Современные концепции и перспективы воздействия на катарактогенез

    Актуальность

    Катаракта, ведущая причина слепоты во всем мире, является многофакторным заболеванием глаз. В развивающихся странах заболеваемость катарактой среди молодого поколения не редкость из-за недоедания, чрезмерного воздействия ультрафиолетового излучения и других экзогенных факторов. В развитых странах возрастная катаракта, поражающая население старше 65 лет, является серьезной проблемой. В настоящее время ведение здорового образа жизни и блокада накопления продуктов старения могут быть наиболее эффективными и наименее затратными направлениями стратегии предотвращения возникновения возрастной катаракты [1].

    Несмотря на быстрое развитие хирургии катаракты на протяжении многих лет, оперативное вмешательство остается сложной задачей из-за его стоимости и увеличения количества пациентов с различными видами катаракт.

    Длительные сроки ожидания хирургической операции связаны также с противоэпидемическими мероприятиями и ограничениями в настоящее время в связи с пандемией COVID-19. Кроме того, более интенсивное помутнение хрусталика обусловливает более продолжительное воздействие ультразвука при факоэмульсификации, что приводит в конечном счете к увеличению вероятности таких осложнений, как отек роговицы, кистозный макулярный отек и др.

    В соответствии с этим ранняя диагностика и медикаментозное лечение катаракты помогут предотвратить риск развития вторичных осложнений в послеоперационном периоде.

    Механизмы развития катаракты

    В этиологии катаракты можно выделить два типа: врожденный и приобретенный. Врожденные катаракты в основном обусловлены наследственной предрасположенностью. Появление вторичных катаракт связывают со старением, некоторыми заболеваниями, приемом определенных лекарственных препаратов, курением, воздействием ультрафиолета и др. [2, 3]. Таким образом, фармакологическая терапия является предпочтительной для профилактики и лечения катаракты, т. к. это связано со снижением экономического бремени и более доступно для пациентов с различными видами катаракт.

    Среди множества механизмов, достоверно вызывающих развитие катаракты, выделяют следующие [4, 5]:

    1. Неферментативное гликирование.

    2. Окислительный стресс.

    3. Полиольный путь.

    Окислительный стресс, избыток хиноидных субстанций и активация альдозоредуктазы (АР) оказывают значительное влияние на появление и прогрессирование катаракты [6, 7].

    В клетках глаза воздействие активных форм кислорода (АФК) может инициировать токсичные биохимические реакции, такие как обширное повреждение белков и перекисное окисление мембранных липидов, вызывая внутриклеточную агрегацию и осаждение белков и в конечном итоге приводя к помутнению хрусталика [8].

    В исследованиях хрусталиков пациентов с катарактой выявляется окисление белков не только мембран, но и цитоплазмы, изменение их пространственной структуры с обнажением тиольных групп, которые находятся в норме внутри белковой молекулы, окисление цистеина, метионина, липидов мембран. Также при катаракте происходит образование белковых высокомолекулярных комплексов, ковалентно связанных дисульфидными связями.

    Такие белковые агрегации приводят к тому, что свет в этих участках рассеивается, снижается прозрачность хрусталика [9]. Сообщается о более высоком уровне перекисного окисления мембранных липидов и АФК в тканях хрусталика с катарактой, чем в нормальной ткани [9].

    Посмертный спектральный анализ жидкости передней камеры глаза выявил наличие нуклеиновых кислот, которые отсутствуют в белковом спектре у живых исследуемых. Посмертное присутствие нуклеотидов или нуклеиновых кислот в камерной влаге, возможно, связано с разрушением клеток передней камеры глаза. При проведении электрофореза с полиакриламидным гелем установлено, что наряду с резким увеличением концентрации белка в жидкости передней камеры спектр исследуемых белков был идентичен спектру у пациентов с катарактой.

    Посмертная концентрация белка в передней камере глаза была очень высокой — 1,2 мг/мл, в то время как у живых исследуемых с катарактой этот показатель составил

    0,2 мг/мл [8]. Это подтверждает тот факт, что передняя

    камера глаза является иммунопривилегированной областью, т. к. нет иммунного ответа на белки, попадающие

    из сосудистого русла в переднюю камеру глаза. Таким

    образом, это доказывает существование местной системы

    антиоксидантной защиты и наличие офтальмического барьера от воздействий извне [8].

    Возможности антиоксидантной терапии

    В исследовании, посвященном сравнительному анализу уровня пероксиредоксина 6 в слезной жидкости пациентов с диабетической катарактой, пациентов с возрастной катарактой и группы контроля, которую составляли здоровые лица, показано, что уровень антиоксидантной защиты у пациентов с СД 2 типа был снижен. Применение пиреноксина оказалось эффективным для компенсации дефицита антиоксидантов, связанного с сахарным диабетом [10].

    Перекись водорода (H2O2) как основное окислительное вещество в хрусталике и влаге передней камеры обнаруживается в высоких концентрациях (в 30 раз выше, чем в норме) в образцах хрусталика с катарактой.

    Глутатион поддерживает метаболические процессы в хрусталике, играет жизненно важную роль в ингибировании АФК [11]. Глутатион и L-цистеин как потенциальные лекарственные средства могут защищать хрусталик от АФК и перекисного окисления липидов за счет повышения активности глутатиона [12].

    Лютеин, зеаксантин, витамины E и C, каротиноиды используются в качестве антиоксидантов для предотвращения катаракты [13–16], а пищевые добавки с этими компонентами способствуют замедлению развития помутнений хрусталика [17–19].

    К числу антикатарактных агентов, продемонстрировавших эффективность in vitro, in vivo и в эпидемиологических исследованиях, относятся:

    – ингибиторы АР;

    – нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП);

    – вещества, действующие на глутатион;

    – витамины, минералы, антиоксиданты и лекарственные травы;

    – прочие вещества.

    Роль ингибиторов АР в предотвращении диабетической катаракты у животных в настоящее время хорошо известна.

    Многочисленные природные и синтетические соединения способны ингибировать АР, связываясь с ней и тем самым подавляя выработку полиола [20, 21].

    НПВП зарекомендовали себя как еще одна группа лекарств с антикатарактным потенциалом. Первое указание на возможное использование НПВП в качестве профилактических антикатарактных средств было получено в исследованиях по применению ацетилсалициловой кислоты у пациентов с ревматоидным артритом и диабетом [22].

    Механизмы, связанные с защитным действием НПВП, включают ацетилирование, ингибирование гликозилирования и карбамилирования белков хрусталика [23]. Изучена антикатарактная активность глазных капель ацетилсалициловой кислоты, бромфенака и напроксена, обнаружено, что они задерживают развитие как начальных помутнений, так и прогрессирование катаракты, более того, не выявлено никаких побочных эффектов даже после длительного применения [24].

    Вещества, действующие на глутатион. Важная функция глутатиона — деактивировать и выводить излишки свободных радикалов. Глутатион состоит из аминокислот цистеина, глутаминовой кислоты и глицина, его синтез в хрусталике происходит в два АТФ-зависимых этапа.

    Уменьшение запасов глутатиона влияет на непрозрачность линзы несколькими способами. При исследовании глутатиона [25] выявлены механизмы предотвращения катаракты: поддержание сульфгидрильных (SH) групп в восстановленной форме белковых соединений, что предотвращает образование дисульфидных перекрестных связей; защита SH-групп белков, важных для активного транспорта и проницаемости мембран; предотвращение окислительного повреждения от H2O2. Снижение концентрации глутатиона в хрусталике с возрастом наиболее выраженно происходит при катаракте [26]. Глутатион контролирует приток кальция и защищает белок хрусталика от повреждающего воздействия осмотического дисбаланса и окислительного стресса. Недавнее исследование показывает, что витамин E прямо или опосредованно способен влиять на механизм антиоксидантной защиты за счет повышения уровня глутатиона [27].

    Был продемонстрирован также антикатарактный эффект мелатонина, способного поглощать свободные радикалы, и сделан вывод, что этот эффект обусловлен стимулирующим действием мелатонина на продукцию глутатиона [28].

    Антиоксиданты являются ключевым профилактическим средством в предотвращении катарактогенеза, связанного с окислением. Было изучено большое количество эпидемиологических и интервенционных исследований, посвященных роли пищевых добавок, содержащих антиоксиданты, в предотвращении развития катаракты. Пациенты с высоким уровнем потребления каротина имеют меньший риск развития катаракты [29]. Среди всех каротиноидов наиболее высокой антиоксидантной активностью обладает ликопин [30].

    Растительные препараты. В последние годы большое внимание уделяется изучению возможности использования природных веществ растительного происхождения для профилактики возникновения и прогрессирования катаракты. Gupta et al. в экспериментальной модели на хрусталиках крыс показали, что водный экстракт туласи (базилика священного) обладает потенциальной антикатарактной активностью. Защитный эффект проявлялся в виде восстановления системы антиоксидантной защиты и снижения степени помутнения хрусталиков [31].

    Прочие вещества. Исследование, в котором изучалось действие пирувата, соединения метаболического происхождения, обладающего альфа-кето-карбоксильной группой, доказало его эффективность в замедлении формирования диабетической катаракты [32].

    Во многих экспериментах было обнаружено, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента обеспечивают защиту от повреждения свободными радикалами. Есть данные, что лизиноприл и эналаприл показали высокую антикатарактную активность в отношении глюкозо-индуцированной катаракты in vitro. Данный эффект был связан с антиоксидантной активностью и улавливанием свободных радикалов, о чем свидетельствует снижение содержания малонового диальдегида в удаленных хрусталиках [33].

    Исследователями было обнаружено, что 25-гидроксихолестерол, ланостерин и производные ланостерина могут уменьшить помутнение хрусталика; это может стать новым способом предотвращения и лечения катаракты [34].

    Скрининг эффективности лекарственных препаратов от катаракты

    Создание платформ для высокопроизводительного скрининга эффективности лекарственных препаратов сыграло важную роль в их разработке, позволяя исследователям находить небольшое количество активных соединений среди миллионов. Одной из типичных систем скрининга эффективности является дифференциальная сканирующая флуориметрическая платформа, созданная Macley [35], которая обнаружила молекулу 5-холестен-3β-25-диол. Автор использовал Hsp27 — белок теплового шока, который состоит из производной кристаллина, в качестве образца белка для пилотного скрининга. Однако 5-холестен-3β-25-диол являлся активным только для катаракты, вызванной мутациями α-кристаллина, поэтому этот метод скрининга эффективности имел определенные ограничения. В настоящее время создана новая оптимизированная платформа для систематического скрининга эффективности потенциальных терапевтических агентов: in vivo платформа использует частицы хрусталика, удаленные у пациентов в ходе факоэмульсификации, на которые воздействуют с помощью ассоциаций белков-модуляторов.

    Так, были выявлены корреляции между строением хинонов и их влиянием на радиолиз различных органических соединений. Существует взаимосвязь между фармакологическими свойствами различных соединений хиноидной структуры и их способностью регулировать свободнорадикальные процессы в хрусталике. Хинон в низкой концентрации может взаимодействовать с белками и ферментами, в частности, SH-группа белков хрусталика окисляется хиноном до связей SS. Это нарушает баланс взаимодействия белков хрусталика, вызывая его помутнение.

    Каталин (пиреноксин) — глазные капли, которые могут конкурентно ингибировать действие хиноидных веществ и предохранять SH-группы белков хрусталика от окисления [36]. В исследовании оценки эффективности профилактики катарактогенеза у пациентов с эпиретинальной мембраной после витрэктомии было продемонстрировано, что препарат на основе пиреноксина обладает высокой эффективностью в профилактике развития катаракты [37]. В исследовании Y. Tsuneyoshi et al. показано, что пиреноксин эффективен в лечении пресбиопии за счет замедления развития помутнений хрусталика и сохранения его эластических свойств [38]. Глазные капли

    Каталин эффективны для защиты хрусталика от окислительного стресса, особенно на ранних стадиях развития катаракты [39].

    Препарат Каталин, основным действующим веществом которого является пиреноксин, впервые был зарегистрирован в Японии в 1958 г. фармацевтическим концерном Senju Pharmaceutical и используется в настоящее время более чем в 20 странах мира. Эффективность препарата Каталин доказана как в клинических, так и в лабораторных исследованиях. J. Kociecki et al. провели исследование, в котором приняли участие 72 пациента старше 40 лет с начальной стадией возрастной катаракты и остротой зрения не менее 0,5; 35 пациентов получали инстилляции Каталина, 37 — плацебо [39]. Оценка результатов через 3, 6, 12, 18 и 24 мес. была проведена с использованием денситометрических измерений прозрачности хрусталика на анализаторе переднего сегмента глаза EAS-1000 (Nidek, Япония). Глазные капли Каталин в лечении пациентов с пресенильной кортикальной и старческой катарактой являются эффективным лекарственным средством для замедления помутнения хрусталика. Действие препарата более очевидно в группе пациентов до 59 лет, чем у пациентов старшего возраста.

    Накопительный эффект препарата отмечался после 18 мес. лечения [9]. Даже при длительном применении глазные капли Каталин хорошо переносятся.

    Детальное наблюдение за пациентами, использовавшими Каталин, показало, что в результате терапии интенсивность помутнений уменьшилась на 3,9%, в то время как в контрольной группе интенсивность помутнений повысилась на 4,6% [39].

    Заключение

    Ведутся активные научные исследования препаратов, способствующих замедлению катарактогенеза.

    В течение последних нескольких десятилетий разрабатывались стратегии, направленные на предотвращение катаракты и замедление ее прогрессирования с использованием антиоксидантов, ингибиторов АР и комбинации из SH-ингибиторов хиноидных соединений.

    Важно, чтобы препарат хорошо переносился пациентами всех возрастных групп, побочные эффекты были крайне редкими. Высокая терапевтическая эффективность и безопасность при длительном применении позволяют рекомендовать глазные капли Каталин для предотвращения прогрессирования возрастной катаракты, особенно на начальных стадиях у пациентов в возрасте до 59 лет. Необходимо продолжить дальнейшие исследования применения пиреноксина у пациентов с различными видами катаракты и риском ее возникновения. В настоящее время исследования этиологии катаракты проводятся на стыке медицины, биохимии, биофизики и молекулярной биологии. Крайне важна дальнейшая работа по изучению механизмов воздействия на катарактогенез и регуляцию протеинового гомеостаза в хрусталике, это позволит повлиять на глобальную заболеваемость, связанную с катарактой, являющейся серьезной проблемой общественного здравоохранения.

    Статья поступила 18.11.2020.

    Клиническая офтальмология. Том 21, №*, 2021

    Благодарность

    Редакция благодарит компанию ООО «Сэндзю Фармацевтикал РУС» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.