Система доставки через порт ранибизумаба (Susvimo) изъята из обращения

    

    Система доставки через порт (Port Delivery System, PDS) ранибизумаба Susvimo (Genentech, США) была одобрена к применению американской ассоциацией FDA 22 октября 2021 г. Основной целью разработчиков системы было уменьшить частоту интравитреальных инъекций при лечении неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (нВМД) (Holekamp NM et al, 2022).

    Средства, способные обеспечить длительное постепенное высвобождение ингибиторов ангиогенеза (VEGF), – мечта многих пациентов и врачей-офтальмологов по всему миру. Susvimo казался воплощением этой мечты. Если интравитреальные анти-VEGF инъекции требуется выполнять каждые 1–3 месяца, то инновационная конструкция Susvimo с высокой концентрацией ранибизумаба (100 мг/ мл) позволила значительно снизить частоту проведения хирургических процедур. PDS рекомендуется пополнять каждые 24 недели путем введения 100 мг/мл ранибизумаба в многоразовый резервуар через самогерметизирующуюся перегородку (Sharma A et al, 2020) (рис. 1). Susvimo – единственная одобренная FDA анти-VEGF система, которая предполагает всего два введения в год. PDS фиксируется в склере: его рабочая часть проникает в полость стекловидного тела, а экстрасклеральный фланец располагается под конъюнктивой и теноновой капсулой (рис. 2). Пополнение резервуара ранибизумабом производится путем прокалывания перегородки иглой. Из резервуара лекарство в течение полугода постепенно распространяется в стекловидное тело через полупроницаемую мембрану.

    FDA одобрила Susvimo на основании результатов исследования ARCHWAY (фаза 3), в котором приняли участие пациенты, ранее уже получавшие лечение по поводу нВМД. Susvimo также оценивается в исследовании PAGODA (фаза 3) для лечения диабетического макулярного отека (ДМО) и в исследовании PAVILION (фаза 3) для лечения диабетической ретинопатии. В процессе разработки системы Susvimo исследователи столкнулись с различными проблемами. В начале исследования LADDER (фаза 2), в котором приняли участие 179 пациентов, наблюдалась высокая частота кровоизлияний в стекловидное тело (Khanani AM et al, 2021). Это вынудило исследователей сделать первую паузу в разработке и модифицировать хирургическую технику. Предпринятые усилия значительно смягчили проблему, и частота кровоизлияний в стекловидное тело на более позднем этапе этого и последующих исследований резко уменьшилась. В исследовании ARCHWAY (фаза 3) среди 248 пациентов с нВМД, получивших лечение имплантатами Susvimo, было зарегистрировано 4 (1,6%) случая эндофтальмита, 2 (0,8%) случая отслойки сетчатки, 13 (5,2%) кровоизлияний в стекловидное тело, 6 (2,4%) эрозий конъюнктивы и 5 (2,0%) случаев ретракции конъюнктивы (Holekamp NM et al, 2022). Согласно инструкции имплантат Susvimo связан с 3-кратно более высокой частотой эндофтальмита, чем ежемесячные интравитреальные инъекции ранибизумаба. В клинических исследованиях в целом за весь период наблюдения эпизод эндофтальмита возник у 2,0% пациентов с имплантатом. Тем не менее, даже после исследования ARCHWAY система продолжала вызывать интерес, поскольку было замечено, что большинство нежелательных явлений были связаны с хирургической техникой. Большая часть осложнений возникала из-за неправильного закрытия имплантата конъюнктивой и теноновой капсулой; за этим последовало тщательное обучение ретинальных хирургов новой технике (Sharma A et al, 2022). Возможно, что усовершенствование техники и надлежащая хирургическая подготовка позволили бы уменьшить частоту побочных эффектов в исследованиях PAGODA и PAVILION, которые пока не завершены. Однако уже в октябре 2022 г. компания Genentech объявила об отзыве имплантатов и изъятии их из обращения. В данной статье обсуждаются детали этого события и как оно может повлиять на дальнейшую клиническую практику.

    Детали

    Отзыву подлежат имплантат Susvimo и инструмент для его введения в сборе, в том числе флакон с препаратом для Susvimo (ранибизумаб) и игла для первоначального заполнения резервуара (номера партий 3499188 и 3523071), которые продаются вместе. Отзыву не подлежат раствор Susvimo (ранибизумаб) в дозировке 100 мг/мл для процедуры пополнения резервуара и иглы для пополнения – это требуется для того, чтобы обеспечить возможность пополнения системы пациентам, у которых имплантат уже установлен. Кроме того, отзыву не подлежит инструмент для эксплантации Susvimo. Новые коммерческие имплантации, а также новые имплантации пациентам, принимающим участие в клинических исследованиях, остановлены.

    Причина изъятия из обращения

    В исследованиях ARCHWAY и PORTAL повторное наполнение резервуара PDS проводилось с фиксированным интервалом каждые 6 месяцев. В исследовании LADDER (фаза 2) в отличие от вышеупомянутых исследований повторное наполнение резервуара проводилось в режиме pro re nata (по мере необходимости), и среднее время между пополнениями составило 15,8 месяца. Контрольную группу в исследованиях фазы 2 и 3 составляли пациенты, получавшие ежемесячные интравитреальные инъекции ранибизумаба. Проведенные исследования показали, что система PDS помогла значительно снизить лечебную нагрузку на пациентов и врачей по сравнению с ежемесячными инъекциями. Таким образом, имплантация PDS может быть клинически выгодной за счет снижения лечебной нагрузки при лечении нВМД, особенно для пациентов с высокой потребностью, которым требуется частое выполнение инъекций.

    Однако в исследовании ARCHWAY (фаза 3) и исследовании Portal extension были выявлены случаи смещения или деформации перегородки в имплантатах Susvimo у пациентов после процедур повторного наполнения резервуара. После этого было инициировано дополнительное тестирование качества перегородки и проверка возможности повторного прокалывания имплантата иглой для пополнения резервуара. Характеристики перегородки изучались в долгосрочной перспективе. Во время тестирования было обнаружено, что многие имплантаты не соответствовали стандарту качества. Это привело к приостановке всех имплантаций как в рамках клинических исследований, так и в коммерческих условиях до тех пор, пока проблема с качеством не будет устранена.

    Частота смещения перегородки

    По состоянию на 31 августа 2022 г. во всех клинических исследованиях по PDS было зарегистрировано 33 случая смещения или деформации перегородки у 1419 пациентов с имплантатами (2,3%, включая повторные имплантации) за 5236 процедур наполнения резервуара (0,63%). Ни у одного пациента с имплантатом из исследования LADDER (фаза 2) смещения перегородки не произошло. Кроме того, по состоянию на 30 сентября 2022 г. смещения перегородки не было ни у одного пациента из коммерческих учреждений.

    Как определить смещение перегородки

    Смещение перегородки – это дефект устройства, при котором перегородка погружается в тело имплантата. Смещение перегородки можно выявить во время осмотра за щелевой лампой, при непрямой офтальмоскопии или на фотографиях. Во всех зарегистрированных случаях перегородка смещалась внутрь резервуара и не оказывала никакого влияния на безопасность пациента (Awh CC et al, 2022). Случаев смещения перегородки или ее компонентов в полость стекловидного тела или миграции в другое место зарегистрировано не было. У большинства пациентов сохранялась стабильная корригированная острота зрения и центральная толщина сетчатки; врачи и пациенты часто сначала даже не подозревали о том, что произошло; однако смещение перегородки делало невозможным дальнейшее наполнение резервуара. Анализ выявленных случаев показал, что в некоторых случаях смещению могло способствовать маневрирование иглой внутри перегородки или скручивание иглы во время повторного наполнения резервуара. В инструкциях по применению Susvimo рекомендуется правильное введение, выравнивание иглы и предотвращение перекручивания иглы во время введения. На момент написания этой статьи продолжается дальнейший анализ зарегистрированных случаев смещения перегородки, включая обзор видеозаписей операций, фотографий и данных о производстве устройств для лучшего понимания потенциальных причин смещения перегородки.

    Тем пациентам, которым уже имплантирован Susvimo, врачам следует провести тщательное обследование в условиях мидриаза, проверить сохранность всех частей имплантата и определить, находятся ли они в надлежащем месте. Что касается конкретно перегородки, необходимо оценить, есть ли какой-либо наклон перегородки, которая в интактном имплантате обычно перпендикулярна его оси. Смещение перегородки потенциально может нарушить функционирование имплантата, а процедуры повторного наполнения будут невозможны.

    Рекомендации для врачей

    Пациенты, которым Susvimo уже имплантирован, могут продолжать получать процедуры повторного наполнения резервуара, если смещения перегородки у них нет. Однако если у пациента выявлено смещение перегородки, решение об оставлении или удалении имплантата необходимо принимать после взаимного обсуждения ситуации лечащим врачом и пациентом. В любом случае пациенты могут продолжать получать регулярные интравитреальные анти-VEGF инъекции по усмотрению лечащего врача. В настоящее время замена имплантата невозможна, так как все новые процедуры имплантации приостановлены.

    Что это значит для промышленности, врачей и пациентов?

    Добровольный отзыв продукта должен рассматриваться как ответственное действие со стороны компании, поскольку безопасность пациентов имеет первостепенное значение. Любая инновация сопряжена с проблемами, и Susvimo уже успешно преодолел ряд сложностей в прошлом, например, более высокий уровень кровоизлияний в стекловидное тело по сравнению с интравитреальными инъекциями. Теперь вопрос заключается в том, можно ли решить проблему с перегородкой, и если да, то возобновят ли врачи использование имплантата. Ответ на этот вопрос пока неизвестен; от врачей и пациентов потребуется взвесить риски, связанные с хирургическим вмешательством и наличием имплантата в глазу по сравнению с известными долгосрочными преимуществами Susvimo. В отличие от проблем с безопасностью других лекарственных средств, например риск воспалительных осложнений на фоне применения бролуцизумаба, который нельзя смягчить, есть надежда, что проблема с Susvimo в будущем будет исправлена, поскольку добровольный отзыв системы был связан только с характеристиками перегородки, которые, вероятно, можно исправить.

    Подводя итог, можно сказать, что система доставки препаратов через порт является революционным шагом в области лечения заболеваний сетчатки. Susvimo – это проверенная, высокоэффективная система доставки, обеспечивающая длительное высвобождение антиVEGF-препаратов. Можно надеяться, что проблема качества, связанная со смещением перегородки, будет решена в ближайшем будущем, и имплантат снова станет доступным для пациентов с нВМД и, возможно, с другими заболеваниями сетчатки.

    

    Sharma A, Khanali AM, Parachuri N et al. Port delivery system with ranibizumab (Susvimo) recall – What does it mean to the retina specialists. Int J Retina Vitreous. 2023;9(1): 6.