Современные подходы к лечению диабетического макулярного отёка

    Актуальность

    Диабетическая ретинопатия (ДР) и диабетический макулярный отёк (ДМО) являются специфическими поздними осложнениями сахарного диабета (СД) и распространёнными причинами слепоты среди лиц трудоспособного возраста в экономически развитых странах [1]. Наиболее значимыми причинами развития и прогрессирования ДР и ДМО являются стаж заболевания, высокий уровень гликемии, повышенное артериальное давление и нарушение липидного обмена. Среди других факторов риска отмечены возраст пациента, тип СД, состояние свертывающей системы крови, наличие нефропатии, а также низкая физическая активность [2, 3]. Исследования патогенеза ДМО указывают на то, что ведущую роль в развитии данного заболевания играют фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) и провоспалительные цитокины [4].

    Снижение зрения и слепота, вызванные диабетическими поражениями сетчатки, представляют собой серьезную социально-экономическую проблему. Это связано с тем, что зависимость человека от посторонней помощи, потенциальный риск утраты трудоспособности и более высокая потребность в социальных услугах коррелируют со степенью ухудшения зрения [5]. Учитывая ожидаемый рост распространенности СД, потеря зрения вследствие ДР и ДМО рассматривается как тяжёлое экономическое бремя для большинства стран. Уменьшение числа случаев слепоты благодаря повышению эффективности лечения может иметь значительный как финансовый, так и гуманитарный эффект. Таким образом, оптимальная офтальмологическая помощь должна способствовать экономии средств за счет уменьшения социальных выплат, а также поддержанию качества жизни пациентов [6, 7].

    Эволюция подходов к лечению ДМО

    В крупных исследованиях DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial; Исследование контроля диабета и его осложнений), UKPDS (UK Prospective Diabetes Study; Проспективное исследование диабета в Великобритании), WESDR (Wisconsin Epidemiological Study of Diabetic Retinopathy; Висконсинское исследование эпидемиологии диабетической ретинопатии) было доказано, что оптимальный контроль гликемии и артериального давления (АД) снижает риск прогрессирования ДР как у больных СД 1, так и у больных СД 2, но не предотвращает ее развитие [8, 9].

    Исследования DRS (Diabetic Retinopathy Study; Исследование по диабетической ретинопатии) и ключевое исследование ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; Исследование раннего начала терапии диабетической ретинопатии) продемонстрировали позитивное влияние лечения лазером на зрительные функции у пациентов с высоким риском пролиферативной ретинопатии и отеком макулы, после чего лазерная коагуляция прочно утвердилась в качестве стандарта лечения диабетической макулопатии [10]. Возможно, именно широкое внедрение лазера в сочетании с более активным контролем таких важных сопутствующих факторов риска, как гипертония и гиперлипидемия, способствовали существенному уменьшению распространенности пролиферативной ретинопатии и/или тяжелой потери зрения. В частности, метаанализ, сравнивший эпидемиологию ДР за 1986-2008 гг. с данными за 1975-85 гг., показал, что частота прогрессирования ретинопатии до пролиферативной стадии снизилась в 7,5 раза, а частота тяжелой потери зрения – примерно на две трети [11].

    Несмотря на безусловные достижения в области лечения диабетических поражений глаз, сохраняется большое количество нерешённых проблем, а ДМО остаётся основной причиной потери зрения у пациентов с ДР [12]. Лазерная коагуляция при всей своей эффективности рассматривается как деструктивный по форме и сопряженный с побочными эффектами вид лечения. Ограниченные возможности терапии ДР обусловили активное изучение препаратов, способных включаться в сложные патогенетические механизмы развития и прогрессирования данного осложнения [13, 14]. Наибольшие успехи лечения ДМО были достигнуты при интравитреальном применении анти-VEGF-препаратов и кортикостероидов, что подтверждается обширной доказательной базой. Современное понимание патогенеза и мировой опыт лечения ДМО позволяют констатировать сдвиг парадигмы в терапии ДМО: антиангиогенное лечение (интравитреальные инъекции ингибиторов VEGF) заняло место терапии первой линии, отодвинув на второй план лазерную коагуляцию сетчатки, терапию стероидами и витреоретинальную хирургию [15].

    Лазерное лечение

    В ставшем классическим исследовании ETDRS была сформулирована тактика применения лазера для лечения макулярной патологии. Используются две техники – фокальная и по типу «решётки», которые выполняются в пределах 500-3000 мкм от фовеа, но не ближе 500 мкм от диска зрительного нерва. Фокальная лазерная коагуляция используется для очаговых поражений, таких как микроаневризмы, интраретинальные микрососудистые аномалии (ИРМА) и небольшие капилляры с локальным просачиванием красителя при флуоресцентной ангиографии глазного дна (ФАГД). «Решётка» предпочтительна при отёке макулы с диффузной утечкой красителя или при потере капилляров [10, 16]. Возможно применение следующих типов лазеров: аргонового зелёного (514 нм), жёлтого (577 нм), криптонового красного (647 нм), а также диодного (810 нм).

    В исследовании ETDRS было показано, что глаза с клинически значимым макулярным отёком (КЗМО), получавшие немедленное лазерное лечение, имели более низкие показатели потери зрения по сравнению с группой, в которой проводилась отсроченная лазерная коагуляция: 12% против 24% через 3 года. В то же время лишь у 3% пациентов удалось получить существенное (на 3 строки и более) повышение остроты зрения (ОЗ) [17]. Таким образом, было доказано, что лазеркоагуляция, фокальная или по типу «решётки», уменьшает потерю зрения вследствие ДМО на 50% и более. Благодаря этим результатам метод стал «золотым стандартом», с которым до настоящего времени сравнивались новые методы лечения [10]. Следует отметить, что в исследовании ETDRS не оценивалась безопасность лечения. В настоящее время известно, что лазерная коагуляция в макуле сопряжена с рядом осложнений и побочных эффектов, среди которых потеря зрения, связанная с ненамеренной коагуляцией центральной ямки сетчатки, усугубление макулярного отёка, ограничение поля зрения, нарушение цветовосприятия, сумеречного зрения и контрастной чувствительности, а также вторичная хориоидальная неоваскуляризация и субретинальный фиброз [15, 18]. При этом нежелательные явления могут носить отсроченный характер. В частности, лазерные коагуляты, расположенные близко к точке фиксации, со временем могут увеличиваться и влиять на функции фовеа, приводя к вторичной потере центрального зрения, образованию центральных скотом и нарушению цветовосприятия [19]. Для профилактики осложнений предложен ряд усовершенствованных техник, таких как модифицированная методика лазерной терапии («мягкая решётка»), а также подпороговая микроимпульсная коагуляция [18, 20]. Следует также отметить, что возможность и эффективность применения лазерного лечения макулы напрямую зависят от предшествующей диагностики, ключевым методом которой продолжает оставаться ФАГД.

    Таким образом, несмотря на эффективность в отношении предотвращения дальнейшей потери зрения и предлагаемые усовершенствования методики, лазерная коагуляция в настоящее время утратила позиции первой линии лечения ДМО, уступив современным фармакологическим препаратам – ингибиторам ангиогенеза и кортикостероидам, применяемым интравитреально.

    Интравитреальные стероиды

    Эффективность и безопасность разрешенного для применения в офтальмологии на территории РФ имплантата дексаметазона для интравитреального введения были изучены в исследованиях MEAD. В рамках данного исследования 1048 пациентов с ДМО были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения имплантатами дексаметазона 0,7 и 0,35 мг или для получения имитации процедуры и наблюдались в течение 3 лет. Среднее количество манипуляций, выполненных за 3 года, составило соответственно 4,1, 4,4 и 3,3. Процент пациентов с улучшением максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) на 15 и более букв от исходного к концу исследования был выше при использовании имплантатов дексаметазона 0,7 мг (22,2%) и 0,35 мг (18,4%), чем в группе имитации лечения (12,0%; p≤0,018). Наиболее распространённым нежелательным явлением лечения стала катаракта, выявленная в 67,9, 64,1 и 20,4% факичных глаз в группах дексаметазона 0,7 мг, дексаметазона 0,35 мг и имитации лечения соответственно [21]. Повышение внутриглазного давления (ВГД) у пациентов, получавших лечение имплантатами дексаметазона 0,7 мг, было отмечено в более чем 30% случаев, при этом у 5 чел. (1,5%) выполнялись антиглаукомные операции. В группе имитации лечения повышение ВГД зафиксировано у 4,3% испытуемых и выполнена 1 операция (0,3%) [21].

    Целесообразным представляется рассмотреть результаты метаанализа, оценивавшего эффективность и безопасность лечения ДМО имплантатами дексаметазона в сравнении с терапией ингибиторами ангиогенеза по результатам четырех рандомизированных клинических исследований (РКИ), включавших в общей сложности 521 глаза. К 12-ому мес. терапии не отмечалось статистически значимых различий в отношении изменении центральной толщины сетчатки (ЦТС) по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) у пациентов, получавших терапию ингибиторами ангиогенеза в сравнении с терапией дексаметазоном. В то же время к окончанию первого года лечения зафиксировано статистически значимо более выраженное повышение МКОЗ при терапии ингибиторами ангиогенеза (P<0,00001). Статистически значимых различий с точки зрения серьезных нежелательных явлений обнаружено не было. Кроме того, использование интравитреального дексаметазона было сопряжено с более высоким риском повышения внутриглазного давления и катаракты, чем при анти-VEGF-терапии. Авторы заключили, что имплантат дексаметазона может рассматриваться в качестве терапии первого выбора только в некоторых случаях, например, при артифакии, резистентности к антиангиогенной терапии или при нежелании пациента получать частые интравитреальные инъекции [22].

    Тактика лечения пациентов с ДМО с недостаточным ответом на предшествующую терапию ингибиторами ангиогенеза остается актуальным вопросом для изучения. Возможная выгода при переводе пациентов с рефрактерным ДМО с анти-VEGF-терапии на имплантат дексаметазона была показана в ретроспективном многоцентровом исследовании «случай-контроль», основанном на данных рутинной клинической практики [23]. При этом 24-месячное многоцентровое исследование IRGREL-DEX продемонстрировало, что результаты применения имплантата дексаметазона у пациентов, резистентных к антиангиогенной терапии, были достоверно ниже, чем на глазах, ранее не получавших лечения [24]. В то же время результаты исследования Протокол U, проведённого DRCR.net (The Diabetic Retinopathy Clinical Research Network – Сеть клинических исследований диабетической ретинопатии – независимая группа исследователей, ориентированная на содействие многоцентровому клиническому исследованию ДР, ДМО и связанных с ними состояний), показали отсутствие преимуществ в отношении улучшения зрения при добавлении дексаметазона к анти-VEGF-терапии у пациентов со стойким макулярным отеком [25].

    Результаты описанных исследований нашли отражение в европейских клинических рекомендациях: введение имплантата дексаметазона преимущественно рекомендовано в качестве второй линии терапии ДМО у пациентов с недостаточным ответом на предшествующее лечение [15].

    Ингибиторы ангиогенеза (анти-VEGF-препараты)

    Целесообразность применения для лечения ДМО антиангиогенных препаратов, подавляющих избыточную экспрессию VEGF-тканями, испытывающими ишемию на фоне микроангиопатии, обусловлена патогенетической направленностью их действия.

    В настоящее время наиболее широкое применение нашли следующие ингибиторы ангиогенеза. Бевацизумаб, являющийся моноклональным IgG1-антителом к VEGF с молекулярной массой 149 кДа, лицензирован для использования в онкологической практике для снижения васкуляризации и угнетения роста новообразований. В России для применения в офтальмологии препарат не зарегистрирован. Ранибизумаб схож с бевацизумабом по строению, но имеет меньшие размеры за счет отсутствия Fc-фрагмента (молекулярная масса 48 кДа). Препарат обладает высокой аффинностью к VEGF и способностью проникать во все слои сетчатки после введения в стекловидное тело [26, 27]. Афлиберцепт для интравитреального введения – рекомбинантный гибридный белок, состоящий из VEGF-связывающих доменов VEGFR-1 и VEGFR-2, соединенных с Fc-фрагментом иммуноглобулина G. По механизму действия афлиберцепт является «рецептором-ловушкой» VEGF, имитирующим нативные рецепторы [14, 27]. Следует отметить, что аффинность афлиберцепта к VEGF-A приблизительно в 100 раз выше, чем у препарата ранибизумаб. Кроме того, афлиберцепт способен связывать PlGF (плацентарный фактор роста; от англ. placental growth factor), также вовлеченный в патогенез ДР и ДМО [14, 27].

    В существующей доказательной базе антиангиогенной терапии ДМО интерес представляют различные аспекты, некоторые из которых рассмотрены ниже.

    1. Сравнение эффективности анти-VEGF-препаратов и лазерной коагуляции.

    В 2010 г. были опубликованы первые результаты исследования «Протокол I DRCR.net», сравнивавшего следующие варианты лечения: имитация инъекций в сочетании с немедленным лазером, ранибизумаб 0,5 мг в сочетании с немедленным лазером (в течение 3-10 дней после инъекции), ранибизумаб 0,5 мг в сочетании с отсроченным (спустя 24 или более недель) лазером, а также триамцинолон 4 мг (препарат не зарегистрирован для терапии ДМО на территории РФ) в сочетании с немедленным лазером. В исследовании участвовали 854 глаза с ДМО. Через 1 год наиболее выраженное повышение зрения по сравнению с исходным уровнем зафиксировано в группах терапии препаратом ранибизумаб (в среднем +9 букв по шкале ETDRS, в то время как в группах монотерапии лазером и терапии триамцинолоном прирост ОЗ составил соответственно +3 и +4 буквы). В подгруппе псевдофакичных глаз улучшение остроты зрения в группе триамцинолона с немедленным лазером было сходным с таковым в группах ранибизумаба. Полученные результаты сохранялись на втором году терапии [28-30]. К 5-му году исследования под наблюдением оставались 67% глаз. В то время как группы ранибизумаба продолжали лечиться в соответствии с первоначальным протоколом, пациенты, получавшие исходно имитацию инъекций и триамцинолон в сочетании с лазером, могли дополнительно получать ранибизумаб через 74 недели от начала исследования для лечения стойкого отёка, сопровождающегося снижением зрения. Среднее изменение МКОЗ в сравнении с исходным уровнем составило: +5, +8, +10 и +7 букв для групп, получавших изначально монотерапию лазером, ранибизумаб в сочетании с немедленным лазером, ранибизумаб в сочетании с отсроченным лазером и триамцинолон в сочетании с лазером соответственно [30].

    Результаты исследования «Протокол I» свидетельствуют о преимуществе применения ранибизумаба в комбинации с лазерной коагуляцией сетчатки перед монотерапией лазером в отношении достижения значимого и устойчивого повышения зрения у пациентов с ДМО.

    Эффективность и безопасность афлиберцепта в сравнении с лазерной коагуляцией сетчатки изучалась в рамках исследований VIVID-DME и VISTA-DME, в которых 872 глаза были рандомизированы на лечение афлиберцептом 2 мг каждые 4 недели, афлиберцептом 2 мг каждые 8 недель после 5 ежемесячных загрузочных инъекций или фокальную / по типу «решётки» лазеркоагуляцию. Среднее улучшение ОЗ от исходного уровня до 100-ой недели было значимо ниже при терапии лазером (+0,7 буквы по шкале ETDRS) по сравнению с показателями, полученным в обеих группах афлиберцепта (+11,5 буквы в группе афлиберцепта каждые 4 недели; +9,4 буквы в группе афлиберцепта каждые 8 недель) в исследовании VIVID. Аналогичные результаты были получены в исследовании VISTA. Доля глаз, улучшивших ОЗ на 15 букв или более от первоначального уровня к 100-ой неделе, была также выше в группах афлиберцепта и составила 31-38% против 12-13% для групп лазерного лечения (p<0,0001). Более выраженное улучшение анатомических показателей было получено при терапии препаратом афлиберцепт [31]. Кроме того, в обеих группах, получавших афлиберцепт, был выявлен достоверно больший процент глаз с улучшением течения ретинопатии на ≥2 ступени по шкале DRSS (шкала тяжести диабетической ретинопатии; англ. diabetic retinopathy severity scale) [31]. Полученные результаты сохранялись и на 3-м году терапии [32].

    Таким образом, РКИ VIVID/VISTA продемонстрировали значимо большую эффективность препарата афлиберцепт в отношении улучшения функциональных и анатомических характеристик к концу 2-го года терапии по сравнению с лазерной коагуляцией сетчатки. Следует отметить, что превосходство афлиберцепта в отношении улучшения зрения наблюдалось уже спустя 4 недели после первой инъекции и сохранялось на протяжении всего периода наблюдения. Кроме того, терапия афлибецептом оказала положительное влияние на течение ДР, а частота нежелательных явлений соответствовала известному профилю безопасности препарата [31, 32].

    Значительное количество проведённых рандомизированных исследований позволяет уверенно говорить о преимуществах анти-VEGF-препаратов перед монотерапией лазером. Антиангиогенная терапия обеспечивает лучшие результаты в отношении повышения ОЗ, а также способствует более выраженному уменьшению толщины макулы. В этой связи лазерная коагуляция сетчатки больше не считается золотым стандартом терапии ДМО, а применение ингибиторов ангиогенеза стало терапией первой линии, что нашло своё отражение в актуальных клинических рекомендациях [15, 33].

    Что касается лазерной коагуляции, то в рекомендациях Европейского общества ретинальных специалистов (EURETINA) среди показаний для ее возможного применения указаны вазогенный подвид ДМО (клинически характеризующийся сгруппированными микроаневризмами с капиллярным ликеджем), ДМО с ЦТС менее 300 мкм или терапия глаз с сохраняющейся витреомакулярной адгезией (когда ожидаемые результаты использования лазера и антиангиогенной терапии сопоставимы) [15]. Подпороговая лазерная коагуляция может использоваться для лечения глаз с ранним диффузным отеком и сохраняющейся высокой остротой зрения [15].

    2. Сравнение эффективности различных анти-VEGF-препаратов

    Наиболее значимым прямым сравнительным клиническим исследованием трех анти-VEGF-препаратов, применяемых при ДМО, является «Протокол T DRCR.net». В исследовании приняли участие 660 пациентов с ДМО, получавших афлиберцепт 2 мг, бевацизумаб 1,25 мг или ранибизумаб 0,3 мг (зарегистрированной на территории РФ дозировкой ранибизумаба является 0,5 мг) в режиме PRN («по потребности»; лат. Pro re nata) [34]. Следует отметить, что начиная с 6-го мес. исследования в случае резистентного отека в каждой из групп терапии, могло быть добавлено проведение лазерной коагуляции сетчатки. Значительное повышение МКОЗ было зарегистрировано во всех исследуемых группах. К концу 1-го года терапии статистически достоверно более выраженное повышение МКОЗ отмечалось при терапии препаратом афлиберцепт в сравнении с группами ранибизумаба и бевацизумаба. ЦТС в среднем уменьшилась на 169 мкм при терапии афлиберцептом, на 101 мкм – бевацизумабом и на 147 мкм – ранибизумабом [34]. При анализе исходов терапии в зависимости от исходной ОЗ пациента было установлено, что у пациентов с исходной МКОЗ 78-69 букв по шкале ETDRS (приблизительно 0,6-0,5 по Снеллену) средняя прибавка МКОЗ была сопоставима во всех исследуемых группах. Значимые преимущества афлиберцепта были выявлены в подгруппе пациентов с исходной МКОЗ ниже 69 букв (приблизительно менее 0,5 по Снеллену), где средний прирост ОЗ составил +18,9 буквы, что было достоверно больше, чем в группах бевацизумаба и ранибизумаба (+11,8 и +14,2 буквы соответственно) [34]. На втором году терапии достигнутое улучшение функциональных и анатомических показателей сохранялось во всех исследуемых группах. Тем не менее, следует отметить, что между группами афлиберцепта и ранибизумаба была утрачена статистическая значимость различий. Разница между результатами в группах афлиберцепта и бевацизумаба оставалась статистически значимой в пользу препарата афлиберцепт. Среднее повышение МКОЗ в подгруппе пациентов с исходной МКОЗ ниже 0,5 составило +18,1 буквы в группе афлиберцепта, +13,3 – в группе бевацизумаба и +16,1 – в группе ранибизумаба [35]. С другой стороны, доступны результаты анализа AUC (площадь под кривой; англ. Area under the curve), позволяющего оценить среднее изменение МКОЗ на протяжении 2 лет терапии. Согласно данному анализу у пациентов с исходной МКОЗ ниже 0,5 среднее повышение остроты зрения на протяжении двух лет при терапии афлиберцептом составило +17,1 буквы, что было статистически значимо более выраженным по сравнению с группами бевацизумаба и ранибизумаба (+12,1 и +13,6 буквы соответственно) [36].

    Таким образом, прямое сравнительное исследование «Протокол T» продемонстрировало существенно большую эффективность афлиберцепта в отношении повышения МКОЗ по сравнению с ранибизумабом и бевацизумабом. Несмотря на сопоставимые результаты, полученные к концу 2 года терапии, препарату ранибизумаб потребовалось более длительное время для достижения сопоставимого с афлиберцептом эффекта [15, 34-37]. Результаты исследования «Протокол T» нашли отражение в европейских клинических рекомендациях по терапии ДМО, согласно которым афлиберцепт является препаратом выбора для терапии пациентов с исходно низкой – менее 0,5 – ОЗ [15]. При этом важным недостатком «Протокола T DRCR.net» явилось то, что оценивался ранибизумаб в дозе 0,3 мг, утверждённой в США, а не 0,5 мг, применяемой в Европе и РФ.

    В условиях недостатка РКИ с прямым сравнением препаратов представляет интерес рассмотрение метаанализов различных исследований. Наиболее современными работами, посвященными терапии ДМО, являются Кокрейновский метаанализ (независимый обзор базы данных Cochrane) 2017 г. [38] и сетевой метаанализ, проведенный Muston D. и опубликованный в 2018 г. [39]. В первом были рассмотрены результаты 24 исследований, объединившие в общей сложности данные 6007 пациентов с ДМО. В рамках метаанализа было установлено, что анти-VEGF-терапия превосходит по эффективности лазерную коагуляцию сетчатки. В частности, при терапии лазером на каждые 10 пациентов повышение МКОЗ ≥3 строк отмечается только у одного пациента, в то время как при терапии анти-VEGF-препаратами – у 3-х пациентов. Кроме того, было установлено, что афлиберцепт демонстрирует значимое преимущество в отношении улучшения зрения и анатомии макулы по сравнению с другими препаратами (средний уровень доказательности): в частности, при применении препарата афлиберцепт вероятность улучшения ОЗ на 3 строки и более примерно на 30% выше по сравнению с ранибизумабом и бевацизумабом. Различий между препаратами в отношении общей безопасности обнаружено не было. С точки зрения недостатков исследования авторы указали на ограниченное количество долгосрочных наблюдений [38].

    В 2018 г. были опубликованы результаты сетевого метаанализа, направленного на сравнение эффективности ингибиторов ангиогенеза и лазерной коагуляции при диабетическом макулярном отёке. Его отличие от ранее проводившихся аналитических работ заключается в использовании индивидуальных данных на уровне пациента (individual patient-level data, IPD), позволяющих обеспечить более надежную корректировку данных [39]. Важной особенностью данного исследования стало то, что сопоставлялись результаты лечения с применением утверждённых в Европе (включая Россию) дозировок и режимов введения препаратов, а именно: афлиберцепт 2 мг каждые 2 мес. после 5 ежемесячных загрузочных инъекций; ранибизумаб 0,5 мг в режиме PRN; ранибизумаб 0,5 мг в режиме «Лечи и продлевай» (Treat and Extend, T&E), в том числе в комбинации с лазерной коагуляцией. Анализировали изменение МКОЗ (буквы по шкале ETDRS), а также процент пациентов с изменением ОЗ ≥10 и ≥15 букв за 12 мес. В анализ были включены данные 13 исследований. В результате было установлено, что афлиберцепт превосходит лазер по всем анализируемым параметрам. Кроме того, афлиберцепт продемонстрировал значительное превосходство по сравнению с ранибизумабом 0,5 мг в режиме PRN в отношении среднего повышения МКОЗ и числа пациентов, добавивших ≥15 букв. При этом у меньшего числа пациентов, получавших терапию афлиберцептом, отмечалось снижение МКОЗ ≥10 букв. Афлиберцепт не превосходил ранибизумаб 0,5 мг в режиме T&E в отношении среднего изменения МКОЗ, однако было отмечено меньшее число пациентов с потерей ≥10 букв при терапии препаратом афлиберцепт [39]. Приведенные выше результаты могут служить полезным дополнением к прямому сравнительному клиническому исследованию «Протокол T».

    Таким образом, результаты доступных на сегодняшний день исследований свидетельствуют о возможно более высокой эффективности афлиберцепта по сравнению с другими ингибиторами ангиогенеза. Данные крупного независимого исследования «Протокол Т» показали, что более выраженный терапевтический эффект афлиберцепта в отношении улучшения зрения может быть достигнут быстрее по сравнению с другими анти-VEGF-препаратами [34-37]. Несмотря на отсутствие значимых различий между группами афлиберцепта и ранибизумаба к концу 2-го года исследования, данные анализа AUC свидетельствуют о том, что на протяжении двух лет наблюдения среднее улучшение зрения у пациентов с исходно более низкой МКОЗ было выше при применении афлиберцепта [36, 37]. Возможное преимущество афлиберцепта находит подтверждение в результатах ряда метаанализов и клинических рекомендациях Европейского общества ретинологов [15, 38, 39].

    3. Оценка целесообразности сочетания лазерной коагуляции и анти-VEGF-терапии в лечении ДМО.

    Актуальным вопросом остается целесообразность комбинированного подхода в лечении ДМО с точки зрения достижения более выраженного улучшения функциональных и анатомических показателей пациентов, а также уменьшения количества необходимых инъекций ингибиторов ангиогенеза. Эффективность применения комбинации ингибиторов ангиогенеза и лазеркоагуляции в сравнении с монотерапией изучалась в рамках многочисленных исследований. Следует отметить, что результаты исследований довольно противоречивы.

    Так, в клиническом исследовании READ-2 комбинированная терапия не показала достоверных различий по сравнению с монотерапией лазером и ранибизумабом к 6-му мес. наблюдений [40]. После 6-го мес. исследования все пациенты могли получить лечение ранибизумабом 0,5 мг в режиме PRN, при этом за следующие 18 мес. наблюдения в группе комбинированного лечения потребовалось меньше инъекций (2,9) по сравнению с группами, в которых исходно применяли только ранибизумаб (5,3) или только лазер (4,4). Несмотря на достижение лучших анатомических результатов при комбинированной терапии, значимых различий в отношении функциональных результатов между группами к 24-ому мес. исследования отмечено не было [41]. К 36-ому мес. наблюдения наибольшее улучшение MKОЗ было зафиксировано в группе ранибизумаба. Изменения в группах лазерного и комбинированного лечения не были статистически значимыми по сравнению с результатами двух лет наблюдения. Динамика ЦТС показала большее снижение при комбинированной терапии (-243 мкм), чем при использовании лазера в качестве монотерапии в начале лечения с последующим добавлением ранибизумаба (-193 мкм) или монотерапии ранибизумабом (-132 мкм). Среднее количество инъекций ранибизумаба было достоверно больше в группе ранибизумаба по сравнению с группой, где исходно проводилось лечение лазером (5,4 против 2,3 инъекций, р=0,008), но оказалось сопоставимым с группой, получавшей комбинированное лечение изначально (3,3, р=0,11) [42].

    С другой стороны, исследование RESTORE показало отсутствие значимых различий между монотерапией ранибизумабом и ранибизумабом в комбинации с лазером. В данное испытание были включены 345 пациентов с ДМО, получавшие один из трех вариантов терапии: ранибизумаб 0,5 мг (группа 1); 0,5 мг ранибизумаб в комбинации с лазерной коагуляцией (группа 2); имитацию инъекций и лазер (группа 3). Ранибизумаб вводился ежемесячно в течение первых 3 мес., а затем в режиме PRN; лазер выполняли в начале исследования, а затем дополняли по мере необходимости. К концу 12-ого мес. наблюдений среднее изменение МКОЗ в группах монотерапии ранибизумабом и комбинации ранибизумаба с лазеркоагуляцией составило +6,1 и +5,9 букв соответственно. Динамика ЦТС была также сопоставима между группами: -119 мкм в группе монотерапии ранибизумабом и -128 мкм в группе комбинированного лечения. Среднее число инъекций составило 7,0 и 6,8 соответственно [43]. К концу 3-его года функциональные и анатомические результаты были также сопоставимы, а разница в количестве инъекций была незначительна – 14,2 и 13,5 инъекции в группах монотерапии и комбинированного лечения соответственно [44].

    Схожие результаты были получены в исследовании REVEAL, проведенном с участием пациентов из Азии: улучшение функциональных показателей в группе монотерапии препаратом ранибизумаб 0,5 мг значимо не отличалось от результатов, полученных при терапии ранибизумабом 0,5 мг в комбинации с лазерной коагуляцией сетчатки, несмотря на более выраженное снижение ЦТС в группе комбинированного лечения (-134,6 мкм против -171,8 мкм). При этом среднее количество инъекций ранибизумаба составило 7,8 и 7 в группах монотерапии и комбинированного лечения соответственно [45].

    В исследовании TREX-DME сравнивались три группы пациентов с ДМО, получавших ранибизумаб в дозировке 0,3 мг: в фиксированном ежемесячном режиме, а также в режиме T&E в качестве монотерапии или в сочетании с ангиографически-направляемой макулярной лазерной фотокоагуляцией (angiography-guided macular laser photocoagulation, GILA), применявшейся на первом месяце наблюдения и далее каждые три месяца при необходимости. Результаты первого года наблюдения не позволили выявить каких-либо преимуществ комбинированного лечения перед монотерапией ранибизумабом в режиме T&E [46].

    Тем не менее, лазерная коагуляция макулы все еще может играть важную роль в качестве дополнительной терапии ДМО, так как в исследованиях продемонстрирован возможный синергетический эффект при сочетании лазера с антиангиогенными препаратами. Эффект от лазерного воздействия развивается медленнее, чем действие ингибиторов ангиогенеза, но может сохраняться дольше и, по-видимому, со временем усиливается. С другой стороны, комбинированная терапия способствует уменьшению количества лазерных коагулятов в макуле, поскольку быстрый эффект антиангиогенной терапии снижает требуемую интенсивность лазерного воздействия. С другой стороны, происходит развитие офтальмологических лазерных систем и внедрение новых технологий. Так, уже сегодня системы лазеркоагуляции с визуальным контролем и короткоимпульсные лазеры позволяют улучшить результаты лечения [47].

    Зарубежные клинические рекомендации также не дают однозначного ответа на вопрос о целесообразности комбинированного подхода к терапии ДМО. Так, согласно рекомендациям EURETINA, проведение лечения ингибиторами ангиогенеза в комбинации с лазером не рекомендуется в связи с тем, что в клинических исследованиях не было показано преимуществ такого подхода перед монотерапией ингибиторами ангиогенеза [15]. В рекомендациях Американской академии офтальмологии (American Academy of Ophthalmology, AAO) возможность применения последующего или отсроченного фокального лазерного лечения предусматривается в качестве варианта дополнения анти-VEGF-терапии при её недостаточной эффективности [33].

    Другим немаловажным, но до сих пор не решенным вопросом остается выбор сроков применения лазера. В выше описанном исследовании «Протокол I» исследовалась эффективность ранибизумаба 0,5 мг в комбинации с немедленной (в течение 3-10 дней после инъекции) и отсроченной (спустя 24 или более недель) лазеркоагуляцией. К концу 5-го года наблюдения среднее повышение МКОЗ в группе с отсроченным лазером составило +9,8 буквы, в то время как в группе с немедленным лазером повышение МКОЗ составило +7,2 буквы, а среднее число инъекций 17 и 13 соответственно [30]. Тем не менее, было показано, что у пациентов с исходной ОЗ 0,4 и ниже раннее добавление лазерной коагуляции (до 10 дней после начала лечения) приводило к менее выраженному повышению ОЗ по сравнению с группой пациентов, которым лазерную терапию добавляли спустя 24 недели после начала лечения антиангиогенными препаратами: +10 букв против +17 букв (P<0,001) к 5-ому году терапии соответственно [30]. Таким образом, раннее добавление лазерной коагуляции сетчатки не несет дополнительных преимуществ в отношении улучшения зрения, однако может привести к снижению возможного прироста остроты зрения [15, 30].

    4. Выбор оптимального режима анти-VEGF-терапии ДМО.

    Наиболее широко распространёнными как в клинических исследованиях, так и в реальной практике являются следующие режимы антиангиогенной терапии: фиксированный, «по потребности» (PRN) и «лечи и продлевай» (T&E).

    Фиксированный режим – проактивная (упреждающая) стратегия, предполагающая регулярное выполнение интравитреальных инъекций (ежемесячно, каждые 2 мес. или ежеквартально) вне зависимости от функциональных и анатомических результатов лечения; мониторинг между процедурами не требуется.

    PRN – реактивный режим, предполагающий регулярные мониторинговые визиты и проведение лечения по факту выявления активности заболевания; состоит из двух фаз: начальной («загрузочной» или инициальной), включающей три последовательные ежемесячные инъекции, и фазы мониторинга, предполагающей контрольные визиты пациента в клинику с периодичностью один раз в месяц для выявления рецидивов заболевания, являющихся показанием для проведения однократных дополнительных инъекций.

    T&E – проактивный режим, нацеленный на подбор интервалов между инъекциями индивидуально для каждого пациента с учетом изменения остроты зрения и анатомических характеристик и ориентированный на выполнение инъекций при каждом плановом визите. Режим T&E предполагает постепенное увеличение интервалов между посещениями и интравитреальными инъекциями при достижении стабильной ОЗ. Считается максимально близким к современным критериям, позволяющим добиваться оптимальных результатов лечения при минимальном количестве инъекций и посещений (эффективность, проактивность, возможность индивидуализации и удобство) [49, 50].

    Важным вопросом при назначении инъекций ингибиторов ангиогенеза является необходимость проведения интенсивной загрузочной фазы. Значение загрузочных инъекций оценивалось в ходе ретроспективного анализа данных исследований VIVID и VISTA. Было показано, что прирост МКОЗ на 5 и более букв продолжался на протяжении всей фазы загрузочных инъекций. Таким образом, несмотря на то что 60% пациентов достигли улучшения зрения на 5 и более букв уже после первой инъекции афлиберцепта, у 15 и 16% пациентов улучшение МКОЗ происходило после 4-ой и 5-ой инъекции соответственно. В общей сложности 80% пациентов достигли клинически значимого повышения ОЗ после проведения пяти ежемесячных загрузочных инъекций [51]. Сопоставимые результаты были получены в рамках субанализа исследования «Протокол I DRCR.net»: после проведения 5-ой и 6-ой ежемесячных инъекций ранибизумаба у 17 и 15% пациентов соответственно продолжали улучшаться ОЗ и анатомические показатели макулы [52]. Следует отметить, что при оценке отдаленных результатов исследования «Протокол I» было показано, что за 5 лет наблюдения в группе с отсроченной лазеркоагуляцией проведение лазерного лечения не потребовалась 56% участников. Кроме того, 54 и 45% пациентов не получали инъекций в течение 4-го года, а 62 и 52% наблюдаемых не получали инъекций в течение 5-го года в группах с немедленной и отсроченной лазеркоагуляцией соответственно [30].

    Таким образом, проведение ежемесячных загрузочных инъекций позволяет, с одной стороны, добиваться максимального улучшения функциональных показателей у пациентов с ДМО, а с другой – способствует снижению риска недостаточного лечения. Кроме того, интенсивное начало антиангиогенной терапии может способствовать уменьшению числа необходимых инъекций и вероятности лазерного воздействия в долгосрочной перспективе.

    Заключение

    Данные, полученные в ходе современных исследований, нашли отражение в фундаментальных принципах ведения пациентов с ДМО. Так, в актуальных клинических рекомендациях роль терапии первой линии отведена интравитреальному введению ингибиторов ангиогенеза. При этом афлиберцепт рассматривается как препарат выбора для лечения пациентов с ДМО с исходно низкой остротой зрения (ниже 0,5). В тоже время интравитреальное введение дексаметазона в виде имплантата рассматривается как терапия второй линии, а лазерной коагуляции сетчатки отводится роль дополнительного лечения [15, 33].