постановка диагноза и определение типа УЭС позволяет избавить пациентов от ненужных хирургических манипуляций, таких как витрэктомия или даже энуклеация.

    

    Для цитирования: Латиган Д.А., Латиган К.Л., Сахнов С.Н., Быкова Е.В., Усов А.В. Синдром увеальной эффузии. Офтальмохирургия. 2022;1: 75–81. https://doi.org/10.25276/0235-4160-2022-3-75-81

    

    Автор, ответственный за переписку: Даниэль Александрович Латиган, ld1991@mail.ru

    

    Информация об авторах

    Даниэль Александрович Латиган, врач-офтальмолог, ld1991@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-6369-4191

    Ксения Леонидовна Латиган, врач-офтальмолог, marina-iosifova@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-1765-5831

    Сергей Николаевич Сахнов, к.м.н., к.э.н., академик РАЕН, заслуженный врач Российской Федерации, s_sakhnov@inbox.ru, https://orcid.org/0000-0003-2100-2972

    Елена Владимировна Быкова, к.м.н., bikova_lena@bk.ru, https://orcid.org/0000-0001-9187-4202

    Александр Валерьевич Усов, к.м.н., usvrh@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-0285-1728

    Information about the authors

    Daniel A. Latigan, ld1991@mail.ru, ophthalmologist, https://orcid.org/0000-0001-6369-4191

    Kseniya L. Latigan, ophthalmologist, marina-iosifova@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-1765-5831

    Sergey N. Sakhnov, Candidate of Medical Sciences, Candidate of Economic Sciences, Academician of the Russian Academy of Sciences, Honored Doctor of the Russian Federation, s_sakhnov@inbox.ru, https://orcid.org/0000-0003-2100-2972

    Elena V. Bykova, Candidate of Medical Sciences, bikova_lena@bk.ru, https://orcid.org/0000-0001-9187-4202

    Alexander V. Usov, Candidate of Medical Sciences, usvrh@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-0285-1728

    Вклад авторов в работу:

    Д.А. Латиган: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, написание текста.

    К.Л. Латиган:существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, написание текста.

    С.Н. Сахнов:статистическая обработка данных.

    Е.В. Быкова: статистическая обработка данных, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    А.В. Усов:редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Authors' contribution:

    D.A. Latigan: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of material, writing the text.

    K.L. Latigan: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of material, writing the text.

    S.N. Sakhnov: statistical data processing.

    E.V. Bykova: statistical data processing, final approval of the version to be published.

    A.V. Usov: editing, final approval of the version to be published.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.

    Поступила: 14.01.2022

    Переработана: 29.03.2022

    Принята к печати: 07.07.2022

    Originally received: 14.01.2022

    Final revision: 29.03.2022

    Accepted: 07.07.2022